RIPAZOL 30 mg ağızda dağılan 28 tablet Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antipsikotikler ATC kodu: N05AX12

Etki mekanizması:

Aripiprazolün şizofrenideki etkililiğinin, dopamin D2 ve serotonin 5HTla reseptörlerindeki parsiyel agonist etki ile serotonin 5HT2 reseptöründeki antagonist etkinin bir bileşimi i]e başlatıldığı düşünülmektedir. Aripiprazol. dopaminerjik hiperaktivitenin hayvan modellerinde antagonist özellikler ve dopaminerjik hipoaktivitenin hayvan modellerinde agonist özellikler göst

Farmakodinamik etkiler:

:rmiştir.

In vitro, aripiprazol, dopamin D2 ve D3, serotonin 5HT]a ve 5HT2a reseptörlerine yüklsek afinite ile ve dopamin D4, serotonin 5HT2C ve 5HT7, alfaradrenerjik ve histamin Hı-reseptörlerine ise orta derecede afinite ile bağlanır. Aripiprazol ayrıca serotonin geri alım bölgesinde orta derecede bağlanma afınitesi göstermiştir; muskarinik reseptörlere karşı kayda değer bir afi nitesi yoktur. Dopamin ve serotonin alt tipleri dışındaki reseptörlerle olan etkileşimi aripiprazolü^ı diğer klinik etkilerini açıklayabilir.

2 haftalık süre boyunca günde 1 defa 0.5 ila 30 mg arasında değişen Aripiprazo dozları alan sağlıklı gönüllülerde, D2/D3 reseptör ligandı olan 1 lC-raklopridin pozitron emisyon tomografisi ile tespit edilen caudata ve putamene bağlanmasında dozdan bağımsız olarak yavaşlrma meydana gelmiştir.

Klinik Çalışma Bilgisi Yetişkinlerde şizofreni:

Pozitif ya da negatif bulgular gösteren 1,228 şizofrenisi olan hastanın yer aldığı kısa hafta) plasebo kontrollü üç çalışmada, aripiprazol plaseboya oranla psikotik bulgular^ olarak anlamlı derecede daha fazla iyileşme meydana getirmiştir.

süreli (4 ila 6 a istatistiksel

rjdürül meşinde arın oranı her o|plam tedaviyi PANSS ve kullanılan sağladığını

Aripiprazol, ilk tedaviye yanıt veren hastalarda tedavi sırasında klinik iyileşmenin sü etkilidir. Haloperidol kontrollü çalışmalarda, 52 haftada tıbbi ürüne yanıt veren hastal iki grupta da benzerdir (aripiprazol %77 ve haloperidol %73). Aripiprazol grubunda t tamamlama oranı (%43) haloperidole oranla (%30) önemli ölçüde daha yüksekti Montgomery-Asberg Depresyon Ölçeğini de içeren ikincil sonlanım olar değerlendirme ölçeklerindeki mevcut skorlar haloperidolden daha fazla iyileşm göstermiştir.

ak

26 haftalık plasebo kontrollü çalışmada aripiprazo], relaps oranında önemli ölçüde düşüşe sebep olmuştur, bu oran aripiprazol grubunda %34 ve plasebo grubunda bulunmuştur.

daha yüksek %57 olarak

Ergenlerde şizofreni (15 yaş ve üzeri):

Pozitif ve negatif semptomlu 302 şizofreni ergen hastanın dahil olduğu 6 haftalık plasebo kontrollü çalışmada, aripiprazol, plaseboya oranla, psikotik semptomların istatistiksel olarak aplamh ölçüde daha yüksek iyileştirilmesi ile ilişkilendirilmiştir.

Lipid parametreleri: Yetişkinlerde plasebo kontrollü klinik çalışmalardan lipid parametresi üzerindeki havuz analizinde, aripiprazolün total kolestrol, trigliserit, HDL ve LDL düzeylerinde klinik olarak ilişkili değişiklikleri etkilediği gösterilmemiştir.

Total kolestrol: Normal düzeyden (<5,18 mmol/1); yüksek düzeye (>6,22 mmol/lt) değişikliğin insidansı aripiprazol için %2,5 ve plasebo için %2,8 ve aripiprazol için temel düzeyden ortalama değişiklik -0.15 mmol/1 (95%CI: -0.182, -0.115) ve plasebo için -0.11 mmol/1 (95°/|>CI: -0.148, -0.066)’dır.

Açlık Trigliserit: Normal düzeyden (<1,69 mmol/1); yüksek düzeye (>2,26 mmol/1) değişikliğin insidansı aripiprazol için %7,4 ve plasebo için %7,0 ve aripiprazol için temel düzeyden ortalama değişiklik -0.1 İmmol/] (95%CI: -0.182, -0.046) ve plasebo için -0.07 mmol/1 (95İ%CI; -0.148, 0.007)’dir.

HDL: Normal düzeyden (>1,04 mmol/1); düşük düzeye (<1,04 mmol/1) değişikl ğin insidansı aripiprazol için %11,4 ve plasebo için %12,5 ve aripiprazol için temel düzeyden ortals ma değişiklik -0.03 mmol/1 (95%CI; -0.046, -0.017) ve plasebo için -0.04 mmol/1 (95%CI: - 0.056, -|).022),dir.

Açlık LDL: Normal düzeyden (<2,59 mmol/1); yüksek düzeye (>4,14 mmol/1) değişik iğin insidansı aripiprazol için %0,6 ve plasebo için %0,7 ve aripiprazol için temel düzeyden ortalama değişiklik -

0.09 mmol/1 (95%CI: -0.139, -0.047) ve plasebo için -0.06 mmol/1 (95%CI: -0.116, -o]()12)’dir.

Bipolar 1 Bozuklukta Manik Epizodlar:

Manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bozukluğu olan hastalarla gerçekleştirilen, 3 haftalık, değişken dozlu, plasebo kontrollü monoterapi çalışmaları, 3 haftalık sürede aripiprızolün manik bulguların azaltılmasında plaseboya oranla daha üstün etkinliğe sahip olduğunu göstermiştir. Bu çalışmalar psikotik özellikli ve hızlı döngülü seyri olan ya da olmayan hastaları kapsamaktadır. Manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bozukluğu olan hastalarla gerçekleştirilen 3 haftalık, sabit dozlu, plasebo kontrollü monoterapi çalışmasında, aripiprazol plaseboya göre daha listün etkinlik göstermemiştir.

Psikotik özellikli olan ya da olmayan manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bdzukluğu olan hastalarla gerçekleştirilen 12 haftalık plasebo ve aktif madde kontrollü monoterapi çalışmalarında, aripiprazol 3. haftada plaseboya göre daha üstün etkinlik göstermiştir ve etkinin sürekliliği 12. haftada lityum ya da haloperidol ile karşılaştırılabilirdir. Ayrıca aripiprazol grubunda manik epizoddan semptomatik remisyona giren hasta oranlan 12 haftada lityum ve haloperidol ile karşılaştırılabilir oranlardadır.

Psikotik özellikli olan ya da olmayan manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bozukliığu olan ve 2 hafta boyunca terapötik serum seviyelerinde lityum veya valproat monoterapisine kısmen yanıt vermeyen hastalarla gerçekleştirilen 6 haftalık, plasebo kontrollü çalışmada aripiprazolün ilave tedavi olarak eklenmesiyle manik semptomlann azalmasında lityum veya valproat monoterapisine göre üstünlük sağlanmıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Etkisini başlıca ana ilaç olan aripiprazol aracılığı ile gösterir. Aripiprazolün ortalama eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 75 saattir. Kararlı durum konsantrasyonlarına 14 günlük doz uygulaması sonunda ulaşılır. Tekrarlanan dozlarda alındığında aripiprazolün vücutta birikmesi b eklenmelidir. Aripiprazolün ve aktif metaboliti dehidro-aripiprazolün dağılımı gün içinde herhangi bir değişiklik göstermez. İnsan plazmasındaki başlıca metabolit olan dehidroaripiprazolün, D2 reseptörlerine olan afinitesi temel bileşik olan aripiprazole benzer bulunmuştur.

Emilim:

Oral uygulamadan sonra aripiprazol iyi emilir; doruk plazma konsantrasyonlarına dczun verilişini takip eden 3-5 saat içinde ulaşılır. Aripiprazolün presistemik metabolizması minimaldir. Tablet formunun mutlak oral biyoyararlanımı %87’dir. Aripiprazolün biyoyararlanımı yemeklerle birlikte alındığında değişmez.

Dağılım:

Aripiprazol bütün vücutta yaygın şekilde dağılır ve görünen dağılım hacmi 4,9 L/kg’jhr. Terapötik konsantrasyonlarda, aripiprazol başlıca albumin olmak üzere serum proteinlerine %99’dan daha yüksek bir oranda bağlanır. Aripiprazol proteinlere yüksek oranda bağlanan varfarinin farmakokinetiğini ve farmakodinamiğini değiştirmemiştir ve bu da aripiprazolün varfarini proteine bağlandığı yerden uzaklaştırmadığını düşündürmektedir.

Bivotransformasvon:

Aripiprazolün sisteme girmeden önceki metabolizması minimaldir. Aripiprazol >aygın olarak karaciğerde metabolize edilir ve başlıca üç adet biyotransformasyon yolağı vardır: dehidrojenasyon, hidroksilasyon ve N-dealkilasyon. İn vitro çalışmalara göre, CYP3A4 ve CYP2D6 enzimleri aripiprazolün dehidrojenasyonundan ve hidroksilasyonundan sorumludur ve N-dealkilasyon CYP3A4 tarafından katalize edilir. Aripiprazol, sistemik dolaşımda baskın olan ilaç kısmını oluşturur. Kararlı durumda, aktif metabolit olan dehidro-aripiprazol, plazmadaki aripiprazol EAA’sının (Eğri Altı Alanının) yaklaşık %39’unu temsil etmektedir.

Eliminasyon:

Aripiprazolün ortalama eliminasyon yarı ömürleri, hızlı CYP2D6 metabolizörlerindi yaklaşık 75 saattir ve yavaş CYP2D6 metabolizörlerinde yaklaşık 146 saattir.

Aripiprazolün toplam vücut klerensi 0,7 mL/dak/kg’dır ve başlıca karaciğer yoluyladır [14C] işaretli tek bir aripiprazol dozunu takiben uygulanan radyoaktivitenin yaklaşık %27’si idrarda ve %60’ı feçeste bulunmuştur. Aripiprazolün %1’inden daha azı değişmeden idrarlaj atılır ve oral dozun yaklaşık %18’i feçeste değişmemiş olarak bulunur.

Doğrusallık / Doğrusal Olmayan Durum

Kararlı durumda, aripiprazolün farmakokinetiği doz ile doğru orantılıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Ergenlerde (15 yaş ve üzeri):

Aripiprazolün ve dehidro-aripiprazolün 15 yaş ve üzeri ergenlerdeki farmakokinetiği, vücut ağırlığındaki farklılıkların düzeltilmesinden sonra yetişkinler ile benzerdir.

Yaşlılarda:

Sağlıklı yaşlılar ve genç yetişkin gönüllülerde aripiprazolün farmakokinetiği açısından ne bir fark vardır, ne de şizofrenik hastaların farmakokinetik analizinin üzerinde, popülasyzmun yaşının ölçülebilir bir etkisi tespit edilmiştir.

Cinsiyet:

Sağlıklı erkek ve kadın gönüllülerde aripiprazolün farmakokinetiği açısından bir Şizofrenisi olan hastalarda popüiasyon farmakokinetik analizinde cinsiyetin ölçüleb yoktur.

fark yoktur, ilir bir etkisi

ı farklılıklar i olmadığını

Sigara Kullanımı ve Irk:

Popüiasyon farmakokinetiği değerlendirmesi, klinik olarak ırkla ilişkili anlam olmadığını ya da sigara içmenin aripiprazolün farmakokinetiği üzerinde etkis göstermiştir.

Böbrek Hastalığı:

Genç sağlıklı deneklerle karşılaştırıldığında şiddetli böbrek hastalığı olan hastalarda ^ripiprazol ve dehidro-aripiprazolün farmakokinetik özellikleri benzer bulunmuştur.

Karaciğer Hastalığı:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

, geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrar-dc genotoksisite, karsinojenik potansiyel veya üreme toksisitesi ve gelişim çalışmaların insanlara yönelik özel bir tehlike ortaya koymamaktadır.

z toksisitesi, a dayalı olan

katı dozlarda ar şunlardır: aki ortalama dozunun 6,5 onu ve/veya n dozundaki simum insan drenokortikal sonra (mg/m etabolitlerinin safra taşları oldukça düşük arının insan ’sından daha tümorijenik

dizi standart ebotoksik risk

sisite profili, üzerine yan

ik olmadığı a fertiliteyi e önerilen en Dİan dozlarda neden olan

Toksikolojik olarak önemli etkiler yalnızca maksimum insan dozunun yeteri kadar gözlenmiştir ve klinik kullanımdaki anlamı ya sınırlıdır ya da hiç yoktur. Bunjl sıçanlarda 104 hafta 20 ilâ 60 mg/kg/gün’den sonra (maksimum önerilen insan dozund kararlı durum EAA değerinin 3-14 katı veya mg/m2 bazında önerilen maksimum insan ilâ 19,5 katı) doza bağlı adrenokortikal toksisite (lipofüsin pigment akümülasy parenkimal hücre kaybı) ve dişi sıçanlarda 60 mg/kg/gün’de (maksimum önerilen in ortalama kararlı durum EAA değerinin 14 katı ya da mg/ırf bazında önerilen mal; dozunun 19,5 katı) adrenokortikal karsinomlarda artış ve kombine adenomlar/karsinomlar. Ayrıca, tekrarlanan 25 ilâ 125 mg/kg/gün oral dozlarından bazında önerilen maksimum insan dozunun 16 ilâ 81 katı), aripiprazolün hidroksi m sülfat konjügatlarının çökmesinin bir sonucu olarak maymunların safrasında oluşmuştur. İnsanlarda aripiprazolün presistemik metabolizması maymunlara göre olduğu için, günde 30 mg klinik dozda hidroksi aripiprazolün sülfat konjügail safrasındaki konsantrasyonları, maymunlarda bulunan safra konsantrasyonlarının %6 yüksek değildir ve in vitro solubilite limitlerinin oldukça altındadır. Dişi sıçanlarda olmayan en yüksek doz insanlarda önerilen dozun 7 katıdır.

sar

DNA zararı ve onarımını, gen mutasyonlarını ve kromozom hasarını değerlendiren bi genotoksisite testinden elde edilen kanıtlara dayanarak aripiprazol insanlar için g değildir.

Genç sıçan ve köpeklerde yapılan tekrarlanan doz çalışmalarında, aripiprazolün tok yetişkin hayvanlarda gözlenenler ile kıyaslanabilirdir ve nörotoksisite veya gelişirr etkiler gözlenmemiştir.

Tüm standart genotoksisite deneylerine dayanılarak, aripiprazolün genotok düşünülmektedir. Aripiprazol hayvanlardaki üreme toksisitesi çalışmalarınc azaltmamıştır. Sıçanlarda sub-terapötik ve terapötik dozlarda (EAA’ya bağlı olarak) \ yüksek klinik dozdaki ortalama kararlı durum EAA’sının 3-11 katı maruziyete neden olası teratojenİk etkiler dahil, gelişim toksisitesi gözlenmiştir. Gelişim toksisitesin^i dozlara benzer dozlarda matemal toksisite gözlenmiştir.

Parkinson Hastalığı Hastalık ilk kez 1817 de İngiliz doktor James Parkinson tarafından tanımlanmış ve Dr. Parkinson hastalığı “sallayıcı felç” olarak kaleme almış.

Asperger Sendromu Asperger sendromu, otistik gurubun bir bölümü olan bir özürdür. Bu genelde, gurubun daha ”yüksek” tarafında yer aldığı düşünülen kişilere uygun bir tanıdır.