ROXIPIME 1 gr IM/IV enjektabl toz içeren 1 flakon Farmakolojik Özellikler

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer beta-laktam antibakteriyeller

ATC kodu: J01DE01

Etki mekanizması:

Sefepim bakteri hücre duvarı sentezini inhibe ederek bakterisid etki gösteren geniş spektrumlu bir antibiyotiktir.

Mikrobiyoloji:

Aminoglikozidlere veya üçüncü kuşak sefalosporinlere direnç gösteren pek çok suş da dahil, gram-pozitif ve gram-negatif bakteriler üzerine etki gösterir. Sefepim pek çok beta-laktamaz tarafından hidrolize oldukça dirençlidir ve kromozom kodlu beta-laktamazlara afinitesi düşüktür. Gram-negatif bakteri hücrelerine hızla penetre olur.

Escherichia coli ve Enterobacter cloacae kullanılarak yapılan çalışmalarda, sefepim penisinle bağlı protein (PBP) 3’e yüksek afinite ile bağlanmış ve bunu PBP 2 ve daha sonra PBP 1a ve 1b izlemiştir. PBP 2’ye bağlanma diğer parenteral sefalosporinlerden anlamlı oranda daha yüksek afinite ile gerçekleşir. Bu antibakteriyel aktivitesini arttırabilir. Sefepimin PBP 1a ve 1b’ye olan orta dereceli afinitesi muhtemelen genel bakterisid aktivitesine katkıda bulunmaktadır.

Zaman-öldürme analizi (öldürme-eğrileri) ve minimum bakterisid konsantrasyonun (MIC) belirlenmesi ile sefepimin pek çok bakteri türüne karşı bakterisid olduğu gösterilmiştir. Sefepimin MBC/MIC oranı test edilen bütün gram-pozitif ve gram-negatif türlerin izolatlarının %80’inden fazlası için < 2 olmuştur. Özellikle Pseudomonas aeruginosa izolatları ile aminoglikozidlerle in vitro sinerji kanıtlanmıştır.

Sefepimin aşağıda gösterilen organizmaların suşlarının birçoğuna karşı etkili olduğu gösterilmiştir:

Gram-pozitif aeroblar:

Staphylococcus aureus (beta-laktamaz üreten suşlar dahil),

Staphylococcus epidermidis (beta-laktamaz üreten suşlar dahil) ve ayrıca

S. hominis ve S. saprophyticus dahil diğer stafilokoklar,

Streptococcus pyogenes (A grubu streptokoklar),

Streptococcus agalactiae (B grubu streptokoklar),

Streptococcus pneumoniae (orta derecede penisiline dirençli suşlar dahil, MIK 0.1-1 mg/ml arasında),

diğer beta-hemolitik streptokoklar (C, F, G grupları),

S.bovis (D grubu)

Viridans streptococci.

Not: Enterokokların bir çok suşları, örneğin Enterococcus faecalis ve metisiline dirençli stafilokoklar sefepim dahil bir çok sefalosporinlere dirençlidir.

Gram-negatif aeroblar:

Acinetobacter calcoaceticus (anitratus, lwoffi alt türleri),

Aeromonas hydrophila,Capnocytophage türleri,

C. diversus ve C. freundü dahil Citrobacter türleri,

Campylobaster jejuni,

E. cloacae, E. areogenes, E. sakazakü dahil Enterobacter türleri,

Escherichia coli,

Gardnerella vaginalis,

Haemophilus ducreyi,

Haemophilus influenzae (beta-laktamaz üreten suşlar dahil)

Haemophilus parainfluenzae,

Hafnia alvei,

K. pneumoniae, K. oxytoca, K. ozaenae dahil Klebsiella türleri,

Legionella türleri,

Morganella morganii,

Moraxella catarrhalis (Branhamella catarrhalis) (beta-laktamaz üreten suşlar dahil),

Neisseria gonorrhoeae (beta-laktamaz üreten suşlar dahil),

Neisseria meningitidis,

Pantoea agglormerans (Enterobacter agglomerans olarak bilinen),

P. mirabilis, P. vulgaris dahil Proteus türleri,

P.rettgeri, P. stuartü dahil Providencia türleri,

P. aeruginosa, P. putida, P. stutzeri dahil Pseudomonas türleri

Salmonella türleri

S. marcescens, S. liquefaciense dahil Serratia türleri,

Shigella türleri,

Yersinia enterocolitica.

Not: Sefepim Xanthomonas maltophilia (Pseudomonas maltophilia)nın birçok suşlarına karşı etkisizdir.

Anaeroblar:

Bacteroides türleri,

Clostridium perfringens,

Fusobacterium türleri,

Mobiluncus türleri,

Peptostreptococcus türleri,

Veillonella türleri ve

Bacteroides melaninogenicus olarak bilinen Prevotella melaninogenica’ya karşı etkilidir.

Not: Sefepim Bacteroides fragilis ve Clostridium difficile’e karşı etkisizdir. Aminoglikozit antibiyotiklerle sinerji gözlenmiştir.

• 5.2. Farmakokinetik özellikler

  Genel özellikler

  ROXİPİME’in etkin maddesi olan sefepim, geniş spektrumlu bir sefalosporin antibiyotiktir.

  Yetişkinler

  Emilim:

  30 dakikalık tek İ.V. infüzyonları ya da 500 mg, 1 g ve 2 g’lık İ.M. enjeksiyonları takiben normal yetişkin erkeklerde farklı zamanlarda gözlenen ortalama plazma sefepim konsantrasyonları Tablo 3’te özetlenmiştir.

  İ.M. uygulamayı takiben, sefepim tamamen emilir.

  TABLO 3

  Ortalama sefepim plazma konsantrasyonları (mcg/ml)

  Sağlıklı yetişkin erkek vakalarda

  Sefepim dozu	0.5 saat	1 saat	2 saat	4 saat	8 saat	12 saat
  500 mg İ.V.	38.2	21.6	11.6	5.0	1.4	0.2
  1 g İ.V.	78.7	44.5	24.3	10.5	2.4	0.6
  2 g İ.V.	163.1	85.8	44.8	19.2	3.9	1.1
  500 mg İ.M.	8.2	12.5	12.0	6.9	1.9	0.7
  1 g İ.M.	14.8	25.9	26.3	16.0	4.5	1.4
  2 g İ.M.	36.1	49.9	51.3	31.5	8.7	2.3

  Dağılım:

  Spesifik dokulardaki ve vücut sıvılarındaki sefepim konsantrasyonları Tablo 4’te gösterilmiştir. Serum proteinlerine bağlanma oranı ortalama %16.4’tür ve serumdaki konsantrasyonundan bağımsızdır.

  TABLO 4

  Sağlıklı yetişkin erkek vakalardaki farklı vücut sıvı (mcg/ml) ve dokularındaki (mcg/g) ortalama sefepim konsantrasyonları

  Doku ya da sıvı	Doz (İ.V.)	Dozdan sonra ortalama örnek alma süresi (saat)	Ortalama konsantrasyon
  İdrar	500 mg	0-4	292
  	1 g	0-4	926
  	2 g	0-4	3120
  Safra	2 g	9.4	17.8
  Peritoneal sıvı	2 g	4.4	18.3
  Blister sıvısı	2 g	1.5	81.4
  Bronş mukozası	2 g	4.8	24.1
  Sputum	2 g	4.0	7.4
  Prostat	2 g	1.0	31.5
  Apandis	2 g	5.7	5.2
  Safra kesesi	2 g	8.9	11.9

  Biyotransformasyon:

  Sefepim N-metilpirolidine metabolize edilir, N-metilpirolidin ise hızla N-okside dönüşür. Uygulanan dozun yaklaşık %85’i değişmeden idrarla atılır;   idrarda yüksek

  konsantrasyonlarda sefepim bulunur. Uygulanan dozun %1’inden daha azı N-metilpirolidin, %6.8’i N-oksit, %2.5’i ise sefepimin epimeri şeklinde idrara çıkar.

  Eliminasyon:

  Sefepimin kanda ortalama eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 2 saattir ve 250 mg - 2 g’dır. Sağlıklı şahıslarda 9 gün süre ile her 8 saatte uygulanan 2 g intravenöz çözeltilerde vücutta birikme görülmemiştir. Total vücut klerensi ortalama 120 ml/dakika’dır. Sefepimin böbrek klerensi ortalama 110 ml/dakika olup, sefepim esas olarak glomerüler filtrasyon yoluyla başlıca böbreklerden atılır.

  Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

  Sefepimin kanda ortalama eliminasyon yarı ömrü doza bağlı bir değişiklik göstermez.

  Hastalardaki karakteristik özellikler

  Pediyatrik hastalar: Sefepimin tek ve çoklu doz farmakokinetiği 2.1 ay ila 11.2 yaş arasında, İ.V. infüzyon veya İ.M. enjeksiyon ile 50 mg/kg’lık dozlar uygulanan hastalarda değerlendirilmiştir; çoklu dozlar her 8 ya da 12 saatte bir en az 48 saat süreyle uygulanmıştır.

  Çocuklarda tek İ.V. dozu takiben total vücut klerensi ortalama 3.3 ml/dak/kg, ortalama dağılım hacmi 0.3 l/kg ve ortalama eliminasyon yarı ömrü ise 1.7 saattir. Uygulanan dozun %60.4’ü değişmeden idrarla atılır, böbrek klerensi 2.0 ml/dak/kg ile başlıca atılım yoludur.

  Çoklu İ.V. dozları takiben, sefepimin ortalama kararlı durum plazma konsantrasyonları ilk dozdan sonrakilere benzer olmuş, yalnızca tekrarlanan dozdan sonra hafif bir birikme görülmüştür.

  İnfantlardaki ve çocuklardaki diğer farmakokinetik parametreler dozlama planı ne olursa olsun (her 12 saatte bir ya da her 8 saatte bir) ilk-doz ve kararlı-durum arasında farklı olmamıştır. Ayrıca farklı yaşlardaki hastalar ile erkek ve dişi hastalar arasında hiçbir farmakokinetik fark görülmemiştir.

  İ.M. enjeksiyonu takiben kararlı durumda, 68 mcg/ml’lik ortalama pik sefepim plazma konsantrasyonlarına  ortalama  45. dakika içinde  ulaşılmıştır.  Kararlı  durumda  İ.M.

  enjeksiyondan sonra ortalama çukur konsantraston 8 saatte 6.0 mcg/ml olmuştur. İ.M.

  enjeksiyondan sonra biyoyararlanım ortalama %82 olmuştur.

  Sefepimin serebrospinal sıvıdaki konsantrasyonları plazmadaki oranları ile karşılaştırmalı olarak Tablo 5’te verilmiştir.

  TABLO 5

  İnfant ve çocuklarda* sefepimin ortalama plazma (PL) ve serebrospinal sıvı (CSF) konsantrasyonları ve CSF/PL oranları

  Numune zamanı (saat)		Plazma konsantrasyonu (mcg/ml)	CSF konsantrasyonu (mcg/ml)	Oran CSF/PL
  0.5		67.1 (51.2)	5.7 (7.3)	0.12 (0.14)
  		44.1 (7.8)	4.3 (1.5)	0.10 (0.04)
  		23.9 (12.9)	3.6 (2.0)	0.17 (0.09)
  		11.7 (15.7)	4.2 (1.1)	0.87 (0.56)
  		4.9 (5.9)	3.3 (2.8)	1.02 (0.64)
  *Ortalama 2.6 (3.0) yaş, 3.1 ay ila 12 yaş arasındaki hastalar. Merkezi sinir sistemi enfeksiyonundan şüphe edilen hastalar, 5 ila 20 dakika süren İ.V. infüzyon şeklinde her 8 saatte bir 50 mg/kg dozunda sefepim ile tedavi edilmiştir. Tek plazma ve CSF numuneleri, sefepim tedavisinin 2. veya 3. gününde infüzyon sonunda tabloda gösterilen numune alma zamanlarında seçilmiş hastalardan toplanmıştır.

  Geriyatrik hastalar: 65 yaş ve üzeri sağlıklı gönüllülerde tek doz 1 g İ.V. uygulanan sefepimin genç gönüllülere nazaran EAA değeri daha yüksek ve böbrek klerensi değeri daha düşüktür. Eğer böbrek fonksiyonları baskılanırsa, yaşlı hastalarda doz ayarı yapılması önerilir (Bkz. Bölüm 4.2. ve 4.4.).

  Karaciğer yetmezliği: Sefepimin farmakokinetiği tek doz 1 g alan karaciğer fonksiyonu zayıflamış hastalarda değişmemiştir. Sefepimin farmakokinetiği kistik fibroz hastalarında klinik olarak önemli derecede değişmemiştir. Bu hasta popülasyonlarında ROXİPIME dozajını değiştirmek gerekmez.

  Böbrek yetmezliği: Değişik derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda yarılanma ömrü uzar, vücut klerensi ile kreatinin klerensi arasında doğrusal bir ilişki vardır. Bu nedenle bu grup hastalarda doz ayarlaması önerilir. Diyaliz tedavisi gereken ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda ortalama yarılanma ömrü, hemodiyaliz için 13 saat ve devamlı ayakta peritoneal diyaliz tedavisi görenler için 19 saattir.

  Diğer: Kistik fibrozu olan hastalarda akut pulmoner alevlenmenin tedavisinde sefepim ile klinik iyileşme gözlenmiştir (n=24, ortalama yaş 15, yaş aralığı 5-47). Bu hasta popülasyonunda antibiyotik tedavisi ile bakteriyolojik eradikasyon sağlanamayabilir. Kistik fibrozu olan hastalarda sefepim farmakokinetiğinde klinik açıdan önemli bir değişiklik gözlenmemiştir.

  Klinik Çalışmalar

  Febril Nötropenideki Hastalar: Sefepim monoterapisinin febril nötropenili hastalardaki etkililiği ve güvenliliği sefepim monoterapisi (2 g dozunda 8 saatte bir İ.V.) ile seftazidim monoterapisini (2 g dozunda 8 saatte bir İ.V.) karşılaştıran iki çok-merkezli randomize çalışma ile değerlendirilmiştir. Bu çalışmalar 317 değerlendirilebilir hastayı kapsamaktadır. Değerlendirilebilir hasta popülasyonunun özellikleri Tablo 6’da verilmiştir.

  TABLO 6 Değerlendirilebilir hastaların demografik özellikleri (Yalnızca ilk atak)

  	Sefepim	Seftazidim
  Toplam	164	153
  Ortalama yaş (yıl)	56.0 (18-82	55.0 (16-84
  Erkek	arası)	arası)
  Kadın	78 (%48)	68 (%44)
  Lösemi	65 (%40)	52 (%34)
  Diğer hematolojik maligniteler	43 (%26)	36 (%24)
  Tümör kitlesi	54 (%33)	56 (%37)
  Ortalama MNS seyrek (hücre/p l)	20.0 (0-500	20.0 (0-500
  Ortalama nötropeni süresi (gün)	arası)	arası)
  Yerleştirilmiş venöz katater	6.0 (0-39	6.0 (0-32
  Profilaktik antibiyotik	62 (%38)	64 (%42)
  Kemik iliği grefti	9 (%5)	7 (%5)
  Başlangıçta SKB< 90 mmHg	7 (%4)	2 (%1)

  MNS= mutlak nötrofil sayısı; SBP= sistolik kan basıncı

  Klinik yanıt oranları Tablo 7’de verilmiştir. Sefepim’in, tüm sonuç ölçekleri için terapötik olarak Seftazidim’e eşdeğer olduğu bulundu.

  TABLO 7

  Febril nötropeni hastaların ampirik tedaviye birleştirilmiş yanıt oranları

  	% Yanıt
  Sonuç ölçekleri	Sefepim (n=164)	Seftazidim (n=153)
  ilk atak tedavi değişikliği yapılmadan, yeni febril dönem veya enfeksiyon olmadan düzeldi, tedavinin tamamlanması için oral antibiyotik kullanıldı	51	55
  ilk atak tedavi değişikliği yapılmadan, yeni febril dönem veya enfeksiyon olmadan düzeldi, tedavi sonrası oral antibiyotik kullanılmadı
  Hayatta kaldı, tedavi modifikasyonuna izin verildi	93	97
  ilk atak tedavi modifikasyonu olmaksızın düzeldi ve tedavinin tamamlanması için oral antibiyotik	62	67
  ilk atak tedavi modifikasyonu olmaksızın düzeldi ve tedavi sonrası oral antibiyotik kullanılmadı	46	51

  Sefepim monoterapisinin ciddi enfeksiyon riski olan hastalarda (yakın zamanda kemik iliği nakli yapılmış, başlangıçta hipotansiyonu olan, altta yatan hematolojik malignitesi olan veya ciddi veya uzamış nötropenisi olan hastalar) etkinliği destekleyecek yeterli bilgi bulunmamaktadır. Septik şoktaki hastalar için veri yoktur.

  Cerrahi profilaksi

  Bu endikasyon 19 yaşın üzerindeki (ortalama yaş 66) kolorektal ameliyat geçiren hastaların katıldığı bir randomize, açık, çok merkezli klinik çalışmaya dayanır. Bu çalışmada ameliyattan önce intravenöz tek doz 2 g sefepim uygulamasını takiben intravenöz tek doz 500 mg metronidazol (N=307) uygulanmış ve bu uygulama 2 g’lık tek doz intravenöz seftriakson dozu ve bunu takiben metronidazol (N=308) uygulaması ile karşılaştırılabilir bulunmuştur. Doz uygulaması ilk cerrahi insisyondan 0 ila 3 saat önce yapılmıştır. Klinik başarı oranları, ameliyattan sonra 6 hafta boyunca hem ameliyat yerinde hem de intra-abdominal enfeksiyonların oluşmaması bakımından her iki tedavi grubunda da %75 olmuştur (Bkz. Bölüm 4.2.).

  • 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

    Karsinojenite, mutajenez ve fertilite yetersizliği

    Karsinojenik potansiyelini değerlendirmek için hayvanlarda uzun-dönem çalışma yapılmamıştır. In vitro ve in vivo genotoksisite testleri sefepimin genotoksik olmadığını göstermiştir. Sıçanlarda hiçbir fertilite yetersizliği görülmemiştir.

    6.

    Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.

    Grip, Soğuk Algınlığı ve Öksürük Grip ve soğuk algınlığı (nezle) semptomları arasındaki farkı bilmek önemlidir. Soğuk algınlığı gripten daha hafif belirtiler gösteren bir solunum yolu hastalığıdır.