5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajan, protein kinaz inhibitörü ATC kodu: L01EX14‌

Etki mekanizması

Entrektinib; ICdeğerleri 0,1 ila 2 nM arasında olan, TRKA, TRKB ve TRKC'nin (sırasıyla nörotrofik tirozin reseptörü kinaz [NTRK] genleri, NTRK1 NTRK2 ve NTRK3 tarafından kodlanan), proto-onkojen tirozin-protein kinaz ROS'un (ROS1; ROS1 tarafından kodlanan) ve anaplastik lenfoma kinazın (ALK; ALK geni tarafından kodlanan) potent bir inhibitörüdür. Entrektinibin ana aktif metaboliti olan M5, TRK, ROS1 veya ALK'ya karşı benzer in vitro potens ve aktivitesi göstermiştir.

TRK, ROS1 veya ALK kinaz alanlarını içeren füzyon proteinleri, sınırlandırılmamış hücre proliferasyonuna yol açan akış aşağı sinyal yollarının hiperaktivasyonu yoluyla tümörojenik potansiyelini kontrol eder. Entrektinib, NTRK, ROS1 ve ALK füzyon genlerini barındıran subkutan ve intrakraniyal tümörler dahil kanser hücre hatları üzerinde in vitro ve in vivo , inhibisyon gösterir.

Aynı kinazları inhibe eden diğer ilaçlarla daha önceden uygulanan tedaviler, entrektinibe direnç gelişmesine neden olabilir. Entrecinib tedavisinin bırakılmasının ardından TRK kinaz domaininde saptanan direnç mutasyonları arasında NTRK1 (G595R, G667C) ve NTRK3 (G623R, G623E ve G623K) yer almaktadır. Entrecinib tedavisi sonlandırıldıktan sonra ROS1 kinaz domaininde saptanan direnç mutasyonları arasında G2032R, F2004C ve F2004I yer almaktadır.

Entrektinibe karşı gelişen primer direncin moleküler nedenleri bilinmemektedir. Dolayısıyla, bir NTRK gen füzyonuna ek olarak eşlik eden bir onkojenik etmen varlığının, TRK inhibisyonunun etkililiğini etkileyip etkilemediği bilinmemektedir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

NTRK füzyon-pozitif solid tümörler

Erişkin hastalarda etkililik:

ROZLYTREK'in etkililiği çok merkezli, tek kollu, açık etiketli üç klinik araştırmadan (ALKA, STARTRK-1 ve STARTRK-2) birine kaydedilmiş, bir NTRK gen füzyonunun mevcut olduğu rezeke edilemeyen veya metastatik solid tümörleri bulunan erişkin hastaların birleştirildiği bir alt grupta değerlendirilmiştir. Bu birleştirilmiş alt gruba dahil edilebilmeleri için hastalarda aşağıdaki durumların bulunması gerekmiştir: doğrulanmış NTRK gen füzyonu-pozitif solid tümörler; Solid Tümörlerde Yanıt Değerlendirme Kriterlerine göre ölçülebilir hastalık (RECIST) v1.1; ROZLYTREK'in ilk dozundan sonra en az 6 aylık takip ve bir TRK

inhibitörü ile daha önce tedavi uygulanmamış olmaması (biliniyor olması durumunda, eşlik eden driver mutasyonları olan hastalar hariç bırakılmıştır). Primer Merkezi Sinir Sistemi (MSS) tümörleri bulunan hastalar Nöro-Onkoloji Kriterleri Bakımından Yanıt Değerlendirmesi (RANO) kullanılarak ayrıca değerlendirilmiştir. Hastalar, kabul edilemez toksisite veya hastalık progresyonu görülünceye kadar günde bir kez oral yoldan 600 mg ROZLYTREK almıştır. Primer etkililik sonlanım noktaları olarak, RECIST v1.1'e göre Körlenmiş Bağımsız Merkezi İnceleme (BICR) ile değerlendirilen objektif yanıt oranı (OYO) ve yanıt süresi (YS) araştırılmıştır.

Etkililik, bu çalışmalara kaydedilen ve NTRK gen füzyonunun mevcut olduğu solid tümörleri bulunan 74 erişkin hastada değerlendirilmiştir. Başlangıçtaki demografik özellikler ve hastalık özellikleri şu şekildedir: hastalardan %47,3'ü erkek cinsiyettedir, medyan yaş 57 olarak belirlenmiştir (aralık 21 ila 83 yıl), hastaların %35 ve %14,9'u sırasıyla 65 yaş ve 75 yaş üzerindedir, hastaların %70'i beyaz ırka mensuptur, %17,6'sı Asyalıdır, %5,5'i Hispanik veya Latin kökenlidir ve %59,7'si daha önce sigara kullanmamıştır. Başlangıçtaki ECOG (Doğu Onkoloji İş Birliği Grubu) Performans Durumu skoru 0 (%40,5), 1 (%45,9) veya 2 (%13,5) puan olarak belirlenmiştir. Hastaların çoğunda (%97,3) metastatik hastalık [en yaygın bölgeler akciğer (%60,8), lenf nodları (%52,7) ve beyin (%25,7)], hastaların %2,7'sinde lokal olarak ilerlemiş hastalık vardır. Hastalardan %86,5'ine cerrahi (%82,4), radyoterapi (%63,5), kemoterapi (%81,1) dahil olmak üzere kanserleri için önceden tedavi uygulanmış olmakla birlikte %27'sine metastatik hastalık için daha önceden sistemik tedavi uygulanmamıştır. En sık görülen kanserler sarkom (%21,6), akciğer kanseri (%17,6), tükürük bezi tümörleri (%17,6), tiroid kanseri (%9,5) kolorektal kanser (%9,5) ve meme kanseri (%8,1) olmuştur. Hastaların çoğunda (%97,3) yeni nesil dizileme (NGS) yöntemiyle saptanmış bir NTRK gen füzyonu, %2,7'sinde ise diğer nükleik asit tabanlı testlerle saptanmış bir NTRK gen füzyonu mevcuttur. İlk dozun alınmasından itibaren genel medyan takip süresi 14,2 aydır.

NTRK-füzyon pozitif solid tümörleri olan hastaların etkililik sonuçları Tablo 7'de özetlenmiştir.

Tablo 7- NTRK-füzyon pozitif Solid Tümörlü Erişkinlerde BICR ile genel etkililik

Etkililik Sonlanım Noktaları	ROZLYTREK N=74
Birincil sonlanım noktaları (BICR değerlendirmesi; RECIST 1.1)
Objektif Yanıt Oranı
Yanıt sayısı		47/74
Objektif Yanıt Oranı% (%95 GA)		%63,5 (51,5; 74,4)
Tam Yanıt, n (%)		5 (%6,8)
Kısmi Yanıt, n (%)		42 (%56,8)
Yanıt Süresi
Olayları olan hasta sayısı (%)		21/47 (%44,7)
Medyan, ay (%95 GA)		12,9 (9,3; NRE)
6 aylık kalıcı yanıt % (%95 GA)		%71 (58; 85)
9 aylık kalıcı yanıt % (%95 GA)		%65 (51; 80)
12 aylık kalıcı yanıt % (%95 GA)		%55 (39; 72)
NE: hesaplanabilir değil. Güven aralıkları (GA) Clopper-Pearson yöntemi kullanılarak hesaplanmıştır. *Kaplan-Meier tahminlerine dayalı medyan ve persentiller

NTRK pozitif solid tümörleri olan erişkin hastalardaki objektif yanıt oranı ve yanıt süresi Tablo 8'de verilmektedir.

Tablo 8 - NTRK Füzyon Pozitif Solid Tümörleri olan Erişkinlerde Tümör Tipine göre Objektif Yanıt Oranı

Tümör Tipi	Hastalar (N=74)	OYO		YS
		n (%)	%95 GA	Aralık (ay)
Sarkomlar	16	9 (%56,3)	(29,9; 80,3)	2,8, 15,1
Küçük hücreli dışı	13	9 (%69,2)	(38,6; 90,9)	1,4*, 25,9*
akciğer kanseri
Tükürük bezi	13		(64; 99,8)	2,8, 22,1*
(MASC)	4	12 (%92,3)	(39,8; 100)	5,5, 20,2*
Meme kanseri		4 (%100)
(sekretuar)	2		NA	4,2
Meme kanseri
(sekretuar olmayan)	7	NE, KY	(9,9; 81,6)	5,6, 10,9*
Tiroid kanseri
		3 (%42,9)
Kolorektal kanser	7	2 (%28,6)	(3,7; 71)	7,9*, 15,2
Nöroendokrin kanserler	4	2 (%50)	(6,8; 93,2)	1,9*, 9,2*
Pankreatik kanser	3	2 (%66,7)	(9,4; 99,2)	7,1, 12,9
Over kanseri	1	TY/PH olmayan	NA	26*
Endometriyal karsinom	1	KY	NA	26*
Kolanjiokarsinom	1	KY	NA	9,3
Gastrointestinal kanser (diğer)	1	KY	NA	5,6*
Nöroblastoma	1	NE	NA	NA
*Sansürlenmiştir OYO: Objektif Yanıt Oranı, YS: Yanıt Süresi, MASC: Meme Analog Sekretuvar Karsinom, NA: Az sayıda yanıt veya yanıtsızlık nedeniyle geçerli değildir, TY: Tam Yanıt, KY: Kısmi Yanıt, PH: Progresif Hastalık, NE: Hesaplanabilir değil

NTRK gen füzyonu bakımından pozitif kanserlerin nadir olması nedeniyle, hastalar bazı tümör tiplerindeki hasta sayısı sınırlı olmak üzere birden çok tümör tipinde araştırılmış ve bu durum, tümör tipi başına OYO tahmininde belirsizliğe yol açmıştır. Toplam popülasyondaki OYO, spesifik bir tümör tipinde beklenen yanıtı yansıtmayabilir.

ROZLYTREK tedavisinden önce geniş kapsamlı moleküler karakterizasyon yapılmış olan 30 hastadaki OYO'nun %56,7 [37,4, 74,5] olduğu bulunmuştur; bu hastalar arasından NTRK gen füzyonuna ek olarak başka genomik alterasyonların da bulunduğu 24 hastadaki OYO'nun

%50 [29,1, 70,9] ve başka genomik alterasyonların bulunmadığı 6 hastada ise OYO'nun

%83,3 [35,9, 99,6] olduğu saptanmıştır.

İntrakraniyal yanıt:

Yapılan bir BICR değerlendirmesi sonucunda, ölçülebilir MSS lezyonları olan 8 hastanın da yer aldığı, başlangıçta MSS metastazları olan 16 erişkin hastadan oluşan bir alt grup elde edilmiştir. RECIST v1.1'e göre BICR ile değerlendirilen intrakraniyal (İK) yanıt, bu 8 hastanın 5'inde (1 CR ve 4 PR) OYO için %62,5 (%95 GA: 24,5, 91,5) ve YS için 'hesaplanabilir değil' (5,0, hesaplanabilir değil) olarak bildirilmiştir. Bu 8 hastadan dördü, ROZLYTREK tedavisine başlamadan önceki 2 ay içinde beyne intrakraniyal radyoterapi almıştır.

Primer MSS tümörü:

Bu üç çalışma genelinde, MSS primer tümörleri olan yedi erişkin hasta ROZLYTREK ile tedavi edilmiş ve en az 6 ay boyunca takip edilmiştir. Yedi erişkin hastadan birinde RANO'ya göre BICR ile değerlendirilen objektif yanıt elde edilmiştir.

Pediyatrik hastalarda etkililik:

ROZLYTREK'in 12 yaş ve üzeri pediyatrik hastalardaki güvenliliği, NTRK gen füzyonu barındıran solid tümörlü erişkin hastalarda yapılan açık etiketli, tek kollu üç klinik araştırmadan (ALKA, STARTRK-1 ve STARTRK-2) ve STARTRK-NG çalışmasına kaydedilmiş olan pediyatrik hastalardan elde edilen etkililik verileri ile farmakokinetik verilerin ekstrapolasyonuna dayalı olarak belirlenmiştir. Beş pediyatrik hastada BICR ile değerlendirilen en iyi genel yanıtın (tüm hastalar 12 yaşın altındadır ve 6 aydan uzun süre takip edilmiştir; 3 hastada solid tümörler mevcuttur ve 2 hastada primer MSS tümörleri mevcuttur) 2 tam yanıt (epiteloid glioblastom ve infantil fibrosarkom) ve 3 kısmi yanıt (yüksek dereceli gliom, infantil fibrosarkom ve metastatik melanom) olduğu gösterilmiştir. Elde edilen yanıtlar, 5 pediyatrik hastanın 4'ünde veri kesim tarihi anında devam etmektedir (bkz. bölüm 4.2).

ROS1-pozitif Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri (KHDAK)

ROZLYTREK'in etkililiği ROS1 pozitif metastatik KHDAK olan, günde bir kez oral yoldan ROZLYTREK 600 mg alan ve çok merkezli, tek kollu üç açık etiketli klinik araştırmadan (ALKA, STARTRK-1 ve STARTRK-2) birine kaydedilmiş olan hastaların bir araya getirildiği bir alt grupta değerlendirilmiştir. Bu birleştirilmiş alt gruba dahil edilebilmeleri için hastalarda aşağıdaki durumların bulunması gerekmiştir: histolojik olarak doğrulanmış, rekürren veya metastatik, ROS1-pozitif KHDAK; ECOG performans durumu ≤2, RECIST v1.1'e göre ölçülebilir hastalık, ≥6 aylık takip ve daha önce bir ROS1 inhibitörü ile tedavi almamış olmak. Tüm hastalar başlangıçta MSS lezyonları açısından değerlendirilmiştir.

Primer etkililik sonlanım noktaları olarak, RECIST v1.1'e göre BICR ile değerlendirilen OYO ve YS araştırılmıştır. Sekonder etkililik sonlanım noktaları olarak, progresyonsuz sağkalım (PS), genel sağkalım (GS) ve başlangıçta MSS metastazları bulunan hastalarda İK-OYO ve İK-YS (aynı şekilde RECIST v1.1 kullanılarak BICR ile değerlendirilmiştir) araştırılmıştır.

Etkililik, ROS1-pozitif KHDAK'li 161 hastada değerlendirilmiştir. Çalışma başlangıcındaki demografik ve hastalık özellikleri şu şekilde olmuştur: hastaların %35,4'ü erkek, medyan yaş 54 (aralık: 20 ila 86 yaş), %24,2'si 65 yaş üstü, %4,3'ü 75 yaş üstü, %44,1'i Beyaz, % 45,3'ü Asyalı, %4,3'ü Siyah, %2,6'sı Hispanik veya Latin ve %62,7'si hiç sigara kullanmamış kişiler. Çalışma başlangıcında ECOG (Doğu Kooperatif Onkoloji Grubu) performans durumu 0 (%41), 1 (%49,1) veya 2'dir (%9,9). Hastaların çoğunda (%98,1) metastatik hastalık, [lenf düğümleri (%69,6), akciğer (%50,3) ve beyin (%32,9) en yaygın bölgeler], %1,9'unda lokal ileri hastalık olduğu ve %37,'ünde önceden sistemik tedavilerin söz konusu olmadığı belirlenmiştir. ROS1 pozitifliği hastaların %83'ünde NGS, hastaların %9'unda FISH ve hastaların %8'inde RT-PCR ile belirlenmiştir. İlk dozun alınmasından itibaren genel medyan takip süresi 15,8 ay olmuştur.

ROS1 pozitif KHDAK'si olan hastaların etkililik sonuçları Tablo 9'da özetlenmiştir.

Tablo 9 - ROS-1 pozitif KHDAK'li hastalarda BICR ile genel etkililik

Etkililik Sonlanım noktası	ROZLYTREK N= 161
Birincil sonlanım noktaları (BICR değerlendirmesi, RECIST 1.1)
Objektif Yanıt Oranı	108/161
Yanıt sayısı

OYO% (%95 GA)	%67,1 (59,25; 74,27)
Tam Yanıt, n (%)	14 (%8,7)
Kısmi Yanıt, n (%)	94 (%58,4)
Yanıt Süresi *
Olayları olan hasta sayısı (%)	48/108 (%44,4)
Medyan, ay (%95 GA)	1,8**, 42,3**
6 aylık kalıcı yanıt % (%95 GA)	%83 (76, 90)
9 aylık kalıcı yanıt % (%95 GA)	%75 (67, 84)
12 aylık kalıcı yanıt % (%95 GA)	%63 (53, 73)
İkincil sonlanım noktaları (BICR değerlendirmesi, RECIST 1.1)
PS	82/161 (%50,9) %77 (70, 84) %66 (58, 74) %55 (47, 64)
Olayları olan hasta sayısı (%)
6 aylık kalıcı yanıt % (%95 GA) 9 aylık kalıcı yanıt % (%95 GA) 12 aylık kalıcı yanıt % (%95 GA)
Genel Sağkalım*	38/161 (%23,6) %91 (87, 96) %86 (81, 92) %81 (74, 87)
Olayları olan hasta sayısı (%) 6 aylık kalıcı yanıt % (%95 GA) 9 aylık kalıcı yanıt % (%95 GA) 12 aylık kalıcı yanıt % (%95 GA)
Güven aralıkları (GA) Clopper-Pearson yöntemi kullanılarak hesaplanmıştır. *Olaysız oranlar Kaplan-Meier tahminlerine dayalıdır **Sansürlenmiştir

ROS1 pozitif KHDAK'si olan, etkililiğin değerlendirilebildiği ve ≥12 ay takip edilmiş

hastalarda (N = 94), OYO'nun %73,4 (%95 GA: 63,3, 82), medyan YS'nin 16,5 ay (%95 GA:

14,6, 28,6) ve medyan PS'nin 16,8 ay (%95 GA: 12, 21,4) olduğu bulunmuştur.

İntrakraniyal yanıt

Yapılan bir BICR değerlendirmesi sonucunda, ölçülebilir MSS lezyonları olan 24 hastanın da yer aldığı, başlangıçta MSS metastazları olan 46 ROS-1-pozitif KHDAK hastasından oluşan bir alt grup elde edilmiştir. RECIST v1.1'e göre BICR ile değerlendirilen intrakraniyal yanıt, bu 24 hastanın 19'unda (3 CR ve 16 PR) OYO için %79,2 (%95 GA: 57,8, 92,9) olarak bildirilmiştir. Yanıt süresinin (YS) ≥6 ay, ≥9 ay ve ≥12 ay olduğu hastaların yüzdesinin sırasıyla %76 (56, 97), %62 (38, 86) ve %55 (29, 80) olduğu bulunmuştur (Kaplan-Meier tahminleri). Bu 24 hastadan dokuzu, ROZLYTREK tedavisine başladıktan sonraki 2 ay içinde beyne intrakraniyal radyoterapi almıştır.

Pediyatrik popülasyon

Avrupa İlaç Ajansı, NTRK gen füzyon pozitif lokal ileri veya metastatik solid tümörlerin tedavisinde pediyatrik popülasyonun bir veya daha fazla alt kümesinde ROZLYTREK ile yapılan çalışmaların sonuçlarını sunma yükümlülüğünü ertelemiştir (pediyatrik kullanım hakkında bilgi için bkz. Bölüm 4.2).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Entrektinib ve majör aktif metabolitine (M5) ait farmakokinetik parametreler, NTRK gen füzyonu bakımından pozitif solid tümörleri olan ve ROSI-pozitif KHDAK hastalarında ve sağlıklı gönüllülerde karakterize edilmiştir. Entrektinib ve M5'in farmakokinetiği doğrusaldır ve doza veya zamana bağlı değildir. Günlük ROZLYTREK uygulamasını takiben entrektinib için bir hafta içinde ve M5 için iki hafta içinde kararlı duruma ulaşılır.

İn vitro verilere bakıldığında, entrektinib zayıf bir P-gp substratıdır. P-gp'nin in vivo ortamdaki katkısı tam olarak bilinmemektedir. M5, bir P-gp substratıdır. Entrektinib bir BCRP substratı değildir ancak M5 bir BCRP substratıdır. Entrektinib ve M5, OATP 1B1 veya OATP1B3 substratları değildir.

Genel Özellikler

Emilim :

NTRK füzyon pozitif ve ROS1 pozitif KHDAK'li hastalara tok karnına ROZLYTREK'in 600 mg dozunda tek bir oral uygulamasının ardından entrektinib hızla emilerek yaklaşık 4-6 saat sonra T'a (maksimum plazma konsantrasyonuna kadar geçen süre) ulaşmıştır. Popülasyon farmakokinetik analizine dayalı olarak, günde bir kez 600 mg entrektinib dozu için kararlı duruma 5 gün içinde ulaşılmıştır.

Yiyeceklerin entrektinib biyoyararlanımı üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi gözlenmemiştir.

Dağılım:

Entrektinib ve ana aktif metaboliti M5, ilaç konsantrasyonlarından bağımsız olarak insan plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır. İnsan plazmasında, entrektinib ve M5'in, klinik olarak anlamlı bir konsantrasyonda >% 99 bağlanma ile benzer protein bağlanmasına sahip olduğu belirlenmiştir

Tek bir oral entrektinib dozundan sonra, geometrik ortalama dağılım hacmi (Vz/F), 600 L olmuştur, bu da ilacın kapsamlı bir şekilde dağıldığını göstermektedir. Entrektinib, klinik açıdan anlamlı sistemik maruziyetlerde verildiğinde birden fazla hayvan türünde (fareler, sıçanlar ve köpekler) 0,4 ila 2,2 arasında kararlı durum beyin-plazma konsantrasyon oranları sergilemiştir.

Biyotransformasyon:

Entrektinib, ağırlıklı olarak CYP3A4 (~% 76) ile metabolize edilir. Diğer bazı CYP'lerden ve UGT1A4'ten küçük katkıların toplamda <% 25 olduğu tahmin edilmiştir. Aktif metabolit M5 (CYP3A4 tarafından oluşturulur) ve doğrudan N-glukuronid konjugatı M11, (UGT1A4 tarafından oluşturulur) tanımlanan dolaşımdaki iki ana metabolittir.

Eliminasyon:

Popülasyon PK modelinde, günde bir kez 600 mg entrektinib uygulamasını takiben kararlı durumdaki tahmini ortalama birikimin M5 için 1,89 (± 0,381) ve 2,01 (± 0,437) olduğu tahmin edilmiştir. Tek bir [14C] işaretli entrektinib dozunun uygulanmasını takiben, radyoaktivitenin %83'ü feçesle (dozun %36'sı değişmemiş entrektinib ve %22'si M5 olarak) ve düşük bir miktarda idrarla (%3) atılmıştır.

Entrektinib ve M5 Cbazında sistemik dolaşımın yaklaşık %73'ünü ve EAAbazında toplam radyoaktivitenin yaklaşık yarısını oluşturur.

Popülasyon FK analizi, entrektinib ve M5 için sırasıyla 19,6 L/s ve 52,4 L/s CL/F değerleri hesaplamıştır. Entrektinib ve M5'in eliminasyon yarılanma ömürleri sırasıyla 20 ile 40 saat olarak hesaplanmıştır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Entrektinib, 100 mg ila 600 mg doz aralığında doğrusal farmakokinetiğe sahiptir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediyatrik hastalar:

Popülasyon farmakokinetik analizlerinden elde edilen veriler, 12 yaş ve üzerindeki pediyatrik hastalarda, VYA aralığı 1,11 m2 - 1,50 m2 olanlarda günde bir kez 400 mg ROZLYTREK ve VYA aralığı ≥1.51 m2 olanlarda günde bir kez 600 mg ROZLYTREK tedavisinin günde bir kez 600 mg ROZLYTREK ile tedavi edilen erişkinlerde elde edilene benzer bir sistemik maruziyete neden olduğunu göstermektedir.

Geriyatrik hastalar:

Farmakokinetik analize dayalı olarak 65 yaşından büyük ve daha genç erişkinlerde entrektinib

maruziyeti açısından bir fark kaydedilmemiştir.

Böbrek yetmezliği olan hastalar:

İhmal edilebilir miktarlarda aktif metabolit ve M5 değişmeden idrara atılır (dozun ~%3'ü) ve bu da renal klerensin entrektinib eliminasyonunda minör bir rol oynadığını gösterir. Popülasyon farmakokinetik analizlerine bakıldığında, entrektinibin farmakokinetiği böbrek yetmezliğinde anlamlı şekilde etkilenmemektedir. Şiddetli böbrek yetmezliğinin entrektinibin farmakokinetiği üzerindeki etkisi bilinmemektedir.

Karaciğer yetmezliği olan hastalar:

Entrektinibin eliminasyonu ağırlıklı olarak karaciğerdeki metabolizma yoluyla gerçekleştiğinden, karaciğer yetmezliği entrektinibin ve/veya ana aktif metaboliti M5'in plazma konsantrasyonunu artırabilir. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda sınırlı klinik veri mevcuttur.

Entrektinibin farmakokinetiğinde hafif karaciğer yetmezliğine bağlı olarak klinik açıdan anlamlı farklılıklar gözlenmemiştir. Orta şiddetli ila şiddetli karaciğer yetmezliğinin entrektinibin farmakokinetiği üzerindeki etkisi bilinmemektedir.

Diğer özel popülasyonlar:

Entrektinibin farmakokinetiğinde yaş (4 ila 86 yaş), cinsiyet, ırk (Asya, Siyah ve Beyaz) ve vücut ağırlığına (32 kg ila 130 kg) bağlı olarak klinik açıdan anlamlı farklılıklar gözlenmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenisite:

Entrektinibin kanserojen potansiyelini saptamak için karsinojenisite çalışması yapılmamıştır.

Genotoksisite:

Entrektinib, bakteriyel ters mutasyon (Ames) analizinde in vitro ortamda mutajenik etki göstermemiştir ancak kültürlenmiş insan periferik kan lenfositlerinde anormal kromozom ayrışması (anöjenisite) potansiyeli göstermiştir. Entrektinib, sıçanlarda yapılan in vivo mikronükleus testinde klastojenik veya anöjenik özellik göstermemiştir ve sıçanlarda bir kuyruklu yıldız testinde DNA hasarına neden olmamıştır.

Fertilite bozulması:

ROZLYTREK'in etkisini değerlendirmek için hayvanlarda fertilite çalışmaları yapılmamıştır. Önerilen insan dozunun EAA bazında sırasıyla yaklaşık 2,4 ve 0,6 katında sıçanlarda ve köpeklerdeki tekrarlı doz toksikoloji çalışmalarında üreme organları üzerinde entrektinibin bir etkisi görülmemiştir.

Üreme toksisitesi:

Sıçanlardaki bir embriyo-fetal gelişim çalışmasında, önerilen dozda EAA bazında insandaki maruziyetin yaklaşık 2 katına karşılık gelen 200 mg/kg/gün entrektinib dozunda maternal toksisite (azalmış vücut ağırlığı ve yem tüketimi) ve fetal malformasyonlar (vücut kapanma kusurları ve vertebra ve kaburgaların malformasyonları dahil) gözlenmiştir. Önerilen dozdaki EAA değerine göre göre insan maruziyetinin <2 katındaki dozlarda doza bağlı olarak düşük fetal vücut ağırlığı (düşük, orta ve yüksek doz) ve iskelet ossifikasyonunda azalma (orta ve yüksek doz) gözlenmiştir.

Tekrarlanan doz toksisitesi çalışmaları:

Erişkin sıçanlarda ve köpeklerde ve juvenil sıçanlarda yapılan tekrarlanan doz çalışmalarında, önerilen dozdaki Cdeğerine göre insan maruziyetinin ≥0,2 katındaki dozlarda MSS'de (konvülsiyonlar, anormal yürüyüş, titreme), önerilen dozdaki EAA değerine göre insan maruziyetinin ≥0,1 katındaki dozlarda deride (kabuklanmalar/yaralar) entrektinib ile ilişkili toksisiteler ve RBC parametrelerinde azalmalar görülmüştür. Erişkin sıçanlarda ve köpeklerde, önerilen dozdaki EAA değerine göre insan maruziyetinin ≥0,6 katındaki dozlarda karaciğer üzerinde etkiler (ALT'de artış ve hepatoselüler nekroz) gözlenmiştir. Köpeklerde ayrıca, önerilen dozdaki EAA değerine göre insan maruziyetinin ≥0,1 katındaki dozlarda diyare ve önerilen dozdaki Cdeğerine göre insan maruziyetinin ≥0,1 katındaki dozlarda QT/QTc aralığında uzamalar da gözlenmiştir.

Juvenil sıçanlarda toksikoloji çalışması:

Juvenil sıçanlarda yapılan haftalık bir toksikoloji çalışmasında, hayvanlara doğum sonrası 7. günden 97. güne kadar günlük doz uygulanmıştır (insanlarda yenidoğan döneminden erişkinlik dönemine kadar uygulanan doza yaklaşık olarak eş değer). Doz uygulama ve toparlanma dönemlerinde; MSS etkileri, pitozis ve deri etkilerine ek olarak, vücut ağırlığı artışında azalma ve cinsel olgunlaşmada gecikme de dahil olmak üzere RBC parametrelerinde azalma ve ayrıca büyüme ve gelişme üzerinde etkiler gözlenmiştir (≥4 mg/kg/gün dozunda, önerilen dozdaki EAA değerine göre insan maruziyetinin yaklaşık 0,1 katı). Fonksiyonel gözlem serisi (iniş ayağı genişliğinde azalma, ön ve arka bacak kavrama gücünde ilerleyen yaş dönemlerinde ortaya çıkan azalma), öğrenme ve hafızanın da (≥8 mg/kg/gün dozunda, önerilen dozdaki EAA değerine göre insan maruziyetinin yaklaşık 0,2 katı) aralarında bulunduğu nörodavranışsal değerlendirmelerde defisitler ve femur uzunluğunda azalma (≥16 mg/kg/gün dozunda, önerilen dozdaki EAA değerine göre insan maruziyetinin yaklaşık 0,3 katı) gözlenmiştir.

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.

Aşırı Alkol Kullanımı, Alkolizm Alkol bağımlılığı, alkol kullanımı ve alkol sorunları arasındaki farkı açıklamak güçtür. Örneğin, geçmişte alkol kullanmış olan bir kimsenin mutlaka alkol bağımlısı olması gerekmez.