RIVOTRIL 2.5 mg 1 ml damla Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antiepileptikler, benzodiazepin türevleri ATC kodu: N03AE01

Etki mekanizması:

Klonazepam, benzodiazepinlerde yaygın görülen farmakolojik özellikler gösterir. Bunlar antikonvulsif, sedatif, kas gevşetici ve anksiyolitik etkilerdir. Klonazepamın serotonin üzerinde ilave bir etkisinin olduğunu gösteren hayvan verileri olmasına rağmen, diğer benzodiazepinlerde olduğu gibi bu etkilerin, esas olarak post-sinaptik GABA aracılı inhibisyon ile düzenlendiği düşünülür. Hayvan verileri ve insanda yapılan elektroensefalografik araştırmalar, klonazepamın, paroksismal aktivitenin birçok tipini (Absans nöbetlerde (Petit mal) diken ve dalga deşaıjı, yavaş dalga diken, jeneralize dalga diken, temporal veya diğer lokasyonlardan dikenler ve düzensiz dalga dikenler) hızlı bir şekilde baskıladığını göstermiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Emilim:

Klonazepam RİVOTRİL tabletlerin oral uygulanmasından sonra hızla ve hemen hemen tam olarak emilir. Klonazepamda plazma doruk konsantrasyonlarına 1-4 saat içinde erişilir. Absorbsiyon yanlanma ömrü yaklaşık 25 dakikadır. Mutlak biyoyararlamm %90’dır. RİVOTRİL tabletler, klonazepamın absorpsiyon derecesi açısından oral solüsyonla biyoeşdeğerlik gösterirken, absorpsiyon hızı tabletler için biraz daha yavaştır.

Günde bir kez doz rejimi için klonazepamın kararlı durum plazma konsantrasyonlan, tek bir oral doz sonrasındakinin üç kat daha yüksektir; günde iki ve üç kere uygulanan doz rejimlerinin öngörülen birikim oranları sırasıyla 5 ve 7’dir. Günde üç kere 2 mg olarak verilen çoklu oral dozlardan sonra, klonazepamın doz öncesi kararlı durum plazma konsantrasyonlan ortalama olarak 55 ng/mL olmuştur. Klonazapamın hedef antikonvülsan plazma konsantrasyonları 20 ila 70 ng/mL arasında değişkenlik gösterir.

İ.M. uygulamadan sonra klonazapam maksimum plazma konsantrasyonuna yaklaşık 3 saatte ulaşır ve klonazapamın mutlak biyoyararlanımı %93’tür. Klonazapamın i.m. uygulanmasından sonra absorpsiyon profillerinde nadiren düzensizlikler gözlenmiştir.

Dağılım:

Klonazepam, çeşitli organlara ve vücut dokularına çok hızlı dağılır ve beyin yapıları tarafından öncelikle alınır.

Dağılım yarılanma ömrü yaklaşık olarak 0.5-1 saattir. Dağılım hacmi 3 L/kg’dır. Plazma proteinlerine bağlanma oranı %82-86’dır.

Biyotransformasvon:

Klonazepam, 7-amino-klonzepama indirgenerek ve 7-asetamino-klonazepama N-asetilasyon ile büyük oranda metabolize olur. C-3 pozisyonunda hidroksilasyon da gerçekleşir. Klonazepamın farmakolojik olarak inaktif metabolitlere nitro indirgenmesinde hepatik sitokrom P-450 CYP 3 A4 işlev görür.

Metabolitler, idrarda hem serbest, hem de konjuge (Glukuronid ve sülfat) bileşikler olarak bulunur.

Eliminasyon:

Klonazepamın ortalama eliminasyon yarılanma ömrü 30-40 saattir. Klerens 55 mL/dakikadır.

Dozun %50-70’i idrarla ve %10-30’u dışkıyla metabolit olarak atılır. Uygulanan dozun %2’ sinden daha azı değişmemiş klonazepam halinde idrarla atılır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Klonazepamın plazma konsantrasyonu-doz ilişkisi doğrusaldır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek Yetmezliği:

Böbrek hastalığı klonazepamın farmakokinetiğini etkilemez. Farmakokinetik kriterlere göre böbrek hastalığı olan kişilerde doz ayarlaması gerekli değildir.

Karaciğer Yetmezliği:

Karaciğer hastalığının klonazepamın farmakokinetiği üzerindeki etkisi araştırılmamıştır. Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda klonazepamın farmakokinetiği belirlenememiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Yeni doğanlarda eliminasyon yarılanma ömrü ve klerens değerleri erişkinler için rapor edilenlerle aynı oranlardadır. Çocuklarda, eliminasyon kinetiği erişkinlerde gözlenenle benzerdir.

5.3.   Klinik öncesi güvenililik verileri

Karsinoj eni site:

Kloanzepam ile 2 yıllık karsinoj eni site çalışması yürütülmemi ştir. Ancak, sıçanlarda yapılan 18 aylık kronik bir çalışmada, test edilen en yüksek dozda (300 mg/kg/gün) tedavi ile ilişkili histopatolojik değişiklikler görülmemiştir.

Mutaj eni site:

İn vitro veya konak aracılı metabolik aktivasyona sahip bakteriyel sistemleri kullanan genotoksisite testleri, klonazepam için genotoksik bir eğilim göstermemiştir.

Fertilite bozukluğu:

Sıçanlarda fertilite ve genel reproduktif performansı değerlendiren çalışmalar, 10 ve 100 mg/kg/günTük dozlarda, azalmış gebelik oranı ve yavruların sağ kalımında azalma göstermiştir.

Teratoj eni site:

Organogenez esnasında, sırası ile 20 veya 40 mg/kg/gün’e kadar olan dozlarda, oral klonazepam uygulamasını takiben ya farelerde ya da sıçanlarda advers maternal veya embriyo-fetal etkiler gözlenmemiştir.

Çeşitli tavşan çalışmalarında, klonazepamın 20 mg/kg/gün dozda uygulamasını takiben düşük, dozla ilişkili olmayan benzer bir malformasyon modeli (Yarık damak, açık göz kapaklan, stemal füzyon ve ekstremite kusurları) insidansı gözlenmiştir.

Deri Kanseri Deri kanseri çok rastlanan bir hastalıktır. Üç ana türü bulunur ;genelde kemirici ülser olarak bilinen bazal hücreli karsinom, yassı hücreli karsinom ve kötü huylu tümör.

Belsoğukluğu, Chlamydia ve Frengi Belsoğukluğu, bakterilerin sebep olduğu bir enfeksiyondur. Cinsel ilişki yoluyla bulaşır ve dölyatağı boynunda, idrar yollarında, anüste, makatta ve boğazda enfeksyona sebep olabilir.