ROSALIN 10/20 mg 28 tablet Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: HMG-KoA Redüktaz İnhibitörlerinin Diğer Lipid Modifiye Edici İlaçlarla Kombinasyonu ATC Kodu: C10BA02

Etki mekanizması

ROSALİN, birbirini tamamlayan etki mekanizmalarına sahip lipid düşürücü etkisi olan ezetimib ve rosuvastatini içermektedir. Plazma kolesterolü barsaktaki absorpsiyondan ve endojen sentezden sağlanır. ROSALİN kolesterol emiliminin ve sentezinin ikili inhibisyonu aracılığıyla, yükselmiş total-K, LDL-K, Apo B, TG ve non-HDL-K’ü düşürür. Ve HDL-K’ü yükseltir.

Ezetimib

Ezetimib, kolesterolün ve ilişkili bitki sterollerinin intestinal emilimini seçici olarak inhibe eden lipit düşürücü bileşiklerin yeni sınıfıdır. Ezetimib oral olarak etkilidir ve diğer kolesterol düşürücü bileşiklerden (örneğin statinler, safra asit iyon tutucular [resinler], fibrik asit türevleri ve bitki stanollerinden) farklı bir etki mekanizmasına sahiptir. Ezetimibin moleküler hedefi kolesterol ve fitosterollerin intestinal alımından sorumlu olan sterol taşıyıcısıdır (Niemann-Pick C1-Like 1 [NPC1L1]).

Ezetimib ince bağırsağın fırça şeklindeki girintili çıkıntılı yüzeylerinde yerleşerek bağırsaktaki kolesterolün karaciğere gönderilmesini azaltır; statinler karaciğerde kolesterol sentezini azaltır ve bu farklı mekanizmaların birlikteliği birbirini tamamlayarak kolesterolün düşürür. 18 hiperkolesterolemik hastayla gerçekleştirilen 2 haftalık bir klinik çalışmada, ezetimib plaseboya kıyasla intestinal kolesterol absorbsiyonunu % 54 oranında azaltmıştır.

Ezetimibin kolesterol absorbsiyonunu engellemedeki seçiciliğini saptamak için bir seri preklinik çalışma yürütülmüştür. Ezetimib trigliseridlerin, yağ asitlerinin, safra asitlerinin, progesteronun, etinil estradiol veya yağda çözünebilir A ve D vitaminin absorbsiyonu üzerinde etki göstermeksizin [14C] kolesterol emilimini inhibe etmiştir.

Epidemiyolojik çalışmalar kardiyovasküler hastalık oranının ve ölüm oranının total K ve LDL-K seviyeleri ile direkt olarak, HDL-K seviyesi ile ters olarak değişkenlik gösterdiğini kanıtlamıştır.

Klinik çalışmalar

Kontrollü klinik çalışmalarda hiperkolesterolü olan hastalarda ezetimibin gerek monoterapi halinde gerekse statinler ile birlikte uygulanması total kolesterolü (Total-K), düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol (LDL-K), apolipoprotein B (Apo B) ve trigliseritleri anlamlı ölçüde düşürmüş yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterolü (HDL-K) artırmıştır.

Primer hiperkolesterolemi

Bir 8 haftalık, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada, daha önceden statin monoterapisi almış ve Ulusal Kolesterol Eğitim Programı (NCEP=National Cholesterol Education Program) hedef LDL-K seviyesine 2.6-4.1 mmol/l[100-160 mg/dl olmayan 769 hasta devam eden statin tedavisine 10 mg ezetimib veya plasebo eklenmek üzere randomize edilmişlerdir.

Başlangıç hedef LDL-K seviyeleri ulaşamayan statinle tedavi edilen hastalar arasında (~%82), çalışmanın sonlanım noktasında %72 oranında hedef LDL-K seviyelerine ulaşan hasta oranı plasebo grubuna kıyasla ezetimib grubunda daha yüksektir, %19’ karşın %72’dir. LDL-K seviyesindeki düşüşler anlamlı ölçüde farklılık gösteriştir (Ezetimibe karşı plasebo, sırasıyla % 25 ve % 4). Ayrıca, ezetimibin devam etmekte olan statin tedavisine eklenmesi plaseboyla karşılaştırıldığında total-K, Apo B, TG seviyesini azaltmış ve HDL-K seviyesini artırmıştır. Statin tedavisine eklenen ezetimib veya plasebo ortalama C reaktif proteini başlangıçtan itibaren sırasıyla %10 ve %0 oranında azaltmıştır.

Primer hiperkolesterolemili 1719 hasta ile gerçekleştirilen iki 12 haftalık, plasebo kontrollü, randomize, çift-kör çalışmada 10 mg ezetimib plaseboya kıyasla, total-K (%13), LDL-K (%19), Apo B (%14) ve TG (%8) seviyelerini düşürmüş ve HDL-K (%3) seviyesini yükselttiği belirtilmiştir. Ayrıca, ezetimibin yağda çözünen vitaminlerden A, D ve E’nin plazma konsantrasyonlarını, protrombin zamanını etkilemediği ve diğer lipit düşürücü ilaçlar gibi adrenokortikal steroid hormon üretimini bozmadığı gözlenmiştir.

Rosuvastatin Etki mekanizması

Rosuvastatin, 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A (HMG-KoA)’nın kolesterol prekürsörü olan mevalonat’a dönüşmesini sağlayan hız kısıtlayıcı enzim olan HMG-KoA redüktazın, selektif ve kompetetif bir inhibitörüdür. Rosuvastatinin temel olarak etki gösterdiği yer, kolesterolün düşürülmesinde hedef organ olan karaciğerdir.

Rosuvastatin, LDL’nin karaciğere girişi ve katabolizmasını arttırmak suretiyle hücre yüzeyindeki hepatik LDL reseptörlerinin sayısını arttırır ve VLDL’nin hepatik sentezini inhibe ederek VLDL ve LDL partiküllerinin sayısını azaltır.

Farmakodinamik etkiler

Rosuvastatin, yükselmiş LDL-kolesterol, total kolesterol ve trigliseridleri düşürür, HDL kolesterolü yükseltir. Rosuvastatin ayrıca, Apolipoprotein B (Apo B), Yüksek Dansiteli Olmayan Lipoprotein Kolesterol (non-HDL-K), Çok Düşük Dansiteli Lipoprotein- Kolesterol (VLDL-K), Çok Düşük Dansiteli Lipoprotein - Trigliserid (VLDL-TG)’leri düşürür, Apolipoprotein A-I (ApoA-I)’i yükseltir. Rosuvastatin, LDL-K/HDL-K, total kolesterol/HDL-K, non-HDL-K/HDL-K ve ApoB/ApoA-I oranlarını da düşürür. Rosuvastatin ile tedaviye başlandıktan sonra bir hafta içinde terapötik yanıt alınmaya başlanır, genellikle 2 hafta içinde maksimum terapötik yanıtın %90’ına ulaşılır. Tam etki genellikle 4. haftada görülür ve devam eder.

Klinik etkinlik

Rosuvastatin, ırk, cinsiyet veya yaşlarına bakılmaksızın hipertrigliseridemili veya hipertrigliseridemisi olmayan hiperkolesterolemili yetişkin hasta gruplarında ve diyabet hastaları gibi özel hasta gruplarında etkilidir. Sınırlı sayıda hasta üzerinde yapılan klinik araştırmalarda, rosuvastatinin fenofibrat ile birlikte kullanıldığında trigliseridlerin düşürülmesinde, niasin ile birlikte kullanıldığında ise HDL-K’nün yükseltilmesinde aditif etkisinin olduğu gösterilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Ezetimib

Emilim:

Oral uygulamadan sonra, ezetimib hızlı bir şekilde emilir ve farmakolojik olarak etkin olan fenolik glukuronide (ezetimib-glukuronid) konjuge olur. Ezetimib glukoronid ve ezetimib ortalama doruk plazma konsantrasyonlarına (Cmaks) sırasıyla 1-2 saat ve 4-12 saat içinde ulaşır. Ezetimibin mutlak biyoyararlanımı belirlenemez çünkü bu bileşik injeksiyona uygun sulu ortamda çözünmez. Granül oral biyoyararlanımı değişkendir, değişkenlik katsayısı (denekler arası değişkenliğe bağlı olarak) eğrinin altındaki alan değeri (EAA) için % 35-60’tır. Besinlerle birlikte verilmesi (yağlı ya da yağsız) ezetimibin absorbsiyonun boyutu üzerine etki etmez. Bununla birlikte çok yağlı bir yemekle birlikte verilmesi doruk plazma konsantrasyonunu % 38 oranında arttırır. Ezetimib besinlerle veya belinlersiz birlikte alınabilir.

Dağılım:

Ezetimib ve ezetimib glukuronid insan plazma proteinlerine sırasıyla % 99.7 ve % 88 - % 92 oranında bağlanır.

Biyotransformasyon:

Ezetimib absorbe olduktan sonra ince bağırsak ve karaciğerde glukuronidasyonla metabolize olarak hızla ezetimib-glukuronid metabolitine dönüştürülür. Minimal oksidatif metabolizma (faz 1 reaksiyonu) değerlendirilen tüm türlerde gözlenmiştir. Ezetimib ve ezetimib-glukuronid plazmada ilaçtan türeyen ana bileşiklerdir ve plazmadaki toplam ilacın sırasıyla, yaklaşık %10-20’sini ve %80-90’ını oluştururlar. Ezetimib ve ezetimib glukuronid ezetimibin anlamlı oranda enterohepatik dolaşımına girdiğinin bir kanıtı olarak plazmadan yavaşça elimine edilirler. Ezetimib ve ezetimib glukuronidin yarı ömrü yaklaşık 22 saattir.

Eliminasyon:

14C-ezetimib (20mg) insana oral yoldan uygulandıktan sonra toplam ezetimib (ezetimib+ezetimib glukuronid), plazmadaki toplam radyoaktivitenin yaklaşık %93’ünü oluşturur. 48 saat sonra plazmada algılanabilir radyoaktivite seviyeleri bulunamamıştır. 10 günlük toplama süresinden sonra ezetimibin %78’i feçesle, %11’i idrar yolu ile atılır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Ezetimibin plazma konsantrasyonları dozla orantılı olarak artış göstermektedir.

Rosuvastatin

Emilim:

Rosuvastatin doruk plazma konsantrasyonuna, oral uygulamadan yaklaşık 5 saat sonra ulaşılır. Mutlak biyoyararlanımı yaklaşık % 20’dir.

Dağılım:

Rosuvastatin, kolesterol sentezi ve LDL-K klerensinin temel olarak yer aldığı karaciğere büyük oranda geçer. Rosuvastatinin dağılım hacmi yaklaşık 134 L’dir. Rosuvastatin, esas olarak albümin olmak üzere plazma proteinlerine % 90 oranında bağlanır.

Biyotransformasyon:

Rosuvastatinin metabolizması sınırlıdır (yaklasık %10). Belirlenen temel metabolitler, N-desmetil ve lakton metabolitleridir. N-desmetil metaboliti, rosuvastatinden %50 oranında daha az aktif iken lakton formu klinik olarak inaktiftir. HMG-KoA redüktaz inhibitör aktivitenin %90’ından fazlası rosuvastatin tarafından gerçekleştirilir.

Eliminasyon:

Rosuvastatinin yaklaşık %90’ı değişmemiş ilaç olarak feçes ile (absorbe edilmiş ve edilmemiş maddeden oluşur), geri kalanı idrar ile atılır. Yaklaşık %5’i idrarla değişmemiş olarak atılır. Plazma eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 19 saattir. Eliminasyon yarı ömrü, yüksek dozlar ile artmaz.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Rosuvastatinin sistemik yararlanımı doz ile orantılı olarak artar. Günlük çoklu dozlardan sonra farmakokinetik parametrelerde değişiklik yoktur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Ezetimib:

Pediyatrik hastalar:

Ezetimibin absorbsiyonu ve metabolizması çocuklar ve adölesanlar arasında (10-18 yaş) ve yetişkinlerde benzerdir. Total ezetimibe dayanarak, adölesanlar ve yetişkinler arasında farmakokinetik farklılıklar yoktur. 10 yaşından küçük çocuklarda farmakokinetik veri mevcut değildir. Pediyatrik ve adölesan hastalardaki klinik deneyim HoFH, HeFH veya sitosterolemisi olan hastaları içerir.

Geriyatrik hastalar:

Geriyatrik hastaların(>65 yaş) total ezetimib plazma konsantrasyonları genç bireylerin (18-45 yaş) yaklaşık iki katıdır. LDL-K düşüşü ve güvenirlik profili benzerdir. Bu nedenle, yaşlılarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Cinsiyet:

Total ezetimibin plazma konsantrasyonu 10 gün kadınlarda erkeklere oranla biraz daha yüksektir (< %20). Ezetimib ile tedavi edilen erkek ve kadınlarda LDL-K’ün düşüşü ve güvenirlik profili benzerdir. Sonuç olarak cinsiyete dayanarak doz ayarlaması gerekli değildir. Ezetimib ile yapılan çoklu doz çalışmasında, hastalara 10 gün boyunca günlük 10mg ezetimib verildiğinde; total ezetimib için plazma konsantrasyonu kadınlarda erkeklere oranla biraz daha yüksektir (< %20).

Böbrek yetmezliği:

Şiddetli böbrek yetmezliği (n=8; ortalama CrCl </=30ml/dakika/1.73m ) olan hastalarda 10mg’lık ezetimibin tek dozundan sonra total ezetimib, ezetimib glukuronid ve ezetimib için ortalama EAA değerleri sağlıklı insanlarla (n=9) karşılaştırıldığında yaklaşık olarak 1.5 kat artmıştır. Bu sonucun klinik olarak anlamlı olmadığı düşünülmektedir. Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.

Bu çalışmadaki ek bir hastanın (böbrek transplantasyonu sonrası, siklosporin dahil çoklu ilaç tedavisi alan hasta) total ezetimibe maruziyeti 12 kat artmıştır.

Karaciğer yetmezliği:

10 mg tek doz ezetimibden sonra, total ezetimibin ortalama eğri altında kalan alanı (EAA) sağlıklı bireylere kıyasla total hafif şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh skor 5-6) eğri altında yaklaşık 1.7 kat artmıştır. Bir 14 günlük çoklu doz çalışmasında orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalar sağlıklı bireylerle karşılaştırıldığında, 1. ve 14. Günde total ezetimibin ortalama EAA değerleri yaklaşık 4 kat artmıştır. Hafif şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalar için doz ayarlaması gerekli değildir. Orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh skor >9) ezetimibe maruz kalma artışına bağlı olarak bilinmeyen etkileri nedeniyle bu hastalarda ROSALİN önerilmemektedir.

Rosuvastatin

Yaş ve cinsiyet:

Yaş ve cinsiyetin rosuvastatin farmakokinetiği üzerine klinik açıdan bir etkisi yoktur. Böbrek yetmezliği:

Çeşitli derecelerde böbrek yetmezliği olan hastalarla yapılan bir çalışmada, hafif ve orta derecede böbrek yetmezliğinin, rosuvastatin ya da N-desmetil metabolitinin plazma konsantrasyonları üzerine etkisi olmadığı görülmüştür. Ancak, ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda (CrCl<30 ml/dak) rosuvastatin plazma konsantrasyonu sağlıklı gönüllülere göre 3 kat, N-desmetil metabolitinin plazma konsantrasyonu ise 9 kat artmıştır. Hemodiyalize giren hastalarda rosuvastatinin sabit durum plazma konsantrasyonu, sağlıklı gönüllülere göre yaklaşık %50 daha fazladır.

Karaciğer yetmezliği:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Ezetimib

Ezetimibin kronik toksisitesi üzerindeki hayvan çalışmaları toksik etkiler için bir hedef organ tanımlamamıştır. 4 hafta süreyle günde > 0,03 mg/kg ezetimib ile tedavi edilen köpeklerin sistik safradaki kolesterol konsantrasyonu 2.5 - 3.5’in bir faktörü tarafından arttırılmıştır. Buna rağmen, köpekler üzerinde günde 300 mg/kg’a kadar çıkan dozlarla yapılan 1 yıllık çalışmada kolelityazisin insidansı artmadığı veya diğer hepatobiliyer etkiler gözlenmemiştir. Bu verinin insanlar için önemi bilinmemektedir. Ezetimibin tedavi edici kullanımına eşlik eden litojenik risk göz ardı edilemez.

Ezetimib ve statinin birlikte uygulandığı çalışmalarda, gözlenen toksik etkiler esas itibariyle statine eşlik eden tipik toksik etkilerdir. Bazı toksik etkiler yalnızca statin tedavisinde gözlenenden daha çok bildirilmiştir. Bu, birlikte uygulama tedavisindeki farmakokinetik ve farmakodinamik etkileşimlere dayandırılmaktadır. Klinik çalışmalarda böyle etkileşimler meydana gelmemiştir. Sıçanlarda sadece doza maruziyetten sonra görülen miyopatiler insan tedavi dozundan (Statin için EAA seviyesinin 20 katı, aktif metabolitler için EAA seviyesinin 500 ila 2000 katı) daha fazladır.

Tek başına ezetimib veya ezetimib statinle birlikte uygulandığı bir seri in-vivo ve in-vitro deneyde, genotoksik potansiyel sergilenmemiştir. Ezetimibin uzun dönem karsinojenite testleri negatiftir.

Ezetimibin erkek veya dişi sıçanların üremesi (fertilitesi) üzerine herhangi bir etkisi yoktur. Tavşanlarda veya sıçanlarda teratojenik etki oluşturmadığı ve doğum öncesi veya doğum sonrası gelişmeyi de etkilemediği gözlenmemiştir. Ezetimib, günlük 1,000 mg/kg çoklu doz verilen gebe sıçan ve tavşanlarda plasental bariyeri geçtiği gözlenmiştir. Sıçanlarda ezetimib ve statinin birlikte uygulanması teratojenik etki oluşturmamıştır. Gebe tavşanlarda az sayıda iskelet deformasyonları (Toraks vertebrada ve sokum vertebrasında erimeler) gözlenmiştir. Ezetimibin lovastatin ile birlikte uygulanması embriyoletal etkilerin oluşmasına neden olmuştur.

Rosuvastatin

Preklinik veriler, güvenlilik farmakolojisi, tekrarlı doz toksisitesi, genotoksisite ve karsinojenik potansiyel ve konvansiyonel çalışmalarına dayalı olan insanlara yönelik özel bir tehlike ortaya koymamaktadır. Sıçanlar üzerinde doğum öncesi ve sonrasında yapılan bir çalışmada, yavru büyüklükleri, ağırlığı ve hayatta kalmalarındaki azalmadan dolayı üreme toksisitesi görülmüştür. Bu etkiler maternotoksik dozlarda, terapötik maruz kalma seviyesinin birkaç kat üstündeki sistemik maruziyette gözlenmiştir.

İnme İnme, beynin hasar görmesinin sonucudur. Bu hasar, beynin bir kısmındaki ya bir kanama ya da akut kan eksikliği nedeniyle o kısmın geçici ya da kalıcı olarak işlevini yapamamasına yol açar.

Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.