ROSALIN 10/20 mg 28 tablet Klinik Özellikler

4.1. Terapötik endikasyonlar

Diyet ile birlikte;

-Klinik olarak koroner kalp hastalığı olmayan hiperkolesterolemik hastalarda kardiyovasküler morbitide ve mortaliteyi (ölümcül olan veya ölümcül olmayan miyokard enfaktüsü, koroner revaskülarizasyon ihtiyacı) azaltmada endikedir.

-Klinik olarak koroner kalp hastalığı olan hiperkolesterolemik hastalarda ikincil olayları (ölümcül olan veya ölümcül olmayan miyokard enfaktüsü, ölümcül olan veya olmayan inme, geçici iskemik atak, koroner revaskülarizasyon ihtiyacı ve kardiyovasküler mortalite) azaltmada endikedir.

-Total kolesterol, Apolipoprotein B ve trigliserid düzeylerindeki artışla (Frederickson Tip IIa, IIb, III ve IV hiperlipidemilerde) birlikte olan hiperlipidemilerde artmış lipid düzeylerinin azaltmada endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Hasta ROSALİN almadan önce standart kolesterol düşürücü diyete başlatılmalı ve ROSALİN ile tedavi sırasında bu diyete devam ettirilmelidir. Dozaj başlangıçtaki LDL-K düzeyine, önerilen tedavi hedefine ve hastanın yanıtına göre bireyselleştirilmelidir.

Doz aralığı günde 10/5 mg -10/40 mg arasındadır. Önerilen klasik başlangıç dozu günde 10/10 mg’dır. LDL-K’de daha az agresif azaltıma gereksinimi olan hastalarda tedaviye günde 10/5 mg ile başlanması düşünülebilir. LDL-K’de daha fazla azaltıma gereksinimi olan hastalarda (%55’den daha fazla) tedaviye günde 10/20 mg ile başlanılabilir. ROSALİN’e başlanmasından veya titrasyonundan sonra, lipid düzeyleri 2 veya daha fazla hafta sonra incelenerek gerekirse doz ayarlaması yapılabilir.

Uygulama şekli:

ROSALİN ağızdan kullanım içindir.

ROSALİN, yeterli miktarda sıvı ile birlikte alınmalıdır. Tabletler çiğnenmemelidir. ROSALİN aç ya da tok karnına günde tek doz olarak alınmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Böbrek yetmezliği:

Hafif ve orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlanmasına gerek yoktur. Orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <60 ml/dak) başlangıç dozu olarak 10/5 mg önerilir. Günlük doz 10/10 mg’ı geçmemelidir. 10/40 mg doz, orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda, ROSALİN’in tüm dozları kontrendikedir.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif (Child-Pugh skor 5-6) karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlanması gerekmemektedir. Orta (Child-Pugh skor 7-9) ve şiddetli (Child Pugh skor >9) karaciğer yetmezliği olan hastalarda ezetimib tedavisi önerilmez.

Child-Pugh puanı 7 ve altındaki hastalarda rosuvastatinin sistemik yararlanımında bir artış olmamıştır. Ancak, Child-Pugh puanı 8 ve 9 olanlarda sistemik yararlanımın arttığı gözlenmiştir. Child-Pugh puanı 9 ve daha fazla olan hastalarla ilgili deneyim yoktur. ROSALİN, aktif karaciğer hastalığı olanlarda kontrendikedir.

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda rosuvastatinin etkinliği ve güvenirliliği belirlenmemiştir. Deneyimler, homozigot ailesel hiperkolesterolemili az sayıda çocuk (8 yaş ve üzeri) üzerinde yapılan çalışmalarla sınırlıdır. Bu nedenle ROSALİN’in çocuklarda kullanımı önerilmez.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

70 yaş ve üzeri hastalarda başlangıç dozu olarak 10/5 mg önerilir.

Irk:

Asya kökenli kişilerde, sistemik maruziyette artış görülmüştür. Asya kökenli hastalar için önerilen başlangıç dozu 10/5 mg’dır. 10/40 mg doz, bu hastalarda kontrendikedir.

Miyopatiye yatkınlığı olan hastalar:

4.3. Kontrendikasyonlar

ROSALİN aşağıdaki durumlarda kontrendikedir

- Ezetimib, rosuvastatin veya ROSALİN’in içeriğindeki herhangi bir maddeye karşı duyarlılığı olanlarda

- Rosuvastatinle birlikte uygulanması serum transaminaz seviyelerinde açıklanamayan inatçı yükselmeler ve herhangi bir serum transaminaz seviyesinde normal seviyenin üst limitinin 3 katı oranında (3xULN) yükselme görülen aktif karaciğer hastalığı olanlarda

- Ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <30 ml/dak)

- Miyopatisi olan hastalarda

- Birlikte siklosporin kullanan hastalarda

4.6. Gebelik ve laktasyon

döneminde

- Doğurganlık çağında olup uygun doğum kontrol yöntemi uygulamayan kadınlarda.

40 mg rosuvastatin dozu, miyopati/rabdomiyolize karşı hastayı duyarlı hale getirebilecek faktörlerin bulunduğu hastalarda kontrendikedir. Bu faktörler:

- Orta derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi <60 ml/dak)

- Hipotiroidizm

- Kişisel ya da ailesel herediter kas bozukluğu hikayesi

-Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ya da fibrat kullanımına bağlı kas toksisitesi hikâyesi

- Vücuda zarar verecek ölçüde devamlı alkol kullanımı

- Plazma düzeylerinin artmasına neden olabilecek durumlar

- Asya kökenli hastalar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Ezetimib ile ilişkili Karaciğer enzimleri

Ezetimib ile birlikte statin alan hastalarla gerçekleştirilen kontrollü eş zamanlı uygulama çalışmalarında ardışık transaminaz yükselmeleri (3 >x ULN) gözlenmiştir. Ezetimib statinle birlikte uygulandığında, tedavinin başlangıcında ve tavsiye edilen statine göre karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır (bknz. bölüm 4.8)

İskelet kası

Pazarlama sonrası, ezetimib kullanımına bağlı olarak miyopati ve rabdomiyoliz olayları bildirilmiştir. Rabdomiyoliz geliştiği görülen hastaların birçoğunun statinle birlikte ezetimib kullandığı rapor edilmiştir. Bununla birlikte, rabdomiyoliz çok nadir olarak ezetimib monoterapisiyle ve ezetimibin rabdomiyoliz riskini arttırdığı bilinen diğer ilaçlara eklenmesiyle oluştuğu bildirilmiştir. Kas semptomlarına dayanarak miyopatiden şüphelenilirse veya kreatin fosfokinaz (CPK) seviyesinin >10 x ULN olduğu doğrulanırsa, ezetimib, herhangi bir statin türevi veya bu ilaçlardan herhangi birini birlikte alan hastaların tedavisi derhal sonlandırılmalıdır. Ezetimib tedavisi başlangıcında hastalar miyopati gelişme riskine karşı ve ani gelişen açıklanamayan kas ağrısı, duyarlılık veya zayıflık durumlarını bildirmeleri konusunda uyarılmalıdır.

Karaciğer yetmezliği

Orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda ezetimibe maruz kalma artışına bağlı olarak bilinmeyen etkileri nedeniyle bu hastalarda ROSALİN önerilmemektedir.

Pediyatrik hastalar (10-17yaş)

Heterozigot ailesel hiperkolesterolü olan 10-17 yaşları arasındaki adölesan erkek ve kızlarda (ilk menstruasyonundan en az 1 yıl sonra) gerçekleştirilen kontrollü klinik çalışmada simvastatin ile ezetimibin birlikte kullanımının etkinliği ve güvenirliği değerlendirilmiştir. Bu limitli kontrollü çalışmada, genel olarak adölesan erkek veya kızların gelişimi veya seksüel olgunlaşması üzerine saptanabilir bir etki veya kızların menstrual döngü süresi üzerine etki etmemiştir. Bununla birlikte, 33 haftadan daha uzun süren ezetimib tedavi periyodunun gelişme veya seksüel olgunlaşma üzerindeki etkileri çalışılmamıştır. Pediyatrik hastalarda günlük 40 mg üzerindeki simvastatin dozu ile ezetimibin birlikte kullanımının etkinliği ve güvenirliği araştırılmamıştır.

Ezetemib, 10 yaşın altındaki hastalarda veya menstruasyon öncesi kızlarda araştırılmamıştır. Ergenlik döneminde olan 17 yaşın altındaki hastalarda hastalığa yol açma ve hastalığa bağlı ölüm oranının azaltması üzerine ezetimibin uzun süreli etkisi araştırılmamıştır.

Fibratlar

Ezetimib ile fibratların birlikte kullanımının etkinliği ve güvenirliği belirlenmemiştir. Ezetimib ve fenofibrat alan hastalarda kolelitiyazisden şüphelenildiğinde, safra kesesi araştırılmalı ve tedavi sonlandırılmalıdır.

Siklosporin

Siklosporin ile birlikte ezetimib tedavisine başlanacağı zaman dikkatli olunmalıdır. Ezetimib ve siklosporin alan hastalarda siklosporin konsantrasyonları izlenmelidir.

Antikoagülanlar

Ezetimib varfarine, diğer bir kumarin antikoagülanı, veya fluindiona eklendiğinde, INR (Uluslararası normalize oran) uygun bir şekilde izlenmelidir.

Böbrekle ilgili etkiler

Rosuvastatinin yüksek dozları, özellikle 40 mg ile tedavi edilen hastalarda, daldırma testi (dipstick testi) ile tespit edilen, genellikle tübüler kaynaklı ve birçok vakada geçici ve aralıklarla görülen proteinüri gözlenmiştir. Proteinüri akut ya da ilerleyen böbrek hastalığının belirtisi değildir. Pazarlama sonrası kullanımda ciddi böbrek vakaları için bildirilen oran, 40 mg dozda daha yüksektir. ROSALİN ile tedavi edilen hastaların rutin takibi sırasında böbrek fonksiyonlarının değerlendirilmesi gerekir.

Diabetes Mellitus

Açlık kan şekeri 100-125 mg/dl olan hastalarda, rosuvastatin tedavisi artan diabet riski ile ilişkilidir.

İskelet kası üzerine etkileri

Rosuvastatinin tüm dozları ve özellikle 20 mg’ın üzerindeki dozlarla tedavi edilen hastalarda, iskelet kası üzerine miyalji, miyopati ve nadiren rabdomiyoliz gibi etkiler bildirilmiştir. Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, pazarlama sonrası kullanımda raporlanan rabdomiyoliz oranı, onaylanmış yüksek dozlarda daha fazladır.

Kreatinin kinaz ölçümü

Kreatinin kinaz (CK), sonucun yanlış yorumlanmasına neden olabilecek ağır egzersizden sonra ya da kreatinin kinaz artışına neden olabilecek bir durumun varlığında ölçülmemelidir. Kreatinin kinaz’ın başlangıç değerleri belirgin ölçüde yüksek ise (>5xULN) bunu doğrulamak için 5-7 gün içinde tekrar test yapılmalıdır. Tekrarlanan test, başlangıç değerlerinin CK>5xULN olduğunu doğrular ise tedaviye başlanmamalıdır.

Tedaviden önce

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, rosuvastatin, miyopati/rabdomiyolize karşı hastayı duyarlı hale getirebilecek faktörlerin bulunduğu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Bu faktörler:

- Böbrek yetmezliği

- Hipotiroidizm

- Kişisel ya da ailesel herediter kas bozukluğu hikayesi

- Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ya da fibrat kullanımına bağlı kas toksisitesi hikayesi

- Vücuda zarar verecek ölçüde devamlı alkol kullanımı

- Yaşın 70’in üzerinde olması

- Plazma düzeylerinin artmasına neden olabilecek durumlar

- Birlikte fibrat kullanımı

Böyle hastalarda, rosuvastatin tedavisinin riski, sağlanacak faydaya göre değerlendirilmeli ve hasta klinik olarak izlenmelidir. Kreatinin kinaz düzeylerinin başlangıç değerleri belirgin ölçüde yüksek ise (CK>5xULN) tedaviye başlanmamalıdır.

Tedavi sırasında

Hastalar, özellikle ateş ve halsizlik ile birlikte tuhaf kas ağrıları veya zayıflığı görüldüğünde, derhal doktora bildirmeleri konusunda uyarılmalıdır. Bu hastalarda CK seviyeleri mutlaka ölçülmelidir. Eğer CK seviyeleri önemli ölçüde yükseldiyse (>5xULN) veya musküler semptomlar şiddetliyse ve günlük hayatta rahatsızlığa neden oluyorsa (CK < 5xULN olsa bile) tedavi sonlandırılmalıdır. Eğer semptomlar kaybolur ve CK seviyeleri normale dönerse, etkili en düşük dozun kullanılması ve hastanın yakından izlenmesi koşuluyla ROSALİN tedavisinin yeniden başlatılması veya başka bir HMG-KoA redüktaz inhibitörünün kullanılması düşünülebilir. Semptomsuz hastalarda CK seviyelerinin rutin olarak izlenmesi gerekli değildir.

HMG-KoA redüktaz inhibitörlerini, gemfibrozil gibi fibrik asit türevleri, siklosporin, nikotinik asit, azol grubu antifungaller, proteaz inhibitörleri ve makrolid antibiyotiklerle birlikte kullanan hastalarda miyozit ve miyopati insidansının arttığı görülmüştür. Gemfibrozil, bazı HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile birlikte kullanıldığında miyopati riskini arttırır. Bu nedenle, gemfibrozil ve ROSALİN kombinasyonu önerilmez.

ROSALİN’in fibratlar ve niasin ile birlikte kullanılarak lipid seviyelerinde daha fazla artış sağlamanın yararları, bu kombinasyonların olası risklerine karsı değerlendirilmelidir. ROSALİN 10/40’lık dozunun fibratlarla birlikte kullanımı kontrendikedir. Miyopati ya da rabdomiyolize sekonder olarak böbrek yetmezliği gelişme eğilimi düşündürecek akut, ciddi durumlarda (örneğin; sepsis, hipotansiyon, majör cerrahi girişim, travma, şiddetli metabolik, endokrin ve elektrolit bozuklukları veya kontrolsüz nöbetler) hiçbir hastada rosuvastatin kullanılmamalıdır.

Karaciğer üzerine etkileri

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, rosuvastatin çok fazla miktarda alkol kullanan ve/veya karaciğer hastalığı hikayesi olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. ROSALİN tedavisine başlanmadan önce ve başlandıktan sonra takip eden 3 ayda karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır. Eğer serum transaminaz seviyeleri normal üst limitin 3 katından fazla ise, rosuvastatin tedavisi kesilmeli veya doz azaltılmalıdır.

Hipotiroidizm veya nefrotik sendromun neden olduğu sekonder hiperkolesterolemili hastalarda, rosuvastatin tedavisine başlanmadan önce altta yatan hastalık tedavi edilmelidir.

Irk

Farmakokinetik çalışmalar, Asya kökenli kişiler beyaz ırka mensup kişilerle karsılaştırıldığında, maruziyette bir artış olduğunu gösterir (bkz. bölüm 4.2).

Proteaz İnhibitörleri

Proteaz inhibitörleri ile birlikte kullanımı önerilmez (bkz. bölüm 4.5).

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Ezetimib ile bağlantılı etkileşimler

Ezetimib ile etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir.

Preklinik çalışmalarda, ezetimibin sitokrom P450 ilaç metabolize eden enzimleri

indüklemediği gösterilmiştir.

Sitokrom P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 ve 3A4 ya da N-asetiltransferaz ile metabolize olduğu bilinen ilaçlarla ezetimib arasında klinik olarak anlamlı farmakokinetik etkileşim görülmemiştir.

Ezetimib statinle verildiğinde dapsonun, dekstrometorfanın, digoksinin, oral kontraseptiflerin (etinil östradiol ve levonorgestrel), glipizidin, tolbutamidin, midazolamın ve varfarinin farmakokinetiğini etkilememiştir. Ezetimib ile birlikte simetidin verildiğinde, ezetimibin biyoyararlanımı üzerinde etki oluşturmamıştır.

Antasitler

Ezetimib ile birlikte antasit verildiğinde, ezetimibin emilim hızı azalmış ancak ezetimibin biyoyararlanımı üzerinde bir etki oluşmamıştır. Emilim hızının azalmasının klinik olarak anlamlı olduğu düşünülmemiştir.

Kolestiramin

Ezetimib ile birlikte kolestiramin uygulanışı, toplam ezetimibin (ezetimib + ezetimib glukuronid) ortalama EAA’sını yaklaşık %55 oranında azaltmıştır. Ezetimibin kolestiramine eklenmesinden dolayı LDL-K seviyelerinin düşüşündeki artış, bu etkileşimle hafifleyebilir.

Fibratlar

Fenofibrat ve ezetimib alan hastalarda doktorlar, kolelitiyazis ve safra kesesi hastalığı olası oluşma riskinin farkında olmalıdırlar. Ezetimib veya fenofibrat alan hastalarda kolelitiyazisden şüphelenilmesi durumunda, safra kesesi araştırmaları yapılmalı ve tedavi sonlandırılmalıdır. Ezetimibin fenofibrat ya da gemfibrozil ile birlikte uygulanması toplam ezetimib konsantrasyonunu sırasıyla yaklaşık 1.5 ve 1.7 kat artırmıştır. Ezetimibin diğer fibratlarla birlikte uygulanması çalışılmamıştır. Fibratlar, safraya kolesterol salgılanmasını artırarak kolelitiyazise yol açabilir. Hayvan çalışmalarında (tüm türlerde değil), ezetimib safrakesesi safrasında kolesterolü artırmıştır. Ezetimibin terapötik kullanımıyla ilişkili olarak litojenik risk göz ardı edilmemelidir.

Statinler

Ezetimib ile atorvastatin, simvastatin, pravastatin, lovastatin, fluvastatin veya rosuvastatin arasında klinik olarak anlamlı farmakokinetik etkileşim görülmemiştir.

Siklosporin

Böbrek transplantasyonu yapılan, kreatinin klerensi >50 mL/dak olan ve stabil siklosporin dozu alan sekiz hastadaki bir çalışmada, ezetimibin tekli 10 mg dozu total ezetimibin ortalama EAA’sında başka bir çalışmadaki sağlıklı kontrol popülasyonuna (n=17) göre 3.4 kat (aralık: 2.3-7.9 kat) artışa yol açmıştır. Farklı bir çalışmada, siklosporin dahil çok sayıda ilaç alan, şiddetli böbrek yetmezliği olan ve böbrek transplantasyonu yapılmış bir hastanın (kreatinin klerensi 13.2 ml/dak/1.73 m2) total ezetimib yararlanımında eş zamanlı kontrollere göre 12 kat artış gösterilmiştir. 12 sağlıklı kişiyle gerçekleştirilen 8 günlük 2 periyotlu çapraz geçiş çalışmasında, günlük 20 mg ezetimib ile birlikte 100 mg tek doz siklosporin kullanımının 7. gününde tek doz 100 mg siklosporinin tek başına kullanımı ile karşılaştırıldığında EAA’da %15’lik bir artış meydana gelmiştir. Böbrek transplantasyonu yapılan hastalarda ezetimibin siklosporinle birlikte kullanımında ezetimibin siklosporin maruziyeti üzerindeki etkisini gösteren bir çalışma kurulmamıştır. Siklosporin tedavisiyle birlikte ezetimib tedavisine başlanacağı zaman dikkatli olunmalıdır. Ezetimib ve siklosporin alan hastalarda siklosporin konsantrasyonları izlenmelidir.

Antikoagülanlar

Sağlıklı 12 yetişkin bireyle gerçekleştirilen bir çalışmada antikoagülanlarla birlikte ezetimibin (günde 10 mg) birlikte uygulanması varfarinin biyoyararlanımı ve protrombin zamanı üzerinde anlamlı bir değişiklik meydana getirmemiştir. Bununla birlikte, Ezetemibin varfarine veya fluindiona eklenmesinin hastalarda "Uluslar arası normalize oran (INR)" oranlarını arttırdığına dair pazarlama sonrası raporlar bildirilmiştir. Ezetimib varfarine, diğer bir kumarin antikoagülan olan fluindiona eklendiğinde, INR izlenmelidir.

Rosuvastatin ile bağlantılı etkileşimler Siklosporin

Rosuvastatin ve siklosporin birlikte kullanıldıklarında, rosuvastatinin eğri altındaki alan

(EAA) değerleri, sağlıklı gönüllülere göre 7 kat daha yüksek bulunmuştur.

Rosuvastatin ve siklosporinin birlikte kullanılması, siklosporinin plazma konsantrasyonlarını

etkilemez.

K vitamini antagonistleri

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, eş zamanlı K vitamini antagonistleri (örn. varfarin) kullanan hastalarda rosuvastatin tedavisine başlanırken veya doz yükseltilirken Uluslararası normalize oran (INR) düzeyi yükselebilir. Tedavinin kesilmesi veya dozun azaltılması INR değerini düşürür. Böyle durumlarda, INR’ nin izlenmesi önerilir.

Gemfibrozil ve diğer lipid düşürücü ilaçlar

Rosuvastatin ve gemfibrozilin birlikte kullanılması, rosuvastatinin Cmaks ve EAA değerlerinde 2 kat artışla sonuçlanmıştır. Spesifik etkileşim çalışmalarından elde edilen veriler baz alındığında, fenofibrat ile farmakokinetik yönden bir etkileşim beklenmez, ancak farmakodinamik etkileşim oluşabilir. Gemfibrozil, fenofibrat, diğer fibratlar ve niasinin (nikotinik asit) lipid düşürücü dozları (1 g/gün veya daha yüksek dozlar), HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile birlikte kullanıldığında miyopati riskini arttırırlar, bunun nedeni, muhtemelen bu ilaçların tek başına kullanıldığında da miyopatiye neden olmalarıdır. Rosuvastatinin 40 mg dozunun bir fibrat ile birlikte kullanılması kontrendikedir. Bu tip hastalarda 5 mg dozla başlanmalıdır. Maksimum doz 10 mg/gün’dür.

Proteaz inhibitörleri

Etkileşim mekanizması tam olarak bilinmemekle birlikte, proteaz inhibitörünün birlikte kullanımı, rosuvastatin maruz kalmayı büyük ölçüde arttırır. Bir farmakokinetik çalışmada, 20 mg rosuvastatin ve iki proteaz inhibitörünün (400 mg lopinavir/100 mg ritonavir) kombinasyon ürününün sağlıklı gönüllülere birlikte uygulanması, rosuvastatin kararlı hal EAA(0-24) ve Cmaks değerlerinde sırasıyla 2 kat ve 5 kat artış ile ilişkilendirilmiştir. Bu nedenle, proteaz inhibitörü kullanan HlV’li hastalarda rosuvastatinin birlikte kullanımı önerilmez.

Antasidler

Rosuvastatinin alüminyum ve magnezyum hidroksit içeren bir antasid süspansiyon ile aynı anda kullanılması, rosuvastatinin plazma konsantrasyonunu yaklaşık %50 azaltmıştır. Ancak, antasid, rosuvastatin verildikten 2 saat sonra verildiğinde bu etki azalmaktadır. Bu etkileşimin klinik etkisine ilişkin çalışma yapılmamıştır.

Kolestiramin ve kolestipol

Kolestiramin ve kolestipol, bazı HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinin absorpsiyonunu azaltabilir. Ayrı uygulama zamanları en az 4 saattir; kolesterol düşürücü etkiler aditiftir.

Eritromisin

Rosuvastatin ve eritromisinin birlikte kullanılması, rosuvastatinin EAA (0-t) değerinde %20 ve Cmaks değerinde %30 azalmaya neden olmuştur. Bu etkileşim, eritromisinin barsak motilitesini arttırmasına bağlı olabilir.

Oral kontraseptifler/Hormon replesman tedavisi (HRT)

Rosuvastatin ve oral kontraseptiflerin birlikte kullanılması, etinil östradiol ve norgestrelin EAA değerlerinin sırasıyla %26 ve %34 yükselmesine neden olmuştur. Oral kontraseptif dozları belirlenirken, bu durum dikkate alınmalıdır. Rosuvastatin ve hormon replesman tedavisinin birlikte uygulandığı hastalara ilişkin farmakokinetik veri bulunmamaktadır, bu nedenle benzer bir etki dışlanamaz. Ancak bu kombinasyon, klinik çalışmalarda, kadınlarda yaygın olarak kullanılmış ve iyi tolere edilmiştir.

Diğer ilaçlar

Spesifik etkileşim çalışmaları baz alındığında, digoksin ile klinik etki ile bağlantılı bir ilaç etkileşimi beklenmez.

Sitokrom P450 enzimleri

İn vitro ve in vivo çalışma sonuçları, rosuvastatinin sitokrom P450 izoenzimleri üzerine inhibitör veya indükleyici bir etkisinin olmadığını göstermektedir. Ek olarak, rosuvastatin bu izoenzimlerin zayıf bir substratıdır. Rosuvastatin ve flukonazol (CYP2C9 ve CYP3A4 inhibitörü) veya ketokonazol (CYP2A6 ve CYP3A4 inhibitörü) arasında klinik olarak bağlantılı bir etkileşim gözlenmemiştir. Rosuvastatin ve itrakonazolun (CYP3A4 inhibitörü) birlikte uygulanması rosuvastatinin EAA değerinde %28’lik bir yükselmeye neden olmuştur. Bu küçük yükselme klinik olarak anlamlı değildir. Bu nedenle, sitokrom P450 kaynaklı metabolizma sonucu oluşan bir ilaç etkileşimi beklenmez.

Alkol ve yiyeceklerle etkileşim:

Alkol: Potansiyel hepatik etkilerinden dolayı aşırı alkol tüketiminden kaçınılmalıdır. Yiyecek: Her 600 mg kırmızı maya pirinci, tahminen 2.4 mg lovastatin içerir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.
Pediyatrik popülasyon

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi X’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi süresince etkili doğum kontrolü uygulamak zorundadırlar.

Gebelik dönemi

ROSALİN’in içeriğindeki rosuvastatinin gebelik döneminde uygulandığı takdirde ciddi doğum kusurlarına yol açtığından şüphelenilmektedir.

Kolesterol ve kolesterol biyosentezine ait diğer maddeler fetus gelişimi için gerekli olduğundan, HMG-KoA redüktaz enziminin inhibisyonuna bağlı ortaya çıkabilecek riskler, ROSALİN tedavisinin gebelik döneminde sağlayacağı yararın önüne geçer. ROSALİN kullanıldığı sırada gebe kalındığında tedaviye derhal son verilmelidir. ROSALİN gebelik döneminde kontrendikedir.

Laktasyon dönemi

Sıçanlardaki çalışmalar ezetimibin anne sütüne geçtiğini göstermiştir. Ancak rosuvastatinin ve ezetimibin insanlarda anne sütüne geçip geçmediği bilinmediği için, ROSALİN’in süt veren anneler tarafından kullanılması tavsiye edilmez.

Üreme yeteneği/Fertilite

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

Ezetimib ile ilişkili istenmeyen etkiler

112 haftaya kadar süren klinik çalışmalarda, 10 mg ezetimib 2396 hastada tek başına, 11.308 hastada ise statinle birlikte uygulanmıştır. Advers etkilerin şiddetti genellikle geçici ve hafiftir. Ezetimib ile rapor edilen tüm yan etkilerin insidansı plasebo ile rapor edilenlerin insidansı ile benzer olup, yan etkiye bağlı tedavinin kesilmesi bakımından ezetimib ve plasebo karşılaştırılabilir bulunmuştur.

Ezetimibin tek başına veya bir statinle birlikte uygulanması

Ezetimib ile tedavi edilen hastalarda (N= 2396) gözlenen yan etkilerin insidansı plaseboya (N=1159) kıyasla daha yüksek bulunmuştur. Ezetimibi bir statinle birlikte kullanan hasta grubunun (N=11308) yan etki insidansının tek başına statin kullanan hasta grubundakinden (N=9361) daha yüksek olduğu belirtilmiştir

4.8. İstenmeyen etkiler

in görülme sıklığı aşağıdaki gibi derecelendirilmiştir: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmeyen (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Ezetimibin tek başına kullanımı

Araştırmalar

Yaygın olmayan: ALT ve/ veya AST değerlerinde artma, kan CPK seviyesinde artma, gamma glutamiltransferaz seviyesinde artma, karaciğer fonksiyon testi anormalliği

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın olmayan: Öksürük

Gastrointestinal hastalıkları

Yaygın: Karın ağrısı, diyare, flatülans

Yaygın olmayan: Dispepsi, gastroözefageal reflü hastalığı, bulantı

Kas-iskelet bozukluklar ve bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Atralji, kas spazmları, boyun ağrısı

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan: İştah azalması

Vasküler hastalıkları

Yaygın olmayan: Sıcak basması, yüksek tansiyon

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın: Yorgunluk

Yaygın olmayan: Göğüs ağrısı, ağrı

Ezetimib ve bir statinin birlikte kullanımı
Araştırmalar

Yaygın: ALT ve/veya AST değerlerinde artma

Sinir sistemi hastalıkları:

Yaygın: Baş ağrısı Yaygın olmayan: Parastezi

Gastrointestinal hastalıkları

Yaygın olmayan: Ağız kuruluğu, gastrit

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Yaygın olmayan: Kaşıntı, döküntü, ürtiker

Kas-iskelet bozukluklar ve bağ doku ve kemik hastalıkları:

Yaygın: Miyalji

Yaygın olmayan: Sırt ağrısı, kaslarda güçsüzlük, ekstremitelerde ağrı

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın olmayan: Asteni, periferal ödem

Laboratuvar değerleri

Kontrollü klinik monoterapi çalışmalarında, ezetimib (% 0.5) ve plasebo (% 0.3) grubundaki serum transaminaz seviyesindeki (ALT ve/veya AST > 3x ULN) klinik olarak önemli artışın insidansı benzer bulunmuştur. Birlikte uygulama çalışmalarında, ezetimib ve statininin birlikte uygulandığı hastalarda insidans % 1.3 bulunurken, tek başına statinle tedavi edilen hastalarda ise % 0.4 bulunmuştur. Bu yükselmeler genellikle asemptomatik olup kolelitiyazis ile ilişkili bulunmamıştır. Tedavinin yarıda kesilmesi veya mevcut tedaviye devam edilmesinden sonra başlangıçtaki değerlere tekrar geri dönülmüştür.

Klinik çalışmalarda, tek başına ezetimib alan 1674 hastanın 4’üne karşın (% 0.2) plasebo kullanan 786 hastanın 1’inde (% 0.1), ezetimib ile birlikte statin alan kullanan 917 hastanın 1’ine karşın (% 0.1), tek başına statin tedavisi alan 929 hastanın 4’ünde (% 0.4) CPK >10xULN değerleri bildirilmiştir. İlgili kontrol koluyla karşılaştırıldığında (plasebo veya tek başına statin) ezetimib ile ilişkili miyopati veya rabdomiyolizde artış meydana gelmemiştir.

Pazarlama sonrası

Aşağıda sıralanan ek advers etkiler pazarlama sonrasında bildirmiştir. Bu advers etkiler sponton roparlardan tanımlandığı için, doğru sıklıkları bilinmemekte ve tahmin edilememektedir.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları: Trombositopeni
Sinir sistemi hastalıkları: Baş dönmesi, parastezi
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları: Disfoni
Deri ve deri altı doku hastalıkları: Eritema multiforma

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları: Miyalji, miyopatin/rabdomiyoliz

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar: Asteni

Bağışıklık sistemi hastalıkları: Döküntü, ürtiker, anafilaksi ve anjiyoödem dahil aşırı

duyarlılık reaksiyonları

Hepato-bilier hastalıkları: Hepatit, kolestiyazis, kolesistit
Psikiyatrik hastalıkları: Depresyon

Rosuvastatin ile ilişkili istenmeyen etkiler

Rosuvastatin kullanımına bağlı olarak görülen istenmeyen etkiler genellikle hafif ve geçicidir. Kontrollü klinik çalışmalarda, rosuvastatin ile tedavi edilen hastaların % 4’ten daha azı istenmeyen etkiler nedeniyle çalışmadan çıkarılmıştır.

4.8. İstenmeyen etkiler

in görülme sıklığı aşağıdaki gibi derecelendirilmiştir: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Anjiyoödem dahil hipersensitivite reaksiyonları
Kardiyak hastalıkları

Yaygın: Göğüs ağrısı, hipertansiyon, çarpıntı, periferal ödem.

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın: Bronşit, öksürük, rinit, sinüzit.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Anemi, çürüme

Endokrin hastalıkları

Yaygın: Diabetes mellitus (Jupiter çalışmasında çoğunlukla açlık kan şekeri 100-125 mg/dl olan hastalarda gözlemlenmiştir.)

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, sersemlik Çok seyrek: Polinöropati, hafıza kaybı

Gastrointestinal hastalıkları

Yaygın: Kabızlık, bulantı, karın ağrısı Seyrek: Pankreatit Bilinmeyen: Diyare

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Pruritus, döküntü ve ürtiker Bilinmeyen: Stevens-Johnson sendromu

Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Yaygın: Miyalji

Seyrek: Artralji, miyopati ve rabdomiyoliz

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, pazarlama sonrası kullanımda raporlanan rabdomiyoliz oranı, onaylanmış yüksek dozlarda daha fazladır.

Rabdomiyoliz, ciddi böbrek vakaları ve ciddi karaciğer vakaları (özellikle artmış hepatik transaminazın varlığında) için bildirilen oranlar, 40 mg dozda daha fazladır.

Hepato-bilier hastalıkları

Seyrek: Hepatik transaminazlarda artış Çok seyrek: Sarılık, hepatit

Böbrek ve idrar hastalıkları

Çok seyrek: Hematüri

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın: Asteni

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, dozun arttırılması ile yan etki sıklığı artar.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Böbrek üzerine etkileri

Rosuvastatin ile tedavi edilen hastalarda, genellikle tübüler kaynaklı ve daldırma (dipstick) testi ile belirlenen proteinüri gözlenmiştir. Rosuvastatin 10 mg ve 20 mg ile tedaviden bir süre sonra idrar protein düzeyinde sıfır veya eser miktardan ++ veya daha yüksek seviyelere geçiş <% 1, 40 mg ile yaklaşık % 3 olmuştur. 20 mg doz ile sıfır veya eser miktardan + düzeye geçişte küçük bir artış gözlenmiştir. Vakaların çoğunda, tedaviye devam edildiğinde, proteinüri kendiliğinden azalır veya kaybolur. Klinik çalışma ve bu güne kadarki pazarlama sonrası deneyimlerden elde edilen verilerde, proteinüri ve akut veya ilerleyen böbrek hastalığı arasında nedensel bir ilişki tespit edilmemiştir.

Karaciğer üzerine etkileri

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, rosuvastatin kullanan hastaların az bir kısmında doza bağlı olarak transaminaz düzeylerinde artış gözlenmiştir. Bu durum, vakaların çoğunda, hafif, asemptomatik ve geçici olmuştur.

İskelet kasına etkileri

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

ROSALİN ile doz aşımı oluştuğunda uygulanabilecek spesifik bir tedavi yoktur. Doz aşımı durumunda semptomatik ve destekleyici önlemler alınmalıdır.

Ezetimib

Klinik çalışmalarda, primer hiperkolesterolemili 15 sağlıklı kişiye 14 gün boyunca ezetimib 50 mg/gün veya 18 hastaya 56 gün boyunca 40 mg/gün ezetimibin uygulanması genel olarak iyi tolere edilmiştir. Doz aşımı halinde, semptomatik ve destekleyici önlemler alınmalıdır.

Rosuvastatin

Hayvan çalışmalarında, HMG-KoA redüktaz inhibitörlerine uzun süreli maruziyet ve yüksek dozu takiben, SSS vasküler lezyonları ve korneal opaklıklar bildirilmiştir. İnsan maruziyetlerine bağlı ilişkisi saptanmamıştır. Doz aşımı durumunda semptomatik tedavi uygulanmalı ve gerekli destekleyici önlemler alınmalıdır. Karaciğer fonksiyonları ve CK düzeyleri izlenmelidir. Hemodiyaliz etkili değildir.

Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.