4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Multipl Miyelom (MM)

Yeni Tanı Almış Multipl Miyelom

RİVELİME, otolog kök hücre transplantasyonu uygulanmış olan ve lenalidomid kullanımına kontrendikasyon bulunmayan yeni tanı multipl miyelom hastaların 10 mg/gün dozunda ve 2 yıl süreyle idame tedavisinde endikedir.

RİVELİME, bortezomib ve deksametazon ile kombinasyon halinde kök hücre transplanstasyonuna uygun olmayan, daha önceden tedavi olmamış multipl miyelomlu yetişkin hastalarının tedavisinde endikedir (bkz. Bölüm 4.2).

RİVELİME, 65 yaş üzeri olup, kök hücre transplantasyonuna uygun olmayan; multipl miyelom hastalarının ilk seri tedavisinde, deksametazon ile kombine şekilde kullanımı endikedir.

Önceden En Az Bir Tedavi Almış Multipl Miyelom

RİVELİME, deksametazonla kombine olarak aşağıdaki durumların tedavisinde endikedir:

Daha önce en az bir antimiyelom kemoterapi rejimi ile (tek başına steroid içeren tedavi rejimleri hariç) yeterli doz ve sürede ( ≥2 kür) tedavi edilmiş dirençli veya nüks multipl miyelom

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

RİVELİME tedavisi, anti-kanser tedavilerinin uygulamasında deneyimli bir hekim tarafından yönetilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Aşağıda tanımlanan tüm endikasyonlar için:

Doz klinik ve laboratuvar bulgularına göre değiştirilir (bkz. Bölüm 4.4),

Tedavi sırasında ve tedaviye tekrar başlandığında, RİVELİME ile ilişkili olduğu düşünülen 3. veya 4. derece trombositopeni, nötropeni veya 3. veya 4. derece diğer toksisiteyi yönetmek için doz ayarlamaları önerilmektedir,

Nötropeni durumunda, hastanın tedavisinde büyüme faktörlerinin kullanımını göz önünde bulundurulmalıdır,

Eğer unutulan dozdan sonra 12 saatten az bir süre geçmişse, hasta dozu alabilir. Eğer bir dozun alınması normal zamanından 12 saatten fazla gecikmişse, hasta bu dozu almamalı; fakat bir sonraki dozu ertesi gün normal zamanında almalıdır.

Multipl Miyelom

Yeni Tanı Almış Multipl Miyelom

Otolog kök hücre transplantasyonuna (OKHT) uygun olmayan hastalarda hastalık progresyonuna kadar deksametazon ile RİVELİME kombinasyonu

Eğer MNS < 1 x 10/L ve/veya trombosit sayısı < 50 x 10/L ise RİVELİME tedavisine başlanmamalıdır.

Önerilen doz

RİVELİME için önerilen başlangıç dozu, deksametazon ile kombinasyon halinde tekrarlanan günlük siklusların 1 ila 21. günlerinde, günde bir defa, oral yolla uygulanan 25 mg'dır. Önerilen düşük doz deksametazon, tekrarlanan 28 günlük siklusların 1, 8, 15 ve

22. günlerinde, günde bir defa oral yolla uygulanan 40 mg'dır. Hastalar, hastalık progresyonuna veya intoleransa kadar lenalidomid ve deksametazon tedavisine devam edebilirler.

Doz azaltma basamakları:

	RİVELİME	Deksametazon
Başlangıç dozu	25 mg	40 mg
Doz düzeyi -1	20 mg	20 mg
Doz düzeyi -2	15 mg	12 mg
Doz düzeyi -3	10 mg	8 mg
Doz düzeyi -4	5 mg	4 mg
Doz düzeyi -5	2,5 mg veya gün aşırı 5 mg	Geçerli değil

Trombositopeni

Trombositler	Önerilen tedavi şekli
< 25 x 10/L'e düştüğünde	Tedavi siklusunun geri kalanı için lenalidomid dozajı durdurulur
≥50 x 10/L'ye döndüğünde	RİVELİME tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrar başlanır (Doz düzeyi -1, -2, -3, -4 veya -5). Doz düzeyi -5'in altında doz alınmaz.

Nötropeni

Nötrofiller	Önerilen tedavi şekli
< 0,5 x 10/L'ye ilk düştüğünde	RİVELİME tedavisine ara verilir
≥ 1 x 10/L'ye döner ise ve nötropeni gözlemlenen tek toksisite olduğunda	RİVELİME tedavisine günde bir defa ilk başlangıç dozundan tekrar başlanır.
≥ 0,5 x 10/L'ye döner ise ve diğer toksisitelerin gözlenmesi halinde	RİVELİME tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrar başlanır (Doz düzeyi -1). Doz düzeyi -5'in altında doz alınmaz.
Takip eden <0,5 x 10/L altına her bir düşüşte	RİVELİME tedavisine ara verilir
≥0,5 x 10/L'ye döner ise	RİVELİME tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrar başlanır (Doz düzeyi -2, -3, -4 veya -5). Doz düzeyi -5'in altında doz alınmaz.

Hematolojik toksisite için RİVELİME dozu, kemik iliği fonksiyonunda iyileşmeyi takiben (en az 2 ardışık kür boyunca hematolojik toksisitenin olmadığı: yeni kürün başlangıcında MNS

≥1,5 x 10/L ve trombosit sayısı ≥ 100 x 10/L) bir sonraki daha yüksek doz düzeyinde (başlangıç dozuna kadar) yeniden başlatılabilir.

Kök hücre nakline uygun olmayan hastalarda RİVELİME'in bortezomib ve deksametazon ile kombine kullanımı ve hastalık progresyonuna kadar deksametazon ile RİVELİME kombinasyonu

Başlangıç tedavisi: RİVELİME'in bortezomib ve deksametazon ile kombine kullanımı

Eğer Mutlak Nötrofil Sayısı (MNS) < 1,0 x 10/L ve/veya trombosit sayısı < 50 x 10/L ise RİVELİME, bortezomib ve deksametazon kombinasyonu başlatılmamalıdır.

Önerilen başlangıç dozu, bortezomib ve deksametazon ile kombinasyon halinde, her 21 günlük siklusun 1 ve 14. günler arası günde bir defa ağızdan 25 mg RİVELİME'dir. Bortezomib (1,3 mg/m) her 21 günün 1, 4, 8, ve 11. günlerinde haftada iki kere olmak üzere subkutan olarak uygulanır. RİVELİME ile kombinasyon halinde uygulanan tıbbi ürünlerin dozu, kullanım süresi ve doz ayarlamaları ile ilgili ilave bilgi için Bölüm 5.1 ve ilgili tıbbi ürünlerin Kısa Ürün Bilgileri'ne bakınız.

Sekiz 21 günlük tedavi siklusu (24 haftalık ilk tedavi) önerilir.

Tedavinin Devamı: RİVELİME'in deksametazon ile hastalık progresyonuna kadar kombinasyon halinde kullanımı.

RİVELİME dozu, deksametazon ile kombinasyon halinde tekrarlanan 28 günlük siklusların 1 ila 21. günlerinde, günde bir defa, oral yolla uygulanan 25 mg'dır. Tedavi hastalık progresyonuna ya da kabul edilemez toksisiteye kadar devam etmelidir.

Doz azaltma basamakları

	RİVELİME
Başlangıç dozu	25 mg
Doz düzeyi -1	20 mg
Doz düzeyi -2	15 mg
Doz düzeyi -3	10 mg
Doz düzeyi -4	5 mg
Doz düzeyi -5	2,5 mg veya gün aşırı 5 mg

Trombositler	Önerilen tedavi şekli
< 30 x 10/L'ye düştüğünde	RİVELİME tedavisine ara verilir.
≥ 30 x 10/L'ye döner ise	RİVELİME'e günde bir kez Doz düzeyi - 1'den tekrar başlanır.

Takip eden 30 x 10/L altına her bir düşüşte	RİVELİME tedavisine ara verilir.
≥ 30 x 10/L'ye döner ise	RİVELİME tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrar başlanır.

Nötropeni

Nötrofiller	Önerilen tedavi şekli
< 0,5 x 10/L'ye düştüğünde	RİVELİME tedavisine ara verilir
≥ 1 x 10/L'ye döner ise ve nötropeni gözlemlenen tek toksisite olduğunda	RİVELİME tedavisine günde bir defa ilk başlangıç dozundan tekrar başlanır.
≥ 0,5 x 10/L'ye döner ise ve nötropeni dışında doza bağlı hematolojik toksisitelerin gözlenmesi halinde	RİVELİME tedavisine günde bir defa Doz düzeyi -1'den tekrar başlanır.
Takip eden <0,5 x 10/L altına her bir düşüşte	RİVELİME tedavisine ara verilir.
≥ 0,5 x 10/L'ye döner ise	RİVELİME tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrar başlanır.

Otolog kök hücre transplantasyonu (OKHT) geçiren hastalarda RİVELİME idamesi RİVELİME ile idame, progresyon bulgusu olmayan hastalarda OKHT sonrasında yeterli hematolojik iyileşme sonrasında başlatılmalıdır. Eğer Mutlak Nötrofil Sayısı (MNS) < 1 x 10/L ve/veya trombosit sayısı < 75 x 10/L ise RİVELİME başlatılmamalıdır.

Önerilen doz

RİVELİME için önerilen başlangıç dozu, hastalık progresyonuna veya intoleransa kadar sürekli olarak günde bir kez oral yolla uygulanan 10 mg'dır (tekrarlanan 28 günlük siklusların 1 ila 28. günlerinde).

Doz azaltma basamakları:

	Başlangıç dozu (10 mg)
Doz düzeyi -1	5 mg
Doz düzeyi -2	5 mg (28 günde bir 1 ila 21. günler)
Doz düzeyi -3	Geçerli değil
	5 mg'ın altında Doz alınmaz (28 günde bir 1- 21.günler)

Trombositopeni

Trombositler	Önerilen tedavi şekli
< 30 x 10/L'ye düştüğünde	RİVELİME tedavisine ara verilir.
≥ 30 x 10/L'ye döner ise	RİVELİME'e günde bir kez doz düzeyi - 1'den tekrar başlanır.
Takip eden 30 x 10/L altına her bir düşüşte	RİVELİME tedavisine ara verilir.
≥ 30 x 10/L'ye döner ise	RİVELİME tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrar başlanır.

Nötropeni

Nötrofiller	Önerilen tedavi şekli
< 0,5 x 10/L'ye düştüğünde	RİVELİME tedavisine ara verilir
≥ 0,5 x 10/L'ye döner ise	RİVELİME'e günde bir kez Doz düzeyi - 1'den tekrar başlanır.
Takip eden 0,5 x 10/L altına her bir düşüşte	RİVELİME tedavisine ara verilir.
≥ 0,5 x 10/L'ye döner ise	RİVELİME tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrar başlanır.

Önceden En Az Bir Tedavi Almış Multipl Miyelom

Eğer MNS < 1 x 10/L ve/veya trombosit sayısı < 75 x 10/L veya plazma hücreleri tarafından kemik iliği infiltrasyonuna bağlı olarak, trombosit sayısı < 30 x 10/L ise RİVELİME tedavisine başlanmamalıdır.

Önerilen doz

RİVELİME için önerilen başlangıç dozu, tekrarlanan 28 günlük siklusların 1 ila 21. günlerinde, günde bir defa, oral yolla uygulanan 25 mg'dır. Önerilen deksametazon dozu, tedavinin ilk 4 siklusu için 28 günlük her bir siklusun 1- ila 4, 9- ila 12, 17- ila 20. günlerinde günde bir defa oral yolla uygulanan 40 mg ve ardından her 28 günde bir 1 ila 4. günlerinde, günde bir defa, oral yolla uygulanan 40 mg'dır.

İlacı reçete eden doktor, hastanın koşullarını ve hastalık durumunu göz önünde bulundurarak, deksametazonun hangi dozunun kullanılacağını dikkatli bir şekilde değerlendirmelidir.

Doz azaltma basamakları:

Başlangıç dozu	25 mg
Doz Düzeyi -1	15 mg
Doz Düzeyi -2	10 mg
Doz Düzeyi -3	5 mg

Trombositopeni

Trombositler	Önerilen tedavi şekli
<30 x 10/L'ye ilk düştüğünde ≥30 x 10/L'ye döner ise	RİVELİME tedavisine ara verilir. RİVELİME tedavisine bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrar başlanır (Doz düzeyi -1).
Takip eden <30 x 10/L altına her bir düşüşte ≥ 30 x 10/L'ye döner ise	RİVELİME tedavisine ara verilir. RİVELİME tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrar başlanır (Doz düzeyi -2 veya -3). Günde 5 mg'ın altında doz alınmaz.

Nötrofiller	Önerilen tedavi şekli
<0,5 x 10/L'ye ilk düştüğünde ≥0,5 x 10/L'ye döner ise ve nötropeni gözlemlenen tek toksisite olduğunda	RİVELİME tedavisine ara verilir. RİVELİME tedavisine günde bir defa başlangıç dozundan tekrar başlanır.
≥0,5 x 10/L'ye döner ise ve nötropeni dışındaki doza bağlı diğer hematolojik toksisitelerin gözlenmesi halinde	RİVELİME tedavisine günde bir defa Doz düzeyi -1'den tekrar başlanır.
Takip eden < 0,5 x 10/L altına her bir düşüşte ≥ 0,5 x 10/L'ye döner ise	RİVELİME tedavisine ara verilir. RİVELİME tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrar başlanır (Doz düzeyi -1, -2 veya -3). Günde 5 mg' ın altında doz alınmaz.

Miyelodisplastik Sendrom

Mutlak nötrofil sayısı < 0,5 x 10/L ve/veya trombosit sayısı < 25 x 10/L ise RİVELİME tedavisine başlanmamalıdır.

Önerilen doz

RİVELİME'in önerilen başlangıç dozu, tekrarlanan 28 günlük sikluslar 1 ila 21. günlerinde, günde bir defa, oral yolla uygulanan 10 mg'dır.

Doz azaltma basamakları:

Başlangıç Dozu	Her 28 günlük siklusun 1 ila 21. günlerinde: günde 1 defa 10 mg
Doz düzeyi -1	Her 28 günlük siklusun 1 ila 28. günlerinde: günde 1 defa 5 mg
Doz düzeyi -2	Her 28 günlük siklusun 1 ila 28. günlerinde: günde 1 defa 2,5 mg veya gün aşırı 5 mg
Doz düzeyi -3	Her 28 günlük siklusun 1 ila 28. günlerinde: gün aşırı 2,5 mg veya haftada iki defa 5 mg

Trombositopeni

Trombositler	Önerilen tedavi şekli
< 25 x 10/L'ye düşer ise	RİVELİME tedavisine ara verilir.
≥ 7 gün boyunca en az 2 ölçümde ≥ 25 x 10/L - < 50 x 10/L'ye döner ise ya da herhangi bir zamanda trombosit sayısı tekrar ≥ 50 x 10/L'ye yükselir ise	Bir sonraki düşük doz düzeyinde RİVELİME tekrar başlanır (Doz düzeyi -1, -2 veya -3).

Nötropeni

Nötrofiller	Önerilen tedavi şekli
< 0,5 x 10/L'ye düşer ise	RİVELİME tedavisine ara verilir.
≥ 0,5 x 10/L'ye döner ise	Bir sonraki düşük doz düzeyinde RİVELİME tekrar başlanır (Doz düzeyi -1, -2 veya -3).

RİVELİME'in bırakılması

Tedaviye başlandıktan sonraki 4 ay içinde, transfüzyon gereksiniminde en az %50'lik bir azalma ile gösterilen minör eritroid yanıt alınamazsa ya da transfüzyon uygulanmayan hastalarda, hemoglobinde 1 g/dL artış olmazsa RİVELİME tedavisi bırakılmalıdır.

Mantle Hücreli Lenfoma Önerilen doz

RİVELİME için önerilen başlangıç dozu, tekrarlanan 28 günlük siklusların 1 ila 21. günlerinde günde bir defa oral yolla uygulanan 25 mg'dır.

Doz azaltma basamakları:

Başlangıç Dozu	Her 28 günlük siklusun 1 ila 21. günlerinde; günde 1 defa 25 mg
Doz düzeyi -1	Her 28 günlük siklusun 1 ila 21. günlerinde; günde 1 defa 20 mg
Doz düzeyi -2	Her 28 günlük siklusun 1 ila 21. günlerinde; günde 1 defa 15 mg
Doz düzeyi -3	Her 28 günlük siklusun 1 ila 21. günlerinde; günde 1 defa 10 mg

Doz düzeyi -4	Her 28 günlük siklusun 1 ila 21. günlerinde; günde 1 defa 5 mg
Doz düzeyi -5	Her 28 günlük siklusun 1 ila 21. günlerinde: günde 1 defa 2,5 mg veya Her 28 günlük siklusun 1 ila 21. günlerinde; gün aşırı 5 mg

Trombositopeni

Trombositler	Önerilen Tedavi Şekli
< 50 x 10/L'ye düştüğünde	RİVELİME tedavisine ara verilir ve en az her 7 günde bir TKS takibi yapılır.
≥ 60 x 10/L'ye döner ise	Bir sonraki düşük doz düzeyinde RİVELİME tedavisine tekrar başlanır (Doz düzeyi -1).
50 x 10/L'nin altına her bir ardışık düşüşte ≥ 60 x 10/L'ye döner ise	RİVELİME tedavisine ara verilir ve en az her 7 günde bir TKS takibi yapılır. Bir sonraki düşük doz düzeyinde RİVELİME tedavisine tekrar başlanır (Doz düzeyi-2, -3, - 4, -5). Doz düzeyi -5'in altına düşürülemez.

Nötropeni

Nötrofiller	Önerilen Tedavi Şekli
En az 7 gün boyunca Ë‚1 x 10/L'ye düştüğünde VEYA ≥38,5°C'lik ateş ile ilişkili olarak <1x10/L'ye düştüğünde VEYA <0,5 x 10/L'ye düştüğünde	RİVELİME tedavisine ara verilir ve en az her 7 günde bir TKS takibi yapılır.
≥1 x 10/L'ye döndüğünde	Bir sonraki düşük doz düzeyinde RİVELİME tedavisine tekrar başlanır (Doz düzeyi -1).
En az 7 gün boyunca 1 x 10/L'nin altına her bir ardışık düşüşte veya ≥38,5°C'lik ateş ile ilişkili olarak <1 x 10/L'ye düştüğünde veya <0,5 x 10/L'ye düştüğünde ≥1 x 10/L'ye döndüğünde	RİVELİME tedavisine ara verilir. Bir sonraki düşük doz düzeyinde RİVELİME tedavisine tekrar başlanır (Doz düzeyi -2, -3, -4, -5). Doz düzeyi -5'in altına düşürülemez.

Foliküler lenfoma (FL)

Kemik iliğinin lenfoma infiltrasyonuna sekonder olmadıkça, MNS <1x 10/L ve/veya trombosit sayısı <50 x 10/ L ise, lenalidomid tedavisi başlatılmamalıdır.

Önerilen doz

Lenalidomidin önerilen başlangıç dozu, 12 siklusa kadar tekrarlanan 28 günlük döngülerin 1 ila 21. günlerinde günde bir kez oral yolla uygulanan 20 mg'dır. Rituksimab'ın önerilen başlangıç dozu 1. döngüde (1., 8., 15. ve 22. günler) ve 2. ila 5. döngülerde her 28 günlük döngünün 1. gününde her hafta intravenöz (IV) olarak 375 mg / m'dir.

Doz azaltma basamakları:

Başlangıç Dozu	Her 28 günlük siklusun 1-21. günlerinde; günde 1 defa 20 mg
Doz düzeyi -1	Her 28 günlük siklusun 1-21. günlerinde; günde 1 defa 15 mg
Doz düzeyi -2	Her 28 günlük siklusun 1-21. günlerinde; günde 1 defa 10 mg
Doz düzeyi -3	Her 28 günlük siklusun 1-21. günlerinde; günde 1 defa 5 mg

Rituksimab ile toksisiteye bağlı doz ayarlamaları için, ilgili ürünün Kısa Ürün Bilgisi (KÜB)‘ne bakın.

Trombositopeni

Trombositler	Önerilen Tedavi Şekli
< 50 x 10/L'ye düştüğünde	RİVELİME tedavisine ara verilir ve en az her 7 günde bir TKS takibi yapılır.
≥ 50 x 10/L'ye döner ise	Bir sonraki düşük doz düzeyinde RİVELİME tedavisine tekrar başlanır (Doz düzeyi -1).
50 x 10/L'nin altına her bir ardışık düşüşte ≥ 50 x 10/L'ye döner ise	RİVELİME tedavisine ara verilir ve en az her 7 günde bir TKS takibi yapılır. Bir sonraki düşük doz düzeyinde RİVELİME tedavisine tekrar başlanır (Doz düzeyi -2, -3). Doz düzeyi -3'ün altına düşürülemez.

Mutlak nötrofil sayısı (ANC) - nötropeni

Nötrofiller	Önerilen Tedavi Şekli
En az 7 gün boyunca Ë‚1 x 10/L'ye düştüğünde VEYA ≥38,5°C'lik ateş ile ilişkili olarak <1x10/L'ye düştüğünde VEYA <0,5 x 10/L'ye düştüğünde	RİVELİME tedavisine ara verilir ve en az her 7 günde bir TKS takibi yapılır.
≥1 x 10/L'ye döndüğünde	Bir sonraki düşük doz düzeyinde RİVELİME tedavisine tekrar başlanır (Doz düzeyi -1).
En az 7 gün boyunca 1 x 10/L'nin altına her	RİVELİME tedavisine ara verilir.

bir ardışık düşüşte veya ≥38,5°C'lik ateş ile ilişkili olarak <1 x 10/L'ye düştüğünde veya <0,5 x 10/L'ye düştüğünde ≥1 x 10/L'ye döndüğünde

Bir sonraki düşük doz düzeyinde RİVELİME tedavisine tekrar başlanır (Doz düzeyi -2, -3). Doz düzeyi -3'ün altına düşürülemez.

Mantle hücreli lenfoma (MHL) veya foliküler lenfoma (FL)

Tümör lizis sendromu (TLS)

Tüm hastalar TLS profilaksisi (allopurinol, rasburikaz veya kurumsal kılavuzlara göre eşdeğeri) almalı ve ilk siklusun ilk haftasında veya klinik olarak endike ise daha uzun bir süre boyunca iyice hidratlanmalıdır (oral olarak). TLS'yi izlemek için, hastalara ilk döngü sırasında ve klinik olarak belirtildiği gibi haftalık olarak bir kimya paneli çizilmelidir.

Lenalidomid laboratuvar TLS'si veya 1. derece klinik TLS'si olan hastalarda dozu bir seviye azaltın veya doktorun kararına bağlı olarak lenalidomide devam edin (dozu muhafaza edin). Elektrolit anormallikleri düzeltilene kadar, şiddetli intravenöz hidrasyon sağlanmalı ve yerel bakım standardına göre uygun tıbbi tedavi sağlanmalıdır. Hiperürisemiyi azaltmak için rasburikaz tedavisi gerekebilir. Hastanın hastaneye kaldırılması hekimin takdirine bağlı olacaktır.

2 ila 4. Derece klinik TLS'si olan hastalarda, lenalidomide ara verin ve haftalık veya klinik olarak belirtildiği gibi bir kimya paneli alın. Elektrolit anormallikleri düzeltilene kadar, şiddetli intravenöz hidrasyon sağlanmalı ve yerel bakım standardına göre uygun tıbbi tedavi sağlanmalıdır. Rasburikaz tedavisi ve hastaneye yatış doktorun takdirine bağlı olacaktır. TLS Derece 0'a geri döndüğünde, lenalidomidi doktorun takdirine göre bir sonraki daha düşük dozda yeniden başlatın (bkz. Bölüm 4.4).

Tümör alevlenme reaksiyonu

Hekimin kararına bağlı olarak, ara verme veya değişiklik olmaksızın, 1. derece ya da 2. derece tümör alevlenme reaksiyonunun (TAR) olduğu hastalarda RİVELİME tedavisine devam edilebilir. 3. veya 4. derece TAR'li hastalarda, TAR ≤1. dereceye dönene kadar RİVELİME ile tedavi durdurulur; hastalar, 1. ve 2. derece TAR'ye yönelik olarak kılavuzlara uygun şekilde semptomların kontrol altına alınması için tedavi edilebilirler (bkz. Bölüm 4.4).

Tüm endikasyonlar

RİVELİME ile ilişkili olduğu düşünülen 3. veya 4. derece diğer toksisitelerde tedavi durdurulur ve hekimin kararına göre toksisite 2. veya daha düşük dereceye döndüğünde bir sonraki daha düşük doz düzeyinde tedavi yeniden başlatılır.

2. veya 3. derece deri döküntüsü geliştiğinde RİVELİME tedavisine ara verilmesi veya tedavinin kesilmesi düşünülmelidir. Anjiyoödem, anafilaktik reaksiyon, 4. derece döküntü, eksfoliyatif veya büllöz döküntü durumunda veya Stevens-Johnson sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN) ya da Eozinofili ve Sistemik Semptomlar ile Seyreden İlaç Reaksiyonları (DRESS) şüphesi olduğunda RİVELİME tedavisi durdurulmalı ve bu reaksiyonların düzelmesinin ardından tekrar başlatılmamalıdır.

Uygulama şekli:

RİVELİME kapsül, her günün yaklaşık aynı saatinde oral yolla alınmalıdır. Kapsüller açılmamalı, kırılmamalı ya da çiğnenmemelidir.

Kapsüller bir bütün halinde, tercihen suyla birlikte, gıda ile birlikte veya yalnız başına yutulmalıdır.

Blisterden çıkarmak için kapsülün yalnızca bir ucuna bastırmanız önerilmektedir; bu şekilde kapsül deformasyonu ya da kırılma riski azalacaktır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

RİVELİME esas olarak böbreklerden değişmeden atılır; daha yüksek derecedeki böbrek yetmezliği olan hastalar bozulmuş tedavi toleransına sahip olabilirler (bkz. Bölüm 4.4). Bu nedenle, bu hasta grubunda doz seçimine dikkat edilmelidir ve böbrek fonksiyonlarının takip edilmesi önerilmektedir.

Hafif böbrek yetmezlikli multipl miyelomu veya miyelodisplastik sendromu veya mantle hücreli lenfoması veya foliküler lenfoması olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Aşağıda yer alan doz ayarlamaları orta veya ağır derecede böbrek bozukluğu (Kl < 30 mL/dakika) veya Son Evre Böbrek Hastalığı (ESRD) olan hastalar için tedavinin başlangıcında ve tedavi boyunca önerilmektedir. ESRD (Kl< 30 mL/dakika, diyaliz gerektiren) ile Faz 3 klinik deneyimler mevcut değildir.

Multipl Miyelom

Böbrek fonksiyonu (Kl)	Doz ayarlaması
Orta derecede böbrek bozukluğunda (30≤ Kl < 50 mL/dakika)	Günde bir defa 10 mg*
Ağır derecede böbrek bozukluğunda (Kl < 30 mL/dakika, diyaliz gerektirmeyen)	Günde bir defa 7,5 mg veya Gün aşırı 15 mg
Son Evre Böbrek Hastalığı (ESRD) (Kl < 30 mL/dakika, diyaliz gerektiren)	Günde bir defa 5 mg. Diyaliz günlerinde doz, diyalizden sonra uygulanmalıdır.

*Eğer hasta tedaviye cevap vermiyorsa ve tedaviyi tolere ediyorsa, 2 siklus sonra doz günde bir defa 15 mg'a yükseltilebilir.

Miyelodisplastik Sendrom

Böbrek fonksiyonu (Kl)	Doz ayarlaması
Orta derecede böbrek bozukluğunda	Başlangıç dozu	Günde bir defa 5 mg
(30 ≤ Kl < 50 mL/dakika)		(tekrarlanan 28 günlük
		siklusların 1.-21. günlerinde)
	Doz düzeyi -1*	Günde bir defa 2,5 mg veya
		gün aşırı bir defa 5 mg
		(tekrarlanan 28 günlük
		siklusların 1.-28. günlerinde)
	Doz düzeyi -2*	Gün aşırı 2,5 mg veya
		haftada iki defa 5 mg
		(tekrarlanan 28 günlük
		siklusların 1.-28. günlerinde)
Ağır derecede böbrek bozukluğunda	Başlangıç dozu	Günde bir defa 2,5 mg veya
(Kl < 30 mL/dakika, diyaliz		gün aşırı 5 mg (tekrarlanan
gerektirmeyen)		28 günlük siklusların 1.-21.
		günlerinde)
	Doz düzeyi -1*	Gün aşırı 2,5 mg veya
		haftada iki defa 5 mg
		(tekrarlanan 28 günlük
		siklusların 1.-28. günlerinde)
	Doz düzeyi -2*	Haftada iki defa 2,5 mg veya
		haftada bir defa 5 mg
		(tekrarlanan 28 günlük
		siklusların 1.-28. günlerinde)
Son Evre Böbrek Hastalığı (ESRD) (Kl < 30 mL/dakika, diyaliz gerektiren) Diyaliz günlerinde doz, diyalizden sonra uygulanmalıdır.	Başlangıç dozu	Günde bir defa 2,5 mg veya gün aşırı 5 mg (tekrarlanan 28 günlük siklusların 1.-21. günlerinde)
	Doz düzeyi -1*	Gün aşırı 2,5 mg veya haftada iki defa 5 mg (tekrarlanan 28 günlük siklusların 1.-28. günlerinde)
	Doz düzeyi -2*	Haftada iki defa 2,5 mg veya haftada bir defa 5 mg (tekrarlanan 28 günlük siklusların 1.-28. günlerinde)

Yukarıda tanımlandığı üzere RİVELİME ile ilişkili olduğu düşünülen 3. veya 4. derece nötropeni veya trombositopeni veya 3. veya 4. derece diğer toksisiteyi yönetmek için tedavi sırasında ve tedaviye yeniden başlanması için önerilen doz azaltma basamakları

Mantle Hücreli Lenfoma

Böbrek fonksiyonu (Cockcroft-Gault)	Doz ayarlaması (tekrarlanan 28 günlük siklusların 1 ila 21. günlerinde)
Orta derecede böbrek bozukluğunda (30 ≤ Kl < 50 mL/dakika)	Günde bir defa 10 mg*
Ağır derecede böbrek bozukluğunda Kl < 30 mL/dakika (diyaliz gerektirmeyen)	Günde bir defa 7,5 mg veya Gün aşırı 15 mg
Son Evre Böbrek Hastalığı Kl < 30 mL/dakika (diyaliz gerektiren)	Günde bir defa 5 mg. Diyaliz günlerinde doz, diyalizden sonra uygulanmalıdır.

Eğer hasta tedaviye cevap vermiyorsa ve tedaviyi tolere ediyorsa, 2 siklus sonra doz günde bir defa 15 mg'a yükseltilebilir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Gebe kadınlar,

Gebelik Önleme Programı'nın tüm koşullarına uyulmayan durumlarda, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6),

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Lenalidomid diğer tıbbi ürünlerle kombinasyon halinde verildiğinde, tedaviye başlamadan önce ilgili ürünlerin KÜB'ne bakılmalıdır.

Gebelik uyarısı

Lenalidomid yapısal olarak talidomide benzerdir. Talidomid, insanlarda teratojenik etkisi olduğu bilinen ve yaşamı tehdit edici ciddi doğumsal kusurlara neden olan etkin bir maddedir.

Talidomid ile çapraz alerjiye yol açabilir.

Lenalidomid maymunlarda, talidomid kullanımında tanımlananlara benzer malformasyonları indüklemiştir (bkz. Bölüm 4.6 ve 5.3). Eğer gebelik sırasında alınırsa, lenalidomidin insanlarda teratojenik bir etki göstermesi beklenir.

Çocuk doğurma potansiyeli olmadığını gösteren güvenilir kanıtlara sahip hastaların dışındaki tüm hastalarda, Gebelik Önleme Programı koşullarına mutlaka tam olarak uyulmalıdır.

Çocuk doğurma potansiyeli olmayan kadınlar için kriterler:

Aşağıdaki kriterlerden en az biri bulunmadıkça, erkek hastanın eşinin ya da kadın hastanın çocuk doğurma potansiyelinin olduğu düşünülür:

Yaş ≥ 50 ve doğal olarak ≥ l yıl amenore durumunda (Kanser tedavisini takip eden veya laktasyon sürecindeki amenore çocuk doğurma potansiyelini dışlamaz.)

Uzman bir jinekolog tarafından onaylanan prematüre over yetmezliği,

Geçirilmiş bilateral salpingo-ooferektomi veya histerektomi,

XY genotipi, Turner sendromu, uterus agenezisi.

Danışmanlık

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar için aşağıdakilerin tümü sağlanmadıkça lenalidomid kullanımı kontrendikedir:

Doğmamış çocuk için beklenen teratojenik riski anlaması,

Tedaviye başlamadan en az 4 hafta önce, tüm tedavi boyunca ve tedavinin sonlanmasından en az 4 hafta sonrasına kadar, etkili bir doğum kontrol yönteminin kesintisiz olarak uygulanması gerektiğini anlaması,

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan bir kadın amenore olsa bile, etkili doğum kontrolü konusundaki tüm önerileri izlemelidir,

Etkili doğum kontrol yöntemlerine uyabilme kapasitesinde olması,

Gebeliğin potansiyel sonuçlarını ve gebelik riski bulunuyorsa hemen doktoruna danışmasının gerekliliği konusunda bilgi verilmesi ve bunu anlaması,

Negatif bir gebelik testini takiben, kadın hastaya lenalidomid teslim edilir edilmez hastanın tedaviye başlaması gerektiğini anlaması,

Teyit edilmiş tubal sterilizasyon haricinde, en az her 4 haftada bir gebelik testi yapılması gereğini anlaması ve kabul etmesi,

Lenalidomid kullanımı ile ilgili tehlikeleri ve gerekli önlemleri anladığını belirtmesi. Lenalidomid alan erkek hastalar için farmakokinetik veriler, tedavi sırasında lenalidomidin insan semeninde aşırı derecede düşük düzeylerde bulunduğunu ve sağlıklı gönüllülerde, ilaç kesildikten 3 gün sonra insan semeninde tespit edilemediğini göstermiştir (bkz. Bölüm 5.2). Önlem olarak ve böbrek yetmezliği gibi uzamış eliminasyon zamanına sahip özel popülasyonlar dikkate alınarak lenalidomid alan tüm erkek hastalar aşağıdaki koşulları sağlamalıdır:

Gebe veya çocuk doğurma potansiyeli olan bir kadınla cinsel ilişkiye girmesi durumunda beklenen teratojenik riski anlamalı,

Tedavi sırasında ve dozlara ara verildikten ve/veya tedavi kesildikten sonra en az 7 gün süreyle gebe bir kadınla veya etkili bir doğum yöntemi kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli olan bir kadınla cinsel ilişkiye girmesi durumunda prezervatif kullanması (erkek vazektomi geçirmiş olsa dahi) gerektiğini anlamalı,

Lenalidomid kullandığı süre içinde ya da lenalidomid kullanmayı bıraktıktan kısa bir süre sonra eğer eşi gebe kalırsa, derhal tedaviden sorumlu hekime haber vermesi gerektiğini ve eşi için, değerlendirme ve tavsiye amacıyla teratoloji konusunda uzman ya da deneyimli bir hekime başvurması gerektiğini anlamalıdır.

İlacı reçete eden doktor, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar için şunları sağlamalıdır:

Hastanın Gebelik Önleme Programı'nın koşullarını yeterli derecede anlama kapasitesine sahip olduğundan ve bu koşullara uygun davranacağından emin olması,

Hastanın önceden bahsedilen bu koşulları onaylamış olması.

Doğum Kontrolü

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavinin en az 4 hafta öncesinden başlayarak, tedavi sırasında, lenalidomid tedavisinden en az 4 hafta sonrasına kadar ve doza ara verildiğinde bile; hasta cinsel ilişkiden bütünüyle ve sürekli olarak uzak duracağını her ay taahhüt etmedikçe, etkili bir doğum kontrol yöntemlerinden birini kullanmalıdır. Etkili bir yöntem belirlenmediyse, hasta etkili bir korunmanın başlatılması için uygun şekilde eğitim almış bir sağlık profesyoneline yönlendirilmelidir.

Aşağıdakiler uygun doğum kontrol yöntemlerine örnek olarak değerlendirilebilir:

İmplant,

Levonorgestrel salan rahim içi araçlar (RİA),

Medroksiprogesteron asetat depo,

Tubal sterilizasyon,

Sadece vazektomi edilmiş erkek partner ile cinsel ilişki; vazektomi iki negatif semen analiziyle doğrulanmalıdır,

Sadece progesteron içeren ovülasyon inhibitörü haplar (örneğin, desogestrel).

RİVELİME ve deksametazon alan multipl miyelomlu hastalarda ve daha düşük düzeyde olmak üzere RİVELİME monoterapisi alan multipl miyelomlu, miyelodisplastik sendromlu ve mantle hücreli lenfomalı hastalarda artan venöz tromboembolizm riski nedeniyle, kombine oral kontraseptif haplar önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.5). Eğer hasta kombine bir oral kontraseptif kullanıyorsa, yukarıda listelenen etkili yöntemlerden birine geçmelidir. Venöz tromboembolizm riski kombine oral kontrasepsiyonun kesilmesi sonrası 4-6 hafta boyunca sürer. Deksametazon ile birlikte kullanılması kontraseptif steroidlerin etkililiğini azaltabilir (bkz. Bölüm 4.5).

İmplantlar ve levonorgestrel salan rahim içi sistemler, düzensiz vajinal kanama ve yerleştirme anında artmış enfeksiyon riski ile ilişkilidir. Özellikle nötropenili hastalarda profilaktik antibiyotiklerin kullanılması düşünülmelidir.

Bakır salan rahim içi araçlar, yerleştirme sırasında olası enfeksiyon riski ve nötropeni veya trombositopenili hastaları tehlikeye sokabilecek menstrüel kan kaybı nedeniyle genellikle önerilmez.

Gebelik testi

Yerel uygulamaya göre, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar için minimum 25 mIU/mL hassasiyetli tıbbi olarak denetlenmiş gebelik testleri aşağıda belirtildiği şekilde uygulanmalıdır. Bu gereklilik, bütünüyle ve sürekli olarak cinsel ilişkiden uzak duracağını taahhüt eden çocuk doğurma potansiyelindeki kadınları da kapsar. İdeal olarak gebelik testi, reçetenin yazılması ve ilacın verilmesi aynı gün içinde olmalıdır. Çocuk doğurma potansiyelinde olan kadınlara RİVELİME temin edilmesi, reçete tarihinden itibaren 7 gün içinde gerçekleşmelidir.

Tedaviye başlanmadan önce

Tıbbi olarak doğrulanmış gebelik testi, RİVELİME reçetelendiği konsültasyon sırasında uygulanmalı veya en az 4 hafta boyunca etkili bir korunma yöntemi kullanan hastanın reçeteyi yazacak doktoru ziyaret etmesinden önceki 3 gün içinde uygulanmalıdır. Bu test, hasta RİVELİME ile tedaviye başladığında gebelik olmadığını göstermelidir.

İzleme ve tedavinin sona ermesi

Onaylanmış tubal sterilizasyon durumu hariç, tıbbi olarak doğrulanmış gebelik testi, tedavinin sona ermesinden sonraki en az 4 hafta dahil en az her 4 haftada bir tekrarlanmalıdır. Bu gebelik testleri ilacın reçetelendiği gün veya reçeteyi yazacak doktoru ziyaretten önceki 3 gün içinde uygulanmış olmalıdır.

Ek önlemler

Hastalar, bu ilacı başka bir kişiye kesinlikle vermemeleri gerektiği ve kullanılmayan kapsüllerin tedavi sonunda güvenli olarak imha edilmesi için eczacılara teslim edilmesi gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir.

Hastalar tedavi boyunca ya da lenalidomidin kesilmesinden en az 7 gün sonrasına kadar kan bağışı yapmamalıdır.

Sağlık uzmanları ve bakıcılar, blister veya kapsülü tutarken tek kullanımlık eldivenler giymelidir.

Hamile olan veya hamile olabileceğinden şüphelenen kadınlar, blister veya kapsülü ellememelidir (bkz. Bölüm 6.6).

Eğitim malzemeleri, reçeteleme ve dağıtım kısıtlamaları

Lenalidomidin fetal maruziyetini önlemede hastalara yardımcı olmak amacıyla, ruhsat sahibi, lenalidomidin beklenen teratojenisitesi konusundaki uyarıları vurgulamak, tedaviye başlanmadan önce doğum kontrolü konusunda tavsiye sağlamak ve gebelik testinin gerekliliği konusunda rehberlik sağlamak için sağlık profesyonellerine eğitim malzemesi temin edecektir. İlacı reçete eden kişi beklenen teratojenik risk hakkında ve Gebelik Önleme Programı'nda belirtilen sıkı gebelik önleme tedbirleri hakkında erkek ve kadın hastaları bilgilendirmelidir ve hastalara uygun hasta eğitim broşürü, hasta kartı ve/veya ülkede uygulanan hasta kartı sistemine göre eşdeğer bir materyal sağlamalıdır. Her bir Ulusal Sağlık Otoritesi ile işbirliği içerisinde ulusal kontrollü dağıtım sistemi uygulamaya koyulmuştur. Bu kontrollü dağıtım sistemi, reçete edilme ve/veya dağıtım için hasta kartı ve/veya eşdeğer bir materyalin kullanımını içermektedir. Tercihen gebelik testi ve reçete yazma ile ilaç dağıtım işlemleri aynı gün olmalıdır. Lenalidomidin çocuk doğurma potansiyeli olan bir kadına dağıtımı, reçetenin yazılmasını takip eden 7 gün içinde ve tıbbi gözetim altında yapılan negatif sonuç veren bir gebelik testini takiben olmalıdır. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar için reçeteler maksimum 4 hafta tedavi ve diğer tüm hastalar için reçeteler maksimum 12 haftalık tedavi süresince olabilir.

Diğer özel uyarılar ve kullanım tedbirleri Miyokard infarktüsü

Miyokard infarktüsü, özellikle bilinen risk faktörlerine sahip olan ve deksametazon ile kombinasyon halinde RİVELİME alan hastalarda ilk 12 ay içinde bildirilmiştir. Bilinen risk faktörleri olan hastalar önceden geçirilmiş tromboz hali de dahil edilerek – daha yüksek riskli

olabilirler ve tüm değiştirilebilir risk faktörlerinin (örn. sigara kullanımı, hipertansiyon ve hiperlipidemi) minimum düzeye indirilmesi için önlemler alınmalıdır.

Venöz ve arteriyel tromboembolik olaylar

Multipl miyelomlu hastalarda, lenalidomidin deksametazon ile kombinasyonu, artmış venöz tromboemboli (ağırlıklı olarak derin ven trombozu ve pulmoner emboli) riski ile ilişkilidir. Venöz tromboemboli riski lenalidomidin prednisolon ve melfelan ile kombinasyonunda daha az görülür.

Multip miyelom, miyelodisplastik sendrom ve mantle hücreli lenfoma hastalarında, lenalidomid monoterapisi ile tedavi, lenalidomid ile kombinasyon tedavisi ile tedavi olan multipl miyelom hastalarına göre daha düşük venöz tromboembolizm (başlıca derin ven trombozu ve pulmoner embolizm) riski ile ilişkilendirilmişti (bkz. Bölüm 4.5 ve 4.8).

Multipl miyelomlu hastalarda, lenalidomidin deksametazon ile kombinasyonu, artmış arteriyel tromboembolizm (ağırlıklı olarak Miyokard enfarktüsü ve serebrovasküler olay) riski ile ilişkilidir ve lenalidomidin prednisolon ve melfalan ile kombinasyonunda daha az görülür. Lenalidomid kombinasyon tedavisi ile tedavi edilenlere kıyasla lenalidomid monoterapisi ile tedavi edilen multipl miyelom hastalarında arteriyel tromboemboli riski daha düşüktür.

Sonuç olarak, tromboembolizm için bilinen risk faktörleri olan hastalar önceden geçirilmiş tromboz hali de dahil edilerek yakından izlenmelidir. Değiştirilebilecek tüm risk faktörlerini en aza indirmek üzere gereken yapılmalıdır (örn. sigara kullanımı, hipertansiyon ve hiperlipidemi). Eşzamanlı eritropoetik ilaç kullanımı veya geçirilmiş tromboembolik olay öyküsü de bu hastalarda trombotik riski artırabilir. Bu nedenle, eritropoetik ilaçlar veya hormon replasman tedavisi gibi tromboz riskini artırabilen diğer ilaçlar, deksametazon ile birlikte lenalidomid kullanan multipl miyelom hastalarında dikkatle kullanılmalıdır. 12 g/dL üzerindeki hemoglobin konsantrasyonu eritropoetik ilaçların bırakılmasına neden olmalıdır.

Doktorlara ve hastalara tromboembolizm belirtileri ve semptomları açısından dikkatli olmaları tavsiye edilmelidir. Hastalara, nefes darlığı, göğüs ağrısı, kol veya bacakta şişlik gibi semptomların gelişmesi durumunda tıbbi yardım almaları söylenmelidir. Özellikle ilave trombotik risk faktörlerine sahip hastalarda profilaktik antitrombotik ilaçlar önerilmelidir. Bireylerin hastalıklarının altında yatan faktörler dikkatlice değerlendirildikten sonra antitrombotik profilaktik önlem kararı verilmelidir.

Hasta tromboembolik olay yaşarsa, tedavi bırakılmalı ve standart antikoagülasyon tedavisi başlatılmalıdır. Hastanın durumu antikogülasyon tedavisi ile stabil hale geldiğinde ve tromboembolik olay komplikasyonları kontrol altına alındığında, lenalidomid tedavisi risk yarar değerlendirmesine bağlı olarak orijinal dozda tekrar başlatılabilir. Hasta, lenalidomid tedavisi sırasında antikoagülasyon tedavisine devam etmelidir.

Pulmoner hipertansiyon

Lenalidomid ile tedavi edilen hastalarda bazıları ölümcül olan pulmoner hipertansiyon vakaları bildirilmiştir. Lenalidomid tedavisine başlamadan önce ve tedavi sırasında hastalar altta yatan kardiyopulmoner hastalığın belirti ve semptomları açısından değerlendirilmelidir.

Nötropeni ve trombositopeni

Lenalidomidin en büyük doz kısıtlayıcı toksisitesi nötropeni ve trombositopenidir. Lenalidomid tedavisinin başlangıcında, ilk 8 hafta boyunca her hafta ve ardından ayda bir kez sitopenileri izlemek amacıyla diferansiyel sayımı ile lökosit sayımı, trombosit sayımı, hemoglobin ve hematokrit dahil tam kan sayımı yapılmalıdır. Mantle hücreli lenfoma hastalarında, takip programı 3. ve 4. sikluslarda her 2 haftada bir ve ardından her siklusun başlangıcında olmalıdır. Dozda azaltma gerekebilir (bkz. Bölüm 4.2). Foliküler lenfomada, izleme şeması 1. siklusun ilk 3 haftası (28 gün) için haftalık olarak, 2 ila 4. kürler sırasında 2 haftada bir ve daha sonra her döngünün başlangıcında olmalıdır. Dozun kesilmesi ve / veya dozun azaltılması gerekebilir (bkz. Bölüm 4.2).

Nötropeni durumunda hekim tedavide büyüme faktörlerinin kullanılmasını düşünmelidir. Hastalara febril nöbetlerini derhal bildirmeleri tavsiye edilmelidir.

Hastalara ve hekimlere, özellikle kanamaya neden olabilen ilaçların eşzamanlı kullanıldığı hastalarda (bkz. Bölüm 4.8 Hemorajik hastalıklar) peteşi ve epistaksis dahil, kanama belirtileri ve semptomları açısından dikkatli olmaları tavsiye edilmektedir.

RİVELİME'in diğer miyelosüpresif ilaçlarla birlikte uygulanmasında dikkatli olunmalıdır.

Yeni tanı almış multipl miyelom: Otolog kök hücre transplantasyonu (OKHT) geçiren hastalarda lenalidomid idamesi

CALGB 100104'ten elde edilen advers reaksiyonlar, yüksek doz melfalan ve OKHT (YDM/OKHT) sonrası bildirilen advers olayların yanı sıra idame tedavisi periyodundaki olayları da içermektedir. İkinci bir analiz, idame tedavisi başladıktan sonra ortaya çıkan olayları tanımlamıştır. IFM 2005-02'deki advers reaksiyonlar sadece idame tedavisi periyodundaki olaylardır.

Genel olarak OKHT geçirmiş yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında, lenalidomid idamesinin değerlendirildiği 2 çalışmada (sırasıyla; CALGB 100104'te %32,1 karşısında

%26,7 [idame tedavisinden sonra %16,1 karşısında %1,8] ve IFM 2005-02'de %16,4 karşısında %0,7) lenalidomid idame kollarında, plasebo idame kolları ile karşılaştırıldığında,

4. derece nötropeni daha yüksek bir sıklıkla gözlenmiştir. Tedaviden kaynaklanan ve lenalidomidin kesilmesine neden olan nötropeni advers olayları sırasıyla CALGB 100104'te hastaların %2,2'sinde ve IFM 2005- 02'de hastaların %2,4'ünde bildirilmiştir. 4. derece febril (ateşli) nötropeni her iki çalışmada da lenalidomid idame kolları ile plasebo idame kolları arasında benzer sıklıklarda bildirilmiştir (%0,4 karşısında %0,5 [idame tedavisi başladıktan sonra CALGB 100104'te %0,4 karşısında %0,5] ve IFM 2005- 02'de %0,3 karşısında %0).

Hastalara, ateşli epizodu derhal bildirmeleri söylenmelidir; tedaviye ara vermek ve/veya dozu azaltmak gerekli olabilir (bkz. Bölüm 4.2).

Otolog kök hücre transplantasyonu geçirmiş olan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında lenalidomid idamesini değerlendiren çalışmalarda lenalidomid idame kollarında, plasebo idame kolları ile karşılaştırıldığında, 3. veya 4. derece trombositopeni daha yüksek bir sıklıkla gözlenmiştir (CALGB 100104'te %37,5 karşısında %30,3 [idame tedavisi başladıktan sonra %17,9 karşısında %4,1] ve IFM 2005-02'de %13 karşısında %2,9). Hastalara ve hekimlere peteşi (küçük kırmızı cilt kanamaları) ve epistaksis (burun kanamaları) özellikle kanamaya neden olabilen ilaçların eşzamanlı kullanıldığı durumlar dahil, kanama belirtileri ve semptomları açısından dikkatli olmaları tavsiye edilmektedir (bkz. Bölüm 4.8 Hemorajik hastalıklar).

Yeni tanı almış multipl miyelom: Kök hücre transplantasyonuna (OKHT) uygun olmayan hastalarda bortezomib, deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu

4. derece nötropeni, SWOG S0777 çalışmasında lenalidomid'in bortezomib ve deksametazon ile kombinasyonu (RVd) kolunda Rd karşılaştırma koluna göre daha düşük sıklıkta görülmüştür (% 2,7'ye karşı % 5,9). 4. derece febril nötropeni RVd ve Rd kolda benzer sıklıkta rapor edilmiştir (%0,0'a karşı % 0,4). Hastalara febril epizodları derhal bildirmeleri tavsiye edilmelidir; bir tedavi kesintisi ve/veya doz azaltımı gerekebilir (bkz. Bölüm 4.2).

veya 4. derece trombositopeni, RVd koluna kıyasla ve Rd karşılaştırma koluna göre daha yüksek sıklıkta gözlenmiştir (sırasıyla %17,2'e karşı % 9,4).

Yeni tanı almış multipl miyelom: Otolog kök hücre transplantasyonuna (OKHT) uygun olmayan hastalarda hastalık progresyonuna kadar deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu

derece nötropeni, karşılaştırma koluna kıyasla düşük doz deksametazonla kombinasyon halinde lenalidomid uygulanan kollarda daha düşük sıklıkta gözlenmiştir (Melfalan/prednizolon/talidomid kolunda %15'e karşı Rd'de [sürekli tedavi] ve Rd18'de [dört haftalık 18 siklüs tedavi boyunca] %8,5, bkz. Bölüm 4.8). 4. derece nötropenik ateş epizotlarının karşılaştırma koluyla tutarlı olduğu görülmüştür (Melfalan/prednizolon/talidomid kolunda %0,7'ye karşı Rd ve Rd18 lenalidomid/deksametazon tedavisi uygulanan hastalarda %0,6, bkz. Bölüm 4.8).

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Eritropoetik ilaçlar veya hormon replasman tedavisi gibi tromboz riskini artırabilen diğer ilaçlar, deksametazon ile birlikte lenalidomid almakta olan multipl miyelom hastalarında dikkatle kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).

Oral kontraseptifler

Oral kontraseptiflerle hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır. Lenalidomid bir enzim indükleyicisi değildir. İnsan hepatositleriyle yapılan bir in vitro çalışmada lenalidomid, test edilen çeşitli konsantrasyonlarda CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 ve CYP3A4/5'i indüklememiştir. Bu nedenle, lenalidomidin tek başına uygulandığı durumlarda, hormonal kontraseptifler dahil olmak üzere tıbbi ürünlerin etkililiğinde azalmaya yol açan indüksiyon beklenmemektedir. Bununla birlikte, deksametazonun zayıf ila orta derecede CYP3A4 indükleyicisi olduğu bilinmektedir ve ayrıca taşıyıcıların yanı sıra diğer enzimleri de etkilemesi olasıdır. Tedavi süresince oral kontraseptiflerin etkililiği azalabilir. Gebeliği önlemek için etkili önlemler alınmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6).

Varfarin

Birden fazla 10 mg dozda lenalidomidin tek doz (25 mg) varfarin ile birlikte uygulanmasının toplam lenalidomidin veya R- ve S- varfarinin farmakokinetiği üzerine herhangi bir etkisi

olmamıştır. Bununla birlikte, klinik kullanım sırasında (deksametazon ile birlikte tedavi) bir etkileşim bulunup bulunmadığı bilinmemektedir. Deksametazon zayıf ila orta derecede enzim indükleyicisidir ve varfarin üzerine etkisi bilinmemektedir. Tedavi sırasında varfarin konsantrasyonunun yakın takibi önerilmektedir.

Digoksin

Günde bir kez lenalidomid 10 mg ile birlikte uygulanması, digoksinin (0,5 mg, tek doz) plazma konsantrasyonunu % 90 GA (güven aralığı) ile % 14 arttırmıştır [% 0,52 - % 28,2]. Etkinin klinik kullanımda (daha yüksek lenalidomid dozları ve deksametazon ile birlikte tedavi) farklı olup olmayacağı bilinmemektedir. Bu nedenle, lenalidomid tedavisi sırasında digoksin konsantrasyonlarının izlenmesi tavsiye edilmektedir.

Statinler

Statinler lenalidomid ile uygulandığında aditif olabilecek, artmış bir rabdomiyoliz riski söz konusudur. Tedavinin ilk haftalarında artırılmış klinik ve laboratuvar takip gerekmektedir.

Deksametazon

Tek ya da çoklu deksametazon dozunun (günde bir kez 40 mg) eşzamanlı uygulanmasının, lenalidomidin (günde bir kez 25 mg) çoklu doz farmakokinetiği üzerinde klinik açıdan anlamlı bir etkisi olmamıştır.

P-glikoprotein (P-gp) inhibitörleri ile etkileşimler

Lenalidomid, in vitro bir P-gp substratıdır; fakat bir P-gp inhibitörü değildir. Sağlıklı gönüllülerde, güçlü P-gp inhibitörü olan kinidinin (600 mg, günde iki defa) çoklu dozlarının ya da orta derecede P-gp inhibitörü/substratı olan temsirolimusun (25 mg), lenalidomid (25 mg) ile eş zamanlı uygulanması lenalidomidin farmokinetiğinde klinik açıdan anlamlı bir etkiye neden olmamaktadır. Lenalidomid'in eşzamanlı uygulanması lenalidomidin, temsirolimusun farmakokinetiklerini değiştirmemektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Veri bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi X'tir.

Teratojenik etkisi nedeniyle, hasatanın çocuk doğurma potansiyeline sahip olmadığını gösteren güvenilir bir kanıt bulunmuyorsa, lenalidomid Gebelik Önleme Programı (bkz. Bölüm 4.4) kapsamında reçete edilmelidir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, tedavinin 4 hafta öncesinden başlayarak, tedavi süresince ve tedavinin ardından 4 haftaya kadar etkili doğum kontrol yöntemi uygulamak zorundadır. Eğer lenalidomid ile tedavi gören kadınlarda gebelik oluşursa, tedavi durdurulmalı ve hasta değerlendirme ve öneriler için teratoloji konusunda tecrübeli veya uzman bir doktora yönlendirilmelidir.

Eğer, lenalidomid alan bir erkek hastanın eşinde gebelik oluşursa, kadın partner değerlendirme ve öneriler için teratoloji konusunda tecrübeli veya uzman bir doktora yönlendirilmelidir.

Lenalidomid ile tedavi sırasında, ilaç insan semeninde aşırı derecede düşük düzeylerde bulunmaktadır ve sağlıklı gönüllülerde ilaç kesildikten 3 gün sonra insan semeninde tespit edilememektedir (bkz. Bölüm 5.2). Önlem olarak ve böbrek yetmezliği gibi eliminasyon süresinin uzun olduğu özel popülasyonlar göz önünde bulundurularak, lenalidomid alan tüm erkek hastalar, eşlerinin gebe ya da çocuk doğurma potansiyelinin olması ve herhangi bir doğum kontrol yöntemi kullanmaması durumunda tedavi süresince, tedaviye ara verilmesi sırasında ve tedavi kesildikten sonra 1 hafta boyunca prezervatif kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

Lenalidomidin gebelik döneminde uygulandığı takdirde ciddi doğum kusurlarına yol açtığından şüphelenilmektedir.

RİVELİME gebelik döneminde kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Lenalidomid yapısal olarak talidomide benzerdir. Talidomid insanlarda teratojenik olduğu bilinen ve yaşamı tehdit eden ciddi doğum kusurlarına neden olan bir etkin maddedir.

Lenalidomid maymunlarda, talidomid kullanımında tanımlananlara benzer malformasyonları indüklemiştir (bkz. Bölüm 5.3). Bu nedenle, lenalidomidin teratojenik etki göstermesi beklenir ve lenalidomid gebelik sırasında kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Laktasyon dönemi

Lenalidomidin anne sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Bu nedenle lenalidomid tedavisi sırasında emzirmeye ara verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

500 mg/kg'a (vücut yüzey alanına göre 25 mg ve 10 mg insan dozlarının sırasıyla yaklaşık 200 ila 500 katı) kadar olan lenalidomid dozları ile sıçanlarda yapılan bir fertilite çalışması fertilite ve parenteral toksisite üzerinde herhangi bir advers etkiye neden olmamıştır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Lenalidomidin araç ve makine kullanım yeteneği üzerine hafif ya da orta derecede etkisi bulunmaktadır. Lenalidomid kullanımında yorgunluk, sersemlik, uyku hali, baş dönmesi,

vertigo ve bulanık görme bildirilmiştir. Bu nedenle, araç ve makine kullanırken dikkat edilmesi önerilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Yeni tanı konmuş multipl miyelom: OKHT geçirmiş lenalidomid idamesi ile tedavi edilen hastalar

CALGB 100104'ten elde edilen advers reaksiyonların tespiti için konservatif bir yaklaşım uygulanmıştır. Tablo 1'de listelenen advers reaksiyonlar, HDM/OKHT sonrasında bildirilen olayların yanı sıra idame tedavisi periyodundaki olayları da içermektedir. İdame tedavisi başladıktan sonra meydana gelen olayları tanımlayan ikinci bir analiz, Tablo 1'de tarif edilen sıklıkların, idame tedavisi sırasında gerçekte gözlenenden aslında daha yüksek olabileceğini düşündürmektedir. IFM 2005-02'deki advers reaksiyonlar sadece idame tedavisi periyodundandır.

Plaseboya kıyasla lenalidomid ile daha sık gözlenen ciddi advers reaksiyonlar (≥%5) şunlardır:

Pnömoniler (%10,6; kombine dönem) IFM 2005-02'den

derece nötropeni, SWOG S0777 çalışmasında lenalidomid'in bortezomib ve deksametazon ile kombinasyonu (RVd) kolunda Rd karşılaştırma koluna göre daha düşük sıklıkta görülmüştür (% 2,7'ye karşı % 5,9). 4. derece febril nötropeni RVd ve Rd kolda benzer sıklıkta rapor edilmiştir (%0'a karşı % 0,4).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Her ne kadar doz aralığı çalışmalarında bazı hastalar 150 mg'a kadar doza ve tekli doz çalışmalarında, bazı hastalar 400 mg doza maruz kalmışlarsa da, hastalarda lenalidomid doz aşımının tedavisi konusunda herhangi bir özel deneyim bulunmamaktadır. Bu çalışmalardaki doz kısıtlayıcı toksisite esas olarak hematolojiktir. Aşırı doz durumunda, destekleyici tedaviler önerilir.

Ağız Kanseri Ağız kanserinin en yaygın türleri, dudak, dil, dişetidir. Nadiren yanak içi veya damak bölgelerini de içine alır.

HIV ve Aids HIV, Human Immunodeficiency Virus’dür (İnsanlarda Bağışıklık Sistemini Bozan Virüsdür). Bu virüs AIDS hastalığına sebep olur.