5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Obstrüktif hava yolu hastalıkları için ilaçlar, antikolinerjikler ATC kodu: R03BB05

Etki mekanizması:

Aklidinyum bromür, M reseptörlerinde M reseptörlerine göre daha uzun kalma süresine sahip rekabetçi, seçici bir muskarinik reseptör antagonistidir (ayrıca antikolinerjik olarak da bilinir). M reseptörleri hava yolu düz kasının kasılmasına aracılık eder. Solunan aklidinyum bromür, solunum yolu düz kasının M reseptörlerini antagonize etmek ve bronkodilasyonu indüklemek için akciğerlerde bölgesel etki eder. Klinik olmayan in vitro ve in vivo çalışmalar, asetilkolin kaynaklı bronkokonstrüksiyonun aklidinyum tarafından hızlı, doza bağımlı ve uzun süreli inhibisyonunu göstermiştir. Aklidinyum bromür plazmada hızlı parçalandığından dolayı sistemik antikolinerjik yan etkilerin seviyesi düşüktür.

Farmakodinamik etkiler:

Klinik etkililik çalışmaları RİSBRETA GENUAİR'nın sabah ve akşam uygulamasını takiben 12 saat boyunca akciğer fonksiyonunda (1 saniye içerisinde zorunlu ekspirasyon hacmi ile ölçülen [FEV]), ilk dozdan sonraki 30 dakika içinde ortaya çıkan (124-133 mL'lik başlangıçtan artışlar), klinik olarak anlamlı iyileşmeler sağladığını göstermiştir. Maksimal bronkodilatasyon, kararlı durumda 227-268 mL başlangıca göre FEV'de ortalama pik iyileştirmelerle dozajdan sonraki 1-3 saat içinde elde edilmiştir.

Kardiyak elektrofizyoloji

Kapsamlı bir QT çalışmasında sağlıklı deneklere 3 gün boyunca günde bir kez aklidinyum

bromür (200 mcg veya 800 mcg) uygulandığında QT aralığında (Fridericia veya Bazett yöntemi kullanılarak veya bireysel olarak düzeltilmiştir) hiçbir etki gözlemlenmemiştir.

Ayrıca, RİSBRETA GENUAİR'nın 336 hastanın (bunların 164'ü günde iki kez 322 mcg RİSBRETA GENUAİR aldı) 3 aylık tedavisinden sonra 24 saatlik Holter izleminde kalp ritminde klinik olarak anlamı bir etkisi gözlemlenmemiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

RİSBRETA GENUAİR Faz III klinik gelişim programı, 6 aylık randomize, plasebo kontrollü bir çalışmada günde iki kez RİSBRETA GENUAİR 322 mcg ile tedavi edilen 269 hasta ve 3 aylık randomize, plasebo kontrollü bir çalışmada günde iki kez RİSBRETA GENUAİR 322 mcg ile tedavi edilen 190 hastayı içermiştir. Etkililik, akciğer fonksiyonu ve nefes darlığı hali, hastalığa özgü sağlık durumu, kurtarma ilacı kullanımı ve alevlenme vakaları gibi semptomatik sonuçlar ölçülerek değerlendirilmiştir. Uzun vadeli güvenlilik çalışmalarında, RİSBRETA GENUAİR 1 yıllık bir tedavi süresi boyunca uygulandığında bronkodilatör etkililik ile ilişkilendirilmiştir.

Bronkodilatasyon

Altı aylık çalışmada, günde iki kez RİSBRETA GENUAİR 322 mcg alan hastalar akciğer fonksiyonlarında (FEV ile ölçülen) klinik olarak anlamlı bir iyileşme yaşadılar. Maksimal bronkodilatör etkiler ilk günden belirgindi ve 6 aylık tedavi süresince sürdürüldü. Altı aylık tedaviden sonra, sabah doz öncesi (çukur) FEV'deki ortalama iyileşme plaseboya kıyasla 128 mL idi (%95 CI=85-170; p <0,0001).

Üç aylık çalışmada RİSBRETA GENUAİR ile benzer gözlemler elde edilmiştir.

Hastalığa Özgü Sağlık Durumu ve Semptomatik Faydalar

RİSBRETA GENUAİR, nefes darlığında (Geçiş Dispne İndeksi [TDI] kullanılarak değerlendirildi) ve hastalığa özgü sağlık durumunda (St. George Solunum Anketi [SGRQ] kullanılarak değerlendirildi) klinik olarak anlamlı iyileştirmeler sağladı. Aşağıdaki Tablo, RİSBRETA GENUAİR ile 6 ay tedaviden sonra elde edilen semptom azalmasını göstermektedir.

Değişken	Tedavi		Placseboya göre iyileşme	p değeri
	RİSBRETA GENUAİR	Plasebo
TDI
MCID alan Hastaların Yüzdesi	56,9	45,5	1.68 kat artış olabilir	0,004
Başlangıçtan Ortalama Değişiklik	1,9	0,9	1,0 birim	<0,001
SGRQ
MCID alan Hastaların Yüzdesi	57,3	41,0	1.87 kat artış olabilir	<0,001
Başlangıçtan Ortalama Değişiklik	-7,4	-2,8	-4,6 birim	<0,0001

RİSBRETA GENUAİR ile tedavi edilen hastalarda, plasebo ile tedavi edilen hastalara kıyasla kurtarma ilacı kullanımı azalmıştır (6 ayda gün başına 0,95 püskürtme azalımı[p=0,005]). RİSBRETA GENUAİR ayrıca günlük KOAH semptomlarını (dispne, öksürük ve balgam

üretimi) ve gece ve sabah erken vakitteki semptomları iyileştirmiştir.

6 aylık ve 3 aylık plasebo kontrollü çalışmaların havuzlanmış etkililik analizi, günde iki kez aklidinyum 322 mcg ile plaseboya kıyasla orta ila şiddetli alevlenmelerin (antibiyotikler veya kortikosteroidlerle tedavi gerektiren veya hastaneye yatışlarla sonuçlanan) hızında istatistiksel olarak anlamlı bir azalma göstermiştir (yılda hasta başına hız: sırasıyla 0.31 vs 0.44; p=0.0149).

3 yıla kadar Uzun Süreli Güvenlik ve Etkinlik Denemesi

Aklidinyum bromürün majör advers kardiyovasküler olayların (MACE) oluşumu üzerindeki tkisi, 40 ila 91 yaş arası, 36 aya kadar tedavi görmüş orta ila çok ağır KOAH'lı 3630 yetişkinde, randomize, çift kör, plasebo kontrollü, paralel gruplu bir çalışmada değerlendirilmiştir. Hastaların %58,7'i erkek ve %90,7'si beyaz, ortalama postbronkodilatör FEV'leri tahmin edilenin %47,9'u ve ortalama CAT (KOAH değerlendirme testi) skoru 20,7'ydi. Tüm hastalarda bir kardiyovasküler veya serebrovasküler hastalık öyküsü ve/veya önemli kardiyovasküler risk aktörleri bulunmaktadır. Hastaların %59,8'i taramadan sonraki son 12 ay içinde en az bir KOAH alevlenmesi geçirdi. Kayıtlı hastaların yaklaşık %48'inin önceden belgelenmiş en az 1 kardiyovasküler olay, serebrovasküler hastalık (%13,1), koroner arter hastalığı (%35,4), periferik damar hastalığı veya topallama öyküsü (%13,6) vardı.

Çalışma olaya dayalı bir tasarıma sahipti ve birincil güvenlik analizleri için yeterli MACE olayı gözlemlendiğinde sonlandırıldı. Hastalar bir MACE yaşarlarsa tedaviyi bırakmışlardır ve çalışma sırasında tedavi sonrası takip dönemine girmişlerdir. Hastaların %70,7'si araştırmacı değerlendirmesine göre çalışmayı tamamladı. RİSBRETA GENUAİR' de ve plasebo gruplarında ortalama tedavi süresi sırasıyla 1,1 ve 1 yıldı. RİSBRETA GENUAİR' de ve plasebo gruplarında ortalama çalışma süresi sırasıyla yaklaşık 1,4 ve 1,3 yıldı.

Primer güvenlik sonlanımı aşağıdaki gibi tanımlanmış, MACE'nin ilk ortaya çıkışıydı: kardiyovasküler ölüm, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü (MI) veya ölümcül olmayan iskemik inme. En az bir MACE' si olan aklidinyum ve plasebo gruplarındaki hastaların sıklığı sırasıyla %3,85'e karşılık %4,23'tür. RİSBRETA GENUAİR mevcut arkaplan tedavisine ilave edildiğinde KOAH'lı hastalarda MACE riskini plaseboya kıyasla arttırmamıştır. Mevcut arka plan tedavisine eklendiğinde (tehlike oranı (HR) 0,89; %95 GA: 0,64, 1,23). Güven aralığının üst sınırı 1,8 risk marjını dışta bırakmıştır.

Tedavinin ilk yılında her yıl hasta başına orta veya şiddetli KOAH alevlenmelerinin oranı tedavi, çalışmada birincil etkililik sonlanım noktası olarak değerlendirildi. RİSBRETA GENUAİR ile tedavi edilen hastalar, plaseboya kıyasla %22'lik istatistiksel olarak anlamlı bir azalma gösterdi. (oran oranı [RR] 0,78; %95 GA 0,68 ila 0,89; p<0,001). Ayrıca, RİSBRETA GENUAİR plasebo ile kıyaslanırsa, ilk yıl içerisinde tedavi sırasındaki KOAH alevlenmeleri nedeniyle hastaneye yatış oranında %35 oranında istatistiksel olarak anlamlı bir azalma gösterdi (RR 0,65; %95 GA 0,48 ila 0,89; p=0,006).

RİSBRETA GENUAİR grubu, plasebo grubuna kıyasla tedavi sırasında ilk hafif veya şiddetli alevlenmenin gerçekleşme zamanında istatistiksel olarak anlamlı bir gecikme göstermiştir. Aklidinyum bromür grubundaki hastaların alevlenme riskinde %18 nispi azalmaya sahipti (HR 0,82; %95 GA [0,73, 0,92], p<0,001).

Egzersiz toleransı

3 haftalık çapraz, randomize, plasebo kontrollü bir klinik çalışmada RİSBRETA GENUAİR, egzersiz dayanıklılık süresinde plaseboya karşılaştırıldığında 58 saniyelik istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme ile ilişkilendirilmiştir (%95 GA =9-108; p=0,021; tedavi öncesi değer: 486 saniye). RİSBRETA GENUAİR istirahatte akciğer hiperinflasyonunu istatistiksel olarak anlamlı derecede azaltmış (fonksiyonel rezidüel kapasite [FRC]=0,197 L [%95 GA =0,321,

0,072; p=0,002]; rezidüel hacmi [RV]=0,238 L [%95 GA =0,396, 0,079; p=0,004]) ve ayrıca

çukur inspirasyon kapasitesini iyileştirmiş (0,078 L; %95 GA =0,01, 0,145; p=0,025) ve egzersiz sırasında dispneyi azaltmıştır (Borg skalası) (0,63 Borg birimiyle; %95 GA =1,11, 0,14; p=0,012).

Pediyatrik popülasyon

Avrupa İlaç Kurumu, KOAH'da pediyatrik popülasyonun tüm alt kümelerinde RİSBRETA GENUAİR ile yapılan çalışmaların sonuçlarını sunulması yükümlülüğünden feragat etmiştir (pediyatrik kullanım hakkında bilgi için Bölüm 4.2'ye bakınız).

5.2. Farmakokinetik özellikler

‌

Genel özellikler

Emilim:

Aklidinyum bromür akciğerden hızlı bir şekilde emilerek RİSBRETA GENUAİR inhalasyonu sonrasında sağlıklı derneklerde 5 dakika içinde, KOAH hastalarında ise 15 dakika içinde maksimum plazma konsantrasyonlarına ulaşmıştır. Sistemik dolaşıma ulaşan solunan dozun değişmeyen aklidinyum olarak fraksiyonu % 5'ten çok daha düşük bir seviyededir.

KOAH hastalarının 400 mcg aklidinyum bromürün kuru toz inhalasyonundan sonra elde edilen kararlı durum pik plazma konsantrasyonları yaklaşık 224 pg/mL olmuştur. Kararlı durum plazma seviyeleri, günde iki kez dozlamadan sonraki yedi gün içinde elde edilmiştir.

Dağılım:

RİSBRETA GENUAİR inhalatör yoluyla inhale edilen aklidinyum bromürün tüm akciğer birikimi, ölçülen dozun yaklaşık % 30'unun ortalamasıdır. Aklidinyum bromürün in vitro olarak belirlenen plazma protein bağlanması, aklidinyum bromürün plazmada hızlı hidrolizi nedeniyle büyük olasılıkla metabolitlerin protein bağlanmasına karşılık gelmiştir, plazma protein bağlanması karboksilik asit metaboliti için %87 ve alkol metaboliti için %15 olmuştur.

Aklidinyum bromürü bağlayan ana plazma proteini albümindir. Biyotransformasyon:

Aklidinyum bromür farmakolojik olarak inaktif alkol ve karboksilik asit türevlerine hızlı ve

kapsamlı bir şekilde hidrolize edilir. Hidroliz hem kimyasal olarak (enzimatik olmayan) hem de enzimatik olarak esterazlarla meydana gelir, butirilkolinesteraz hidrolizde rol oynayan ana insan esterazıdır. Asit metabolitinin plazma seviyeleri, inhalasyonu takiben alkol metabolitin ve değişmeyen etkin maddenin seviyelerine göre yaklaşık 100 kat daha yüksektir.

Solunan aklidinyum bromürün düşük (<%5) mutlak biyoyararlanımı, aklidinyum bromürün, akciğerde birikmiş veya yutulmuş olsun, geniş sistemik ve pre-sistemik hidrolize uğramasından kaynaklanmaktadır.

CYP450 enzimleri tarafından biyotransformasyon, aklidinyum bromürün toplam metabolik klirensinde küçük bir rol oynamaktadır.

İn vitro çalışmalar, terapötik dozda aklidinyum bromürün veya metabolitlerinin sitokrom P450 (CYP450) enzimlerinin herhangi birini inhibe etmediğini veya indüklemediğini ve esterazları (karboksilesteraz, asetilkolinesteraz ve butirilkolinesteraz) inhibe etmediğini göstermiştir. İn vitro çalışmalar aklidinyum bromürün veya aklidinyum bromürün metabolitlerinin P- glikoproteinin substratları veya inhibitörleri olmadığını göstermiştir.

Eliminasyon:

Aklidinyum bromürün terminal eliminasyon yarılanma ömrü ve etkili yarılanma ömrü, KOAH hastalarında günde iki kez 400 mcg dozunun inhalasyonunu takiben sırasıyla yaklaşık 14 saat ve 10 saattir.

Sağlıklı deneklere radyoaktif işaretli 400 mcg aklidinyum bromürün intravenöz olarak uygulanmasından sonra, dozun yaklaşık %1'i idrarla değişmemiş aklidinyum bromür olarak atılmıştır. Dozun %65 kadarı idrarda metabolitler olarak ve %33 kadarı dışkıda metabolitler olarak elimine edildi.

Sağlıklı denekler veya KOAH hastaları tarafından 200 mcg ve 400 mcg aklidinyum bromür inhalasyonunu takiben, değişmemiş aklidinyumun idrarla atılımı uygulanan dozun yaklaşık

%0,1 oranıyla çok düşüktür; bu da renal klirensin plazmadaki toplam aklidinyum klirensinde minör bir rol oynadığını göstermiştir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Aklidinyum bromür, terapötik aralıkta kinetik doğrusallık ve zamandan bağımsız farmakokinetik davranış göstermiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılar:

Orta ve şiddetli KOAH'lı hastalarda aklidinyum bromürün farmakokinetik özellikleri, 40-59 yaşları arasındaki hastalarda ve ≥70 yaşları arasındaki hastalarda benzer görünmektedir. Bu nedenle, yaşlı KOAH hastaları için doz ayarlaması gerekmemektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Aklidinyum bromür plazmada esas olarak kimyasal ve enzimatik bölünme ile metabolize edildiğinden, karaciğer fonksiyon bozukluğunun sistemik maruziyetini değiştirmesi çok düşük bir ihtimaldir. Karaciğer yetmezliği olan KOAH hastaları için doz ayarlaması gerekmemektedir.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek fonksiyonu normal denekler ile böbrek yetmezliği olan denekler arasında anlamlı farmakokinetik farklılık gözlenmemiştir. Bu nedenle, böbrek yetmezliği olan KOAH hastaları için doz ayarlaması ve ilave izlem gerekmemektedir.

Irk:

Tekrarlanan inhalasyonların ardından, aklidinyum bromürün sistemik maruziyetinin Japon ve beyaz hastalarda benzer olduğu gözlemlenmiştir.

Farmakokinetik/farmakodinamik ilişki

Aklidinyum bromür, akciğerlerde bölgesel etki ettiğinden ve plazmada hızla parçalandığından, farmakokinetik ve farmakodinamik arasında doğrudan bir ilişki bulunmamaktadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik olmayan veriler, geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite ve kanserojenik potansiyel, üreme ve gelişim toksisitesi çalışmalarına dayanarak insanlar için özel bir tehlike olmadığını ortaya koymaktadır.

Klinik olmayan çalışmalarda kardiyovasküler parametrelere (köpeklerde kalp atış hızının artması), üreme toksisitesine (fetotoksik etkiler) ve doğurganlığa (konsepsiyon oranındaki hafif düşüşler, korpora lutea sayısı ve implantasyon öncesi ve sonrası kayıplar) dair etkiler klinik

kullanımla ilgisinin az olduğunu gösteren azami insan maruziyetinden yeterince fazla olduğu düşünülen maruziyetlerde gözlemlenmiştir.

Klinik olmayan toksisite çalışmalarında gözlemlenen düşük toksisite, plazmadaki aklidinyum bromürün hızlı metabolizması ve ana metabolitlerin farmakolojik etkisinin anlamlı olmamasından dolayı kısmidir. Günde iki kez 400 mcg ile insan sistemik maruziyeti için güvenlilik marjları, bu çalışmalarda gözlenmeyen advers etki seviyelerine göre 7 ila 73 kat arasında değişmiştir.

Mide Kanseri Mide kanseri genellikle mideyi tümüyle kaplayan ve mukus üretmekle görevli hücrelerde başlar. Bu kanser tipine adenokarsinom denir.

Pankreas Kanseri Pankreas karnın alt kısmında yatay şekilde bulunan bir organdır. Sindirime yardımcı olan enzimleri ve kan şekerini yönetmeye yardımcı olan hormonları vücuda dağıtmakla görevlidir.