5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik Grup: Diğer antipsikotikler ATC Kodu: N05AX08

Etki mekanizması

Risperidon benzersiz özellikleri olan seçici bir monoaminerjik antagonisttir. Serotonin 5-HTve dopamin Dreseptörlerine yüksek oranda bağlanır. Alfa-adrenerjik reseptörlere, daha az oranda H-histamin reseptörlerine ve alfa-adrenerjik reseptörlere de bağlanır. Risperidonun kolinerjik reseptörlere afinitesi yoktur. Risperidon, güçlü bir dopamin Dreseptörü antagonisti olarak, şizofrenideki pozitif semptomları düzeltir. Motor aktivitede depresyona ve katalepsi oluşumuna klasik nöroleptiklerden daha az neden olur. Dengeli bir santral serotonin ve dopamin reseptörleri antagonizması, ekstrapiramidal yan etkileri azaltabilir ve tedavinin etkililiğini şizofreninin negatif ve pozitif semptomlarına yayabilir.

Klinik etkinlik

RISPERDAL CONSTA'nın (25 mg ve 50 mg), psikotik bozukluk (şizofreni/şizoafektif bozukluk) belirtilerinin kontrol altına alınmasındaki etkililiği, şizofreni için DSM-IV kriterlerine uyan yetişkin psikotik hastalarda (yatan ve ayakta tedavi gören), 12 haftalık, plasebo kontrollü bir çalışma ile ispatlanmıştır.

Stabil şizofreni hastaları üzerinde yapılan 12 haftalık karşılaştırmalı bir çalışmada, RISPERDAL CONSTA'nın oral tablet formülasyonu kadar etkili olduğu gösterilmiştir. Ayrıca açık etiketli bir çalışmada, RISPERDAL CONSTA'nın uzun-dönem (50 hafta) güvenlilik ve etkililiği, şizofreni veya şizoafektif bozukluk için DSM-IV kriterlerine uyan stabil psikotik







hastalar (yatan ve ayakta tedavi gören) üzerinde değerlendirilmiştir. Bu zaman içerisinde RISPERDAL CONSTA ile etkililik kalıcı olmuştur (Şekil 1).

Şekil 1. Şizofreni hastalarında zaman içinde toplam PANSS skoru ortalaması (LOCF).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Emilim:

RISPERDAL CONSTA'dan risperidonun emilimi tamdır.

Tek intramusküler RISPERDAL CONSTA enjeksiyonundan sonra salınım profili şöyledir: Başlangıçta az miktarda risperidon (dozun < % 1'i) salıverilir ve bunu 3 haftalık bir gecikme süresi izler. Risperidonun asıl salınımı 3. haftadan sonra başlar, 4. haftadan 6. haftaya kadar devam eder ve 7. haftada azalır. Bu nedenle RISPERDAL CONSTA tedavisinin ilk 3 haftası süresince oral antipsikotik desteği sağlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Salınım profili ve doz uygulama rejiminin kombinasyonu (her iki haftada bir intramusküler enjeksiyon), kalıcı terapötik plazma konsantrasyonlarıyla sonuçlanır. Terapötik plazma konsantrasyonları, son RISPERDAL CONSTA enjeksiyonundan 4 ile 6 hafta sonrasına kadar devam eder.

25 ya da 50 mg RISPERDAL CONSTA ile iki haftada bir tekrarlı intramusküler enjeksiyonlardan sonra, aktif antipsikotik fraksiyonun medyan çukur ve doruk

konsantrasyonları, sırasıyla 9,9-19,2 ng/ml ve 17,9-45,5 ng/ml arasında dalgalanma gösterir. İki haftada bir 25-50 mg enjekte edilen hastalarda uzun dönemli (12 ay) kullanım sırasında risperidon birikimi gözlenmemiştir.

Yukarıdaki çalışmalar kalçaya intramusküler enjeksiyon ile yapılmıştır. Aynı dozlardaki intramusküler omuz ve kalça enjeksiyonları biyoeşdeğerdir ve böylelikle birbirlerinin yerine kullanılabilir niteliktedirler.

Dağılım:

Risperidon hızla dağılır. Dağılım hacmi 1-2 L/kg'dır. Risperidon plazmada albumin ve alfa- asit glikoproteinine bağlanır. Plazma proteinlerine bağlanma oranları risperidon için % 90, aktif metaboliti 9-hidroksi-risperidon için % 77'dir.

Biyotransformasyon:

Risperidon, CYP2D6 aracılığı ile farmakolojik aktivitesi risperidona benzeyen 9-hidroksi- risperidona metabolize olur. Risperidon ve 9-hidroksi-risperidon birlikte aktif antipsikotik fraksiyonu oluşturur. CYP2D6 genetik polimorfizm göstermektedir. Hızlı CYP2D6 metabolize ediciler risperidonu hızla 9-hidroksi-risperidona dönüştürürken, yavaş CYP2D6 metabolize edicilerde bu dönüşüm çok daha yavaş gerçekleşir. Hızlı metabolize ediciler, yavaş CYP2D6 metabolize edicilere kıyasla daha düşük risperidon ve daha yüksek 9-hidroksi-risperidon konsantrasyonlarına sahip olmakla birlikte, risperidon ve 9-hidroksi-risperidon kombinasyonunun (yani, aktif antipsikotik fraksiyon) farmakokinetiği, tek ve çoklu dozlardan sonra, hızlı ve yavaş CYP2D6 metabolize edicilerde benzer niteliktedir.

Risperidonun başka bir metabolik yolağı N-dealkilasyondur. İnsan karaciğer mikrozomlarıyla yapılan in vitro çalışmalarda, klinikteki kullanım konsantrasyonlarındaki risperidonun, sitokrom P450 izoenzimleriyle (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 ve CYP3A5) metabolize edilen ilaçların metabolizmalarını önemli ölçüde inhibe etmediği gösterilmiştir.

Eliminasyon:

Oral risperidon uygulamasından bir hafta sonra, dozun % 70'i idrar ve % 14'ü feçes ile itrah edilir. İdrardaki risperidon ve 9-hidroksi-risperidon, oral yolla uygulanan dozun % 35-45'ini temsil eder. Geri kalan kısım inaktif metabolitlerdir. Eliminasyon fazı, son RISPERDAL CONSTA enjeksiyonundan yaklaşık 7-8 hafta sonra tamamlanmaktadır.

Doğrusallık /Doğrusal Olmayan Durum:

İki haftada bir enjekte edilen 25-50 mg doz aralığındaki risperidonun farmakokinetiği doğrusaldır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılar:

Oral risperidon ile yapılan bir tek-doz farmakokinetik çalışmasında, yaşlılarda ortalama olarak

% 43 daha yüksek aktif antipsikotik fraksiyon plazma konsantrasyonları, % 38 daha uzun bir yarı ömür ve aktif antipsikotik fraksiyonun klirensinde % 30 azalma görülmüştür.

Böbrek yetmezliği:

Orta derecede böbrek yetmezliği olan yetişkinlerde aktif fraksiyonun klirensi, sağlıklı genç yetişkinlerinkinin yaklaşık % 48' dir (yaş aralığı 25-35 yaş). Şiddetli derecede böbrek yetmezliği olan yetişkinlerde aktif fraksiyonun klirensi, sağlıklı genç yetişkinlerinkinin yaklaşık % 31' dir. Aktif fraksiyonun yarılanma ömrü genç yetişkinlerde 16,7 saat, orta derecede böbrek yetmezliği olan yetişkinlerde 24,9 saat (ya da genç yetişkinlerden yaklaşık 1,5 kat daha uzun) ve şiddetli böbrek yetmezliği olanlarda 28,8 saat (genç yetişkinlerden yaklaşık 1,7 kat daha uzun)' dur.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda risperidonun plazma konsantrasyonları normaldir ancak plazmadaki ortalama serbest risperidon fraksiyonu yaklaşık % 37,1 artmıştır. Bu verilere göre orta ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan yetişkinlerde, risperidon ve risperidonun aktif fraksiyonunun oral klirensi ve eliminasyon yarı ömrü genç sağlıklı yetişkinlerden anlamlı derecede farklı değildir.

Farmakokinetik/farmakodinamik ilişkiler:

Etkinlik ve güvenliliğin değerlendirildiği Faz-III çalışmalarının hiçbirinde değerlendirme vizitleri arasında aktif antipsikotik fraksiyonun plazma konsantrasyonları ile total PANNS (Pozitif ve Negatif Sendrom Ölçeği) ve total ESRS (Ekstrapiramidal Semptom Derecelendirme Ölçeği) puanlarındaki değişiklikler arasında herhangi bir ilişki gözlenmemiştir.

Cinsiyet, ırk ve sigara alışkanlığı:

Bir popülasyon farmakokinetik analizinde, cinsiyet, ırk ya da sigara alışkanlığının risperidon ya da aktif antipsikotik fraksiyonun farmakokinetikleri üzerinde belirgin etki göstermedikleri belirlenmiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçan ve köpeklerde risperidon ile yapılan (sub)kronik toksisite çalışmalarına benzer şekilde, RISPERDAL CONSTA ile tedavinin (12 aya dek intramüsküler enjeksiyon) majör etkileri, risperidonun farmakodinamik aktivitesiyle ilişkili olarak prolaktin-aracılı meme bezi stimülasyonu, erkek ve dişi üreme sistemlerinde değişiklikler ve santral sinir sistemi (SSS) etkileridir. Genç sıçanlarla oral risperidon ile yapılan bir toksisite çalışmasında, artan yavru mortalitesi ve fiziksel gelişimde gecikme gözlenmiştir. Oral risperidon tedavisi gören genç köpeklerle yapılan 40 haftalık çalışmada cinsel olgunlaşma gecikmiştir. EAA (Eğri Altı Alan) temelinde, köpeklerde uzun kemik gelişimi, adolesanlarda uygulanan maksimum insan oral dozunun 3,6 katı dozlarda (1,5 mg/gün) etkilenmemiş iken, uzun kemikler ve cinsel olgunlaşma üzerindeki etkiler adolesanlarda uygulanan maksimum insan oral dozunun 15 katı dozlarda gözlenmiştir.

Risperidon sıçan ve tavşanlarda teratojenik bulunmamıştır. Risperidon ile yürütülen sıçan üreme çalışmalarında, anne-babanın çiftleşme davranışları üzerinde ve yavruların doğum ağırlıkları ve hayatta kalmaları üzerinde advers etkiler görülmüştür. Sıçanlarda intrauterin risperidon maruziyeti, yetişkin dönemde kognitif defisitler ile ilişkili bulunmuştur. Başka dopamin antagonistleri gebe hayvanlara uygulandığında, yavruların öğrenme ve motor gelişimleri üzerinde negatif etkilere yol açmıştır.

Erkek ve dişi sıçanlara 12 ve 24 ay boyunca 40 mg/kg/2 hafta dozlarında yapılan RISPERDAL CONSTA uygulaması osteodistrofiye neden olmuştur. Osteodistrofi için sıçanlarda etkili olan doz, mg/m2 bazında incelendiğinde, önerilen maksimum insan dozunun 8 katı olmuştur ve önerilen maksimum dozda insanlarda beklenen maksimum maruziyetin iki katı bir plazma maruziyeti ile ilişkilidir. 12 ay boyunca 20 mg/kg/2 hafta'ya kadar dozlarda RISPERDAL CONSTA tedavisi alan köpeklerde osteodistrofi gözlenmemiştir. Bu doz, insanlarda önerilen maksimum dozun 14 katı plazma maruziyeti sağlamaktadır.

Genotoksik potansiyele ilişkin hiçbir bulgu yoktur.

Güçlü bir dopamin D2-antagonistinden bekleneceği gibi, sıçanlar ve fareler üzerinde yürütülen oral karsinojenite çalışmalarında, hipofiz bezi adenomaları (fare), endokrin pankreas adenomaları (sıçan) ve meme bezi adenomalarında (her iki tür) artış görülmüştür.

Wistar (Hannover) sıçanları üzerinde RISPERDAL CONSTA ile (5 ve 40 mg/kg/2 hafta dozlar) yürütülen bir intramüsküler karsinojenite çalışmasında, 40 mg/kg dozda endokrin pankreas, hipofiz bezi ve adrenal medulla tümörleri insidansında artış gözlenirken, 5 ve 40 mg/kg dozlarda ise meme bezi tümörleri gelişmiştir. Oral ve intramusküler doz uygulamasıyla gözlenen bu tümörler, uzun süreli dopamin D2 antagonizması ve hiperprolaktinemiye bağlı olabilir. Doku kültürü çalışmaları, insan meme tümörlerindeki hücre büyümesinin prolaktin tarafından uyarılabileceğini göstermektedir. RISPERDAL CONSTA ile tedavi edilen sıçanlardaki adrenal medulla tümörlerinin insidansını artırdığı varsayılan hiperkalsemi ise, her iki doz grubunda da gözlenmiştir. Hiperkalseminin insanlarda feokromasitomaya yol açtığına dair bulgu yoktur.

40 mg/kg/2 hafta dozlarda RISPERDAL CONSTA ile tedavi edilen erkek sıçanlarda, renal tubüler adenomalar meydana gelmiştir. Düşük doz grubunda, NaCl % 0,9 grubunda ya da mikroküre taşıyıcılı kontrol grubunda renal tümör gözlenmemiştir. RISPERDAL CONSTA ile tedavi edilen erkek Wistar (Hannover) sıçanlarındaki renal tümörlerin mekanizması bilinmemektedir. Oral risperidon ile yapılan karsinojenite çalışmalarında, Wistar (Wiga) sıçanlarda ya da Swiss farelerde tedavi ile ilişkili renal tümör insidansında artış ortaya çıkmamıştır. Türler arasında tümör organ profilleri arasındaki farklılığı ortaya koymak için yapılan çalışmalar, karsinojenite çalışmasında kullanılan Wistar (Hannover) türünün, oral karsinojenite çalışmalarında kullanılan Wistar (Wiga) türüne göre, spontan yaşa bağlı non- neoplastik renal değişiklikler, serum prolaktin artışları ve risperidona bağımlı renal değişiklikler açısından büyük ölçüde farklılık gösterdiğini ortaya koymuştur. Kronik olarak RISPERDAL CONSTA tedavisi alan köpeklerde böbrek ile ilgili değişiklikler olduğuna dair veri yoktur.

Osteodistrofinin, prolaktin ile ilişkili tümörlerin ve sıçan türlerine spesifik oldukları varsayılan renal tümörlerin insandaki risk açısından önemi bilinmemektedir.

Yüksek doz RISPERDAL CONSTA uygulamalarından sonra köpekler ve sıçanlarda enjeksiyon bölgesinde lokal irritasyon gözlenmiştir. Sıçanlarda yapılan 24 ay süreli IM karsinojenite çalışmasında, taşıyıcı veya aktif ilaç grubunda enjeksiyon bölgesi tümörlerinde artış gözlenmemiştir.

In vitro ve in vivo hayvan modellerinde, risperidonun yüksek dozlarda QT aralığında uzamaya neden olabileceği gösterilmiştir; bu uzama hastalarda teorik olarak Torsades de Pointes riskinde artış ile ilişkilendirilmiştir.

Parkinson Hastalığı Hastalık ilk kez 1817 de İngiliz doktor James Parkinson tarafından tanımlanmış ve Dr. Parkinson hastalığı “sallayıcı felç” olarak kaleme almış.

Depresyonu Anlamak Depresyon farklı kişileri farklı biçimlerde etkiler. Duygusal veya fiziksel olmak üzere geniş alanda belirtilere sebep olabilir.Depresyona neler sebep olur?