ROMEZON DR 2 mg 30 tablet Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanılan kortikosteroidler, Glukokortikoidler

ATC kodu: H02AB07

Prednizon sistemik tedavi için kullanılan non-florin bir glukokortikoiddir.

Prednizon neredeyse tüm dokulardaki metabolizma üzerinde doza bağımlı bir etki göstermektedir. Fizyolojik şartlarda, bu etkiler, dinlenme halinde ve stres altında homeostazın sürdürülmesi bununla birlikte immün sistemin aktivitelerinin kontrolü için çok önemlidir.

ROMEZON DR için saptanan dozda prednizon ani anti-inflamatuvar (antieksudatif ve antiproliperatif) etkiye ve gecikmiş immunosupresif etkiye sahiptir. Bu kimyasal göçümü ve immün hücrelerin aktivitesini inhibe etmesinin yanı sıra inflamatuvar mediyatörlerin (lizozomal enzimlerin, prostaglandinlerin ve lökotrienlerin) etkilerini ve salıverilmesini ve immün reaksiyonları da inhibe eder.

Yüksek dozlu uzun süreli tedavi, adrenal korteksin ve immün sistemin bozulmuş yanıtıyla sonuçlanır. Hidrokortizon için tanımlanan mineralotropik etki prednizonda saptanabilir ve serum elektrolit seviyelerinin kontrol edilmesini gerektirebilir.

Romatoid artritli hastalarda, pro-inflamatuvar sitokinler örneğin interlökin-1 ve interlökin-6 ve tümör nekroz faktör alfa (TNFα), sabah erken saatlerde en yüksek plazma seviyelerine ulaşır (örn. IL6 sabah saat 7-8 arası). ROMEZON DR verilişinden ve gece yarısı prednizon salıverilmesinden sonra sitokin konsantrasyonlarında azalma gösterilmiştir (absorbsiyon başlangıcı sabah saat 2-4 ve C sabah 4-6 arası).

Prednizonun etkililiği ve güvenliliği aktif romatoid artritli hastalarda çift kör kontrollü iki çalışmada değerlendirilmiştir.

İlk çalışmada, prednizon ya da prednizolon ile ön tedavide 288 hastanın toplamında 12 haftalık çok merkezli randomize çift kör faz III çalışmalarında, aynı dozda prednizona geçiş grubunda sabah tutukluğunun %23 azaldığı, referans grupta değişim olmadığı gözlemlenmiştir.

12 haftalık tedaviden sonra sabah tutukluğu süresinde rölatif değişim:

Rölatif değişim [%]	Prednizon DR (n = 125)	Prednizon IR (n = 129)
Ortalama (SD) Medyan (min, maks)	–23 (89) –34 (–100, 500)	0 (89) –13 (–100, 610)

Bir sonraki açık etiketli uzatma evresinde (9 aylık tedavi), sabah tutukluğu süresinde ortalama

değişim %50 ‘dir.

12 haftalık tedaviden sonra sabah tutukluğu süresinde değişim:

Sabah tutulumu süresince	Prednizon
	Ortalama (SD)	N
0.ay (Çalışmanın başlangıcı)	156 (97)	107
12. ay (Açık etiketli fazın sonunda)	74 (92)	96

Aynı çalışmada, 12 haftalık tedaviden sonra, prednizon ile tadavi gören grupta pro-inflamatuvar sitokin IL 6 ‘de %29 azalma gözlenirken, standart prednizon ile tedavi gören grupta değişim gözlenmemiştir. Prednizon ile 12 aylık tedaviden sonra IL -6 değerleri sabit kalır.

12 aydan sonra IL-6 seviyelerinde değişim:

IL-6 [IU/L]	Prednizon
	Median (min, max)	N
0. ay (Çalışmanın başlangıcı)	860 (200, 23000)	142
12. ay (Açık etiketli fazın sonunda)	470 (200, 18300)	103

Değerler <200 IU / L istatistiksel analizler için 200 IU / L olarak ayarlanmıştır.

DMARD tedavisine yetersiz yanıt veren plasebo kontrollü hastalarda yapılan ikinci bir çalışmada, prednizonun etkinliği doğrulanmıştır. 12 haftanın sonunda, prednizon kullanan hastalar, plasebo alan hastalar ile karşılaştırıldığında (sırasıyla %29,4 ve %10,1) anlamlı daha yüksek ACR20 ve ACR50 yanıt oranına (sırasıyla % 46,8 ve % 22,1) sahiptiler. Başlangıçtan (prednizon grubu için 5,2 ve plasebo grubu için 5,1), 12. haftaya kadar sürede; plasebo grubunda görülen DAS 28 skorlarının ortalama değişimiyle (−0,7 puan değişimi) karşılaştırıldığında, prednizon grubunda (−1,2 puan) daha büyük bir ortalama değişimin olduğu belirlenmiştir.

12 haftalık tedaviden sonra, prednizon kullanan hastalarda sabah tutukluğu süresi 86,0 dk (66 dakikalık değişim), plasebo kullanan hastalarda sabah tutukluğu süresi 114,1 dk (42,6 dakikalık değişim)‘dır. Prednizon, diğer DMARD'lar ile kombinasyon şeklinde güvenle kullanılabilir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

ROMEZON DR prednizon içeren geciktirilmiş salım sağlayan tablettir. ROMEZON DR uygulamasını izleyen 4-6 saat içerisinde prednizon salınır. Ardından prednizon hızla ve neredeyse tamamen emilir.

Dağılım:

Doruk serum düzeylerine ilaç uygulamasından yaklaşık 6-9 saat sonra ulaşılır.

Biyotransformasyon:

Prednizonun %80'inden fazlası karaciğerde ilk geçiş metabolizması ile prednizolona dönüştürülür. Prednizonun prednizolona oranı yaklaşık olarak 1: 6 ila 1:10'dur.

Değişmemiş prednizonun farmakolojik etkisi önemsizdir. Prednizolon, prednizonun aktif metabolitidir. Bileşikler, plazma proteinlerinden transkortine (kortikosteroid bağlayıcı globulin, CBG) yüksek afiniteyle ve plazma albüminine düşük afiniteyle geridönüşlü olarak bağlanırlar.

Düşük doz aralığında (5 mg'a kadar dozlar) serbest prednizolon, yaklaşık %6 oranında bulunur. Bu doz aralığında metabolik eliminasyonu doğrusaldır. 10 mg üzeri doz aralıklarında, transkortinin bağlanma kapasitesi gitgide tükenir ve daha fazla serbest prednizolon kalır. Bu, daha hızlı bir metabolik eliminasyona yol açar.

Eliminasyon:

Prednizolon, başlıca hepatik metabolizma ile yaklaşık %70'i glukuronidasyon ve yaklaşık

%30'u sulfatasyon yoluyla elimine olur. Ayrıca 11ß, 17ß-dihydroxyandrosta-1,4-dien-3-on ve 1,4-pregnadien-20-ol'e dönüşür. Metabolitler hormonal aktivite göstermez ve başlıca renal eliminasyona uğrar. Prednizonun ve prednizolonun etkisiz metabolitleri değişmeden idrarla atılır. İhmal edilebilir miktarda prednizon ve prednizolon; değişmemiş olarak idrara geçmektedir.

Prednizolonun plazma yarı ömrü yaklaşık 3 saattir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda yarılanma ömrü uzayabilir; dozun azaltılması dikkate alınmalıdır. Prednizonun biyolojik etkisinin süresi, serumda kalma süresini aşmaktadır.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum:

2003 yılında 27 sağlıklı denek ile yapılan biyoyararlanım çalışmasında prednizonun hızlı salım formülasyonu ile karşılaştırılmış ve aşağıdaki sonuçlar elde edilmiştir:

Parametre	Prednizon 5 mg: Hafif yemekten 2,5 saat sonra	Prednizon 5 mg: Yemekten hemen sonra	Referans ürün 5 mg: Açlık koşulunda
Maksimum plazma konsantrasyonu (C): ng/mL	20,2 (18,5; 21,9)	21,8 (20,0; 23,7)	20,7 (19,0; 22,5)
Maksimum plazma konsantrasyonuna erişme zamanı (): sa	6,0 (4,5; 10,0)	6,5 (4,5; 9,0)	2,0 (1,0; 4,0)

İlaç salımı gecikme süresi (t): sa	4,0 (3,5; 5,0)	3,5 (2,0; 5,5)	0,0 (0,0; 0,5)
Konsantrasyon-zaman eğrisi altında kalan alan (EAA): ng x sa/mL	110 (101; 119)	123 (114; 133)	109 (101; 118)

Değerler, en küçük kareler geometrik ortalaması ve aralığındadır.

İlaç uygulaması sonrası 4-6 saatlik gecikme gibi önemli bir fark ile birlikte, Prednizon kontrollü salım yapan tabletin plazma konsantrasyon profili, hızlı salım yapan tablet ile çok benzerdir. Düşük plazma konsantrasyonu dozların %6-7'sinde görülmüştür.

Prednizon 1 mg, 2 mg ve 5 mg dozları için, EAA ve C‘a dayalı doz oransallığı gösterilmiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Prednizon, kanserojenik çalışmalarında resmi olarak değerlendirilmemiştir. Yayınlanmış literatürün incelenmesi sonucu, prednizonun aktif metaboliti olan prednizolonun tipik klinik dozlardan daha düşük dozlarda çalışıldığı kanserojenlikle ilgili çalışmalar belirlemiştir. 2 yıllık bir çalışmada, 368 mcg/kg/gün dozda (mg/ m vücut yüzey alanı karşılaştırmasına dayanarak 60 kg ağırlığında bir kişide 3.5mg/güne eşdeğer) içme suyunda prednizolon uygulanmış erkek Sprague-Dawley sıçanlarında artmış hepatik adenom insidansı gelişmiştir. Daha düşük dozlar çalışılmamış ve bu nedenle bir etki seviyesi tanımlanamamıştır. 18 aylık bir çalışmada, prednizolonun aralıklı oral gavaj uygulaması, ayda 1,2,4.5 veya 9 kez 3mg/kg prednizon (mg/m vücut yüzey alanı karşılaştırmasına dayanarak 60 kg ağırlığında bir kişide 29 mg'a eşdeğer) verilen dişi Sprague-Dawley sıçanlarında tümör oluşumuna sebep olmamıştır.

Prednizon, genotoksisite bakımından resmi olarak değerlendirilmemiştir. Yine de, yayınlanmış çalışmalarda prednizolonun, mevcut değerlendirme standartlarına göre Salmonella typhimurium ve Escherichia coli kullanan Ames bakteriyel ters mutasyon testinde veya fare lenfoma L5178Y hücreleri kullanan bir memeli hücre gen mutasyon testinde metabolik aktivasyonla veya metabolik aktivasyon olmadan mutajenik olmadığı bildirilmiştir. Çinli Hamster Akciğer (CHL) hücreleri hakkında yayınlanmış bir kromozon aberasyon çalışmasında, test edilen en yüksek konstrasyonda metabolik aktivasyon olan yapısal kromozom aberasyonlarının insidansında hafif bir artış görülmüştür, ancak bu etkinin tartışmalı olduğu görülmektedir. Çalışma tasarımı mevcut kriterleri karşılamamış olsa da, Prednizolon, faredeki in vivo mikronükleus analizinde genotoksik etkiler yaratmamıştır.

Prednizon, fertilite çalışmalarında resmi olarak değerlendirilmemiştir. Kortikosteroidlerin erkek sıçanlarda üremeyi bozduğu gösterilmiştir. Ancak, klinik kullanımla adet düzensizlikleri olduğu bildirilmiştir.

Deri Kanseri Deri kanseri çok rastlanan bir hastalıktır. Üç ana türü bulunur ;genelde kemirici ülser olarak bilinen bazal hücreli karsinom, yassı hücreli karsinom ve kötü huylu tümör.

Tiroid Kanseri En sık görülen tiroid kanseri türü olan papiller tiroid kanseri, tüm tiroid kanserlerinin yaklaşık %70'ini oluşturur.