5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antihemorajikler, kan koagülasyon faktörü IX.

ATC kodu: B02BD04.

Etki Mekanizması

RIXUBIS, rekombinant koagülasyon faktörü IX (nonakog gamma) içermektedir. Faktör IX, molekül kütlesi yaklaşık 68.000 Daltonluk olan tek zincirli bir glikoproteindir. K vitaminine bağımlı bir koagülasyon faktörüdür ve karaciğerde sentezlenmektedir. Faktör IX, intrensek koagülasyon yolağında faktör XIa, ekstrensek yolakta ise faktör VII/doku faktörü kompleksi tarafından aktive edilir. Aktive olmuş faktör IX, aktive olmuş faktör VIII ile birlikte faktör X'u aktive eder. Aktive olan faktör X, protrombini trombine dönüştürür. Daha sonra trombin, fibrinojeni fibrine dönüştürür ve bir pıhtı oluşur.

Farmakodinamik Etkileri

Hemofili B, faktör IX düzeylerindeki azalmaya bağlı olarak ortaya çıkan cinsiyete bağlı herediter bir koagülasyon bozukluğudur ve spontan olarak veya kaza ya da cerrahi travma sonucunda eklemler, kaslar veya iç organlarda şiddetli kanamalarla sonuçlanmaktadır. Replasman tedavisi ile plazma faktör IX düzeyleri artmakta ve faktör eksikliği geçici olarak düzeltilerek kanama eğilimlerinin engellenmesi sağlanmaktadır.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Daha önce tedavi almış olan 12 yaş ve üzerindeki hastalarda profilaksi ve kanama kontrolü: RIXUBIS'in etkililiği, daha önce tedavi almış olan (PTP) 12- 59 yaşları arasındaki toplam 73 erkek hastanın dahil edildiği ve hastalara profilaksi ve/veya kanama dönemler/ kanama atakları için RIXUBIS uygulanan kombine bir faz 1/3 çalışmanın açık etiketli, kontrollü olmayan bölümünde değerlendirilmiştir. Çalışmaya ağır (faktör IX düzeyi <% 1) veya orta (faktör IX düzeyi ≤%2) hemofili B hastaları dahil edilmiştir. Tüm gönüllüler şiddetli (faktör IX düzeyi <% 1) veya orta dereceli (faktör IX düzeyi ≤%2) hemofili B hastalarından oluşmuştur. Elli dokuz PTP, profilaksi için RIXUBIS kullanmıştır. Minimum 3 ay boyunca RIXUBIS kullanan bu PTP'lerin 56'sı profilaksi için yapılan etkililik değerlendirmesine dahil

edilmiştir. Buna ek olarak 14 PTP, yalnızca kanama epizodlarının tedavisi için RIXUBIS kullanmıştır. Çalışmaya alınmadan önceki 12 ay içerisinde tedavi gerektiren en az 12 kanama epizodu geçirmiş hastalar kanadıkça tedavi grubuna dahil edilmiştir. Gerekli görüldüğünde tedavi kohortundaki gönüllülerde, kayıttan önceki 12 ay içinde tedavi gerektiren en az 12 belgelenmiş kanama epizodu ortaya çıkmış olması koşulu aranmıştır. İhtiyaç durumunda tedavi alan grupta ortalama tedavi süresi 3,5 ± 1,00 ay (medyan 3,4 ay, aralık: 1,2-5,1 ay) olmuş, ortalama toplam yıllık kanama oranı (ABR) 33,9 ± 17,37 ve medyan oran 27,0 (aralık: 12,9 - 73,1) olarak saptanmıştır.

RIXUBIS profilaksisi sırasındaki ortalama ABR, tüm kanamalar için 2,0, spontan kanamalar için 0,0 ve eklem kanamaları için 0,0 olmuştur. Yirmi dört hastada (%42,9) sıfır kanama ortaya çıkmıştır.

Toplam 249 kanama epizodu RIXUBIS ile tedavi edilmiş ve bu kanamaların 197'sini eklem kanamaları, 52'sini de eklem dışı kanamalar (yumuşak doku, kas, vücut boşluğu, intrakraniyal ve diğer) oluşturmuştur. Toplam 249 kanama epizodundan 163'ünün orta dereceli, 71'inin minör ve 15'inin majör kanama olduğu saptanmıştır. Tedavi, kanamanın şiddetine, nedenine ve bölgesine göre bireyselleştirilmiştir. İki yüz kırk dokuz kanama epizodunun çoğu (211;

%84,7) 1-2 infüzyonla tedavi edilmiştir. Kanamanın durdurulmasındaki hemostatik etkinlik, tedavi edilen tüm kanama epizodlarının %96'sında mükemmel veya iyi olarak değerlendirilmiştir.

12 yaşından küçük PTP'lerde profilaksi ve kanama kontrolü:

RIXUBIS'in etkililiği, yaşları 1,8 ile 11,8 (yıl; medyan yaş 7,10) arasında değişen ve 11'i < 6 yaşında olan toplam 23 erkek PTP'nin dahil edildiği ve hastalara profilaksi ve kanama epizodlarının kontrolü için RIXUBIS uygulanan bir kombine faz 2/3 çalışmada değerlendirilmiştir. Çalışmaya ağır (faktör IX düzeyi <% 1) veya orta (faktör IX düzeyi <%2) hemofili B hastaları dahil edilmiştir. Yirmi üç gönüllünün tümü minimum 3 ay süreyle RIXUBIS profilaksisi almış ve profilaksi için yapılan etkililik değerlendirmesine dahil edilmiştir.

Medyan ABR, tüm kanamalar için 2,0, spontan kanamalar için 0,0 ve eklem kanamaları için 0,0 olarak belirlenmiştir.

Dokuz hastada (%39,1) sıfır kanama ortaya çıkmıştır.

Toplam 26 kanama epizodu RIXUBIS ile tedavi edilmiş ve bunların 23'ünü travmatik, 2'sini spontan ve 1'ini nedeni bilinmeyen kanamalar oluşturmuştur. On dokuz kanamanın eklem dışı (yumuşak doku, kas, vücut boşluğu, intrakraniyal ve diğer) ve 7 kanamanın eklem kanaması olduğu ve bunlardan 1'inin hedef eklemde ortaya çıktığı belirlenmiştir. Yirmi altı kanama epizodundan 15'inin minör, 9'unun orta dereceli ve 2'sinin majör olduğu kaydedilmiştir. Tedavi, kanamanın şiddetine, nedenine ve bölgesine göre bireyselleştirilmiştir. Hastaların çoğu (23;

%88,5) 1-2 infüzyonla tedavi edilmiştir. Kanamanın durdurulmasındaki hemostatik etkinlik, tedavi edilen tüm kanama epizodlarının %96,2'sinda mükemmel veya iyi olarak değerlendirilmiştir.

Perioperatif yönetim:

Perioperatif koşullarındaki güvenlilik ve etkililik, ağır ve orta Hemofili B hastası RIXUBIS

kullanan erkek PTP'lerin dahil edildiği prospektif, açık etiketli, kontrollü olmayan, çok merkezli bir faz 3 çalışmada değerlendirilmiştir. Per-protokol etkililik analizi, majör veya minör cerrahi girişim, dental veya diğer invazif cerrahi prosedürlerin uygulandığı 17 - 57 yaşları arasındaki 27 hastaya uygulanan 37 cerrahi girişimi içermektedir. On üç ortopedik ve 3 dental cerrahi girişim de dahil olmak üzere, 20 prosedür majör girişimleri içermiştir. On diş çekimini de içeren 17 prosedürün minör olduğu kabul edilmiştir. Majör cerrahi girişim uygulanan hastalarda farmakokinetik (PK) değerlendirme yapılması gerekli görülmüştür. Tüm hastalarda uygulanan doz, belirlenen en son bireysel recovery değerlerine dayanarak saptanmıştır. RIXUBIS için önerilen başlangıç yükleme dozu, cerrahi sırasında faktör IX aktivitesinin majör cerrahi girişimler için %80-100 ve minör cerrahi girişimler için %30-60 düzeyinde sürdürülmesini sağlayacak şekilde belirlenmiştir. RIXUBIS bolus infüzyon yoluyla uygulanmıştır.

Hemostaz, çalışma süresi boyunca korunmuştur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Daha önce tedavi almış 12 yaş ve üzerindeki hastalar:

Kombine faz 1/3 pivotal çalışma kapsamında, kanaması olmayan erkek gönüllülerde (≥ 15 yaş) RIXUBIS ve bir karşılaştırma ajanının değerlendirildiği randomize, kör, kontrollü, çapraz geçişli bir farmakokinetik çalışması yapılmıştır. Hastalara tek bir intravenöz infüzyon yoluyla iki üründen biri uygulanmıştır. Per protokol analiz setinde (n = 25) ortalama (± SD) ve medyan RIXUBIS dozu sırasıyla 74,69±2,37 ve 74,25 IU/kg ve aralık 71,27 – 79,38 IU/kg olarak belirlenmiştir. Farmakokinetik parametreler, her bir infüzyondan en fazla 72 saat sonra alınan kan örneklerinde yapılan faktör IX aktivitesi ölçümlerinden hesaplanmıştır.

İlk çapraz geçişli PK çalışmasına katılan ve 26±1 hafta (ortalama ± SD) süreyle RIXUBIS ile profilaksi uygulanarak en az 30 günlük bir RIXUBIS maruziyet süresi (ED) elde edilen erkek gönüllülerin dahil edildiği açık etiketli, kontrollü olmayan bir çalışmada farmakokinetik değerlendirme RIXUBIS için tekrarlanmıştır. Tekrarlanan farmakokinetik çalışmasında RIXUBIS, sınırları 64,48 - 79,18 IU/kg olan bir doz aralığında kullanılmıştır (n = 23).

Değerlendirilebilir hastalar için farmakokinetik parametreler (per-protokol analiz) aşağıdaki tabloda sunulmaktadır.

Değer	RIXUBIS Başlangıçtaki çapraz geçişli çalışma (N=25)	RIXUBIS Tekrar Değerlendirme (N=23)
AUC(IU.saat/dL)	1067,81±238,42	1156,15±259,44
Ortalama±SD	1108,35 (696,07-1571,16)	1170,26 (753,85-1626,81)
Medyan (aralık)
C'da recovery değeri	0,87±0,22	0,95±0,25
(IU/dL:IU/kg)
Ortalama ± SD	0,88 (0,53-1,35)	0,93 (0,52-1,38)
Medyan (aralık)
Yarılanma ömrü (saat)	26,70±9,55	25,36±6,86
Ortalama±SD	24,58 (15,83-52,34)	24,59 (16,24-42,20)
Medyan (aralık)
C(IU/dL)	66.22±15.80	72,75±19,73

Ortalama±SD	68,10 (41,70-100,30)	72,40 (38,50-106,30)
Medyan (aralık)
Ortalama kalış süresi (saat)	30,82±7,26	29,88±4,16
Ortalama±SD	28,93 (22,25-47,78)	29,04 (21,32-37,52)
Medyan (aralık)
V(dL/kg)	2,02±0,77	1,79±0,45
Ortalama±SD	1,72 (1,10-3,94)	1,74 (1,12-2,72)
Medyan (aralık)
Klirens (dL/(kg.saat))	0,0644±0,0133	0,0602±0,0146
Ortalama±SD	0,0622 (0,0426-0,0912)	0,0576 (0,0413-0,0945)
Medyan (aralık)

(Cmaks - başlangıçtaki faktör IX) sonucunun IU/kg cinsinden doza bölünmesiyle hesaplanmıştır; burada Cmaks, infüzyondan sonraki maksimal faktör IX ölçümüdür.

Kombine faz 1/3 çalışmada infüzyondan 30 dakika sonraki recovery değeri, maruziyetin 1. gününde ve 5, 13 ve 26. hafta vizitlerinde ve 26. hafta viziti ile aynı tarihe rastlamaması durumunda, çalışma tamamlandığı ya da sonlandırıldığı tarihte tüm gönüllüler için belirlenmiştir. Veriler, recovery değeri için zaman içinde tutarlı olduğunu göstermektedir (aşağıda yer alan tabloya bakınız).

İnfüzyondan 30 dakika Sonra recovery değeri (IU/dL: IU/kg)a Ortalama±SD Medyan (aralık)	Maruziyet 1. Gün (N=73 )	5. Hafta (N=71)	13. Hafta (N=68)	26. Hafta (N=55)	Çalışmanın tamamlandığı/ sonlandırıldığı tarihb (N=23)
	0,79±0,20	0,83±0,21	0,85±0,25	0,89±0,12	0,87±0,20
	0,78	0,79	0,83	0,88	0,89
	(0,26-1,35)	(0,46-1,48)	(0,14-1,47)	(0,52-1,29)	(0,52-1,32)

(C30dk - başlangıçtaki faktör IX) sonucunun IU/kg cinsinden doza bölünmesiyle hesaplanmıştır; burada C30dk, infüzyondan 30 dakika sonraki faktör IX ölçümüdür.

Pediyatrik popülasyon (daha önce tedavi almış 12 yaşından küçük hastalar)

Kombine faz 2/3 pediyatrik çalışma kapsamında, 23 erkek gönüllünün tümünde, RIXUBIS'in ilk farmakokinetik değerlendirmesi kanamanın olmadığı bir durumda yapılmıştır. Her bir gönüllüdeki sık kan alma yükünü azaltmak amacıyla, gönüllüler randomize olarak iki kan örneği alım grubundan birine ayrılmıştır. Tam analiz setinde (n = 23) ortalama (± SD) ve medyan RIXUBIS dozu sırasıyla 75,50 ± 3,016 ve 75,25 IU / kg ve aralık 70,0 - 83,6 IU/kg olarak belirlenmiştir. Farmakokinetik parametreler, infüzyondan en fazla 72 saat sonra alınan kan örneğinden elde edilen faktör IX aktivitesi ölçümlerinden hesaplanmıştır.

Tüm hastalar (tam analiz seti) için farmakokinetik parametreler aşağıdaki tabloda

sunulmaktadır.

Değer	< 6 yaş (N=11)	6 - < 12 yaş (N=12)	Tüm Hastalar (N=23)
AUCsonsuz	723,7 ± 119,00	886,0 ± 133,66	808,4 ± 149,14
Ortalama±SD	717,2 (488-947)	863,7 (730-1138)	802,9 (488-1138)
Medyan (aralık)
Yarılanma ömrü (saat)	27,67 ± 2,66	23,15 ± 1,58	25,31 ± 3,13
Ortalama±SD	27,28 (24,0-32,2)	22,65 (21,8-27,4)	24,48 (21,8-32,2)
Medyan (aralık)
Ortalama kalış süresi (saat)	30,62 ±3,27	25,31 ± 1,83	27,85 ± 3,73
Ortalama±SD	30,08 (26,2-36,2)	24,74 (23,7-30,3)	26,77 (23,7-36,2)
Medyan (aralık)
Vss c (dL/kg)	3,22 ± 0,52	2,21 ± 0,32	2,7 ± 0,67
Ortalama±SD	3,16 (2,65-4,42)	2,185 (1,70-2,70)	2,69 (1,70-4,42)
Medyan (aralık)
Klirens (dL/(kg.saat))	0,1058 ± 0,01650	0,0874 ± 0,01213	0,0962 ± 0,01689
Ortalama±SD	0,1050 (0,081-0,144)	0,0863 (0,069-0,108)	0,0935 (0,069-0,144)
Medyan (aralık)

Kombine faz 2/3 çalışmada infüzyondan 30 dakika sonraki recovery değeri, ilk farmakokinetik değerlendirmede (maruziyetin 1. günü) ve 5, 13 ve 26. hafta vizitlerinde ve 26. hafta viziti ile aynı tarihe rastlamaması durumunda, çalışma tamamlandığı ya da sonlandırıldığı tarihte tüm gönüllüler için belirlenmiştir. Veriler, tüm pediatrik yaş grupları için recovery değerinin zaman içinde tutarlı olduğunu göstermektedir. Aşağıda yer alan tablolara bakınız.

Her iki pediyatrik yaş grubunda, infüzyondan 30 dakika sonra RIXUBIS için recovery değeri:

İnfüzyondan 30 dakika sonra recovery değeri	FK (ED 1) Tüm Hastalar (N=22)	5., Hafta Tüm Hastalar (N=23)	13., Hafta Tüm Hastalar	26., Hafta Tüm Hastalar (N=21)
(IU/dL: IU/kg)	0,67 ±0,16	0,68 ± 0,12	0,71 ± 0,13	0,72 ± 0,15
Ortalama±SD	0,69	0,66	0,66	0,734
Medyan (aralık)	(0,31 – 1,00)	(0,48 – 0,92)	(0,51-1,00)	(0,51-1,01)

a (C30dk - başlangıçtaki faktör IX) sonucunun IU/kg cinsinden doza bölünmesiyle hesaplanmıştır; burada C30dk, infüzyondan 30 dakika sonraki faktör IX ölçümüdür.

< 6 yaşındaki pediyatrik hastalarda, infüzyondan 30 dakika sonra RIXUBIS için recovery değeri:

İnfüzyondan 30 dakika sonra recovery değeri	FK (ED 1) Tüm Hastalar (N=10)	5. Hafta Tüm Hastalar (N=11)	13. Hafta Tüm Hastalar (N=10)	26. Hafta Tüm Hastalar
(IU/dL: IU/kg)	0,59 ± 0,13	0,63 ± 0,10	0,68 ± 0,12	0,65 ± 0,13
Ortalama±SD	0,59	0,6	0,66	0,61
Medyan (aralık)	(0,31-0,75)	(0,49-0,80)	(0.51-0.84)	(0,51-0,84)

a(C30dk - başlangıçtaki faktör IX) sonucunun IU/kg cinsinden doza bölünmesiyle

hesaplanmıştır; burada C30dk, infüzyondan 30 dakika sonraki faktör IX ölçümüdür.

6 - <12 yaşları arasındaki pediyatrik hastalarda, infüzyondan 30 dakika sonra RIXUBIS için recovery değeri:

İnfüzyondan 30 dakika sonra recovery değeri	FK (ED 1) Tüm Hastalar (N=12)	5. Hafta Tüm Hastalar (N=12)	13. Hafta Tüm Hastalar (N=11)	26. Hafta Tüm Hastalar
(IU/dL: IU/kg)	0,73 ± 0,16	0,73 ± 0,13	0,73 ± 0,14	0,8 ± 0,14
Ortalama±SD	0,71 (0,51-1,00)	0,70 (0.48-0,92)	0,70 (0,54 – 1,00)	0,78 (0,56-1,01)
Medyan (aralık)

a (C30dk - başlangıçtaki faktör IX) sonucunun IU/kg cinsinden doza bölünmesiyle hesaplanmıştır; burada C30dk, infüzyondan 30 dakika sonraki faktör IX ölçümüdür.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

RIXUBIS'in tavşan staz modelinde (Wessler-Testi), 750 IU/kg dozda trombojenik olmadığı belirlenmiştir. RIXUBIS, sinomolgus maymunlarında 450 IU/kg doza kadar hiçbir advers klinik, respiratuvar veya kardiyovasküler etkiye neden olmamıştır.

Kanserojenisite, fertilite bozukluğu ve fetüs gelişimi konusunda herhangi bir araştırma yapılmamıştır.

RIXUBIS, fareler, sıçanlar ve sinomolgus maymunlarında yapılan tek doz ve tekrarlanan doz toksisitesi çalışmalarında, 7500 IU/kg (tek doz) ve 750 IU/kg (tekrarlanan uygulama) düzeyine varan dozlarda iyi tolere edilmiştir.

İç kısmına dokunmadan kağıt filmi çıkartarak BAXJECT II cihazının ambalajını açınız

(Şekil a). Cihazı ambalajdan çıkarmayınız.

Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.

Travma Sonrası Bunalımı Travmatik bir olay, günlük olağan olayların dışında olan ve kişiyi derinden rahatsız eden bir olaydır.Birçok olay böyle bir etki gösterebilir.