RUCONEST 2100 U IV ENJEKSIYONLUK çözelti ICINTOZ içeren flakon Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Herediter Anjiyoödem Tedavisinde Kullanılan İlaçlar ATC Kodu: B06AC04

Plazma proteini C1INH, in vivo kontakt ve kompleman sistemlerinin aktif hale getirilmesinin esas düzenleyicisidir. Herediter anjiyoödem hastalarında, plazma proteini C1INH açısından heterozigot bir eksiklik vardır. Bunun sonucu olarak bu hastalar, kontakt ve kompleman sistemlerin kontrolsüz şekilde aktivasyonundan dolayı, enflamatuvar mediyatörlerin oluşmasından muzdariptir ve bu da, klinik olarak akut anjiyoödem ataklarının ortaya çıkmasına yol açar.

Rekombinant insan kompleman bileşeni 1 (C1) esteraz inhibitörü (rhC1INH) insan C1INH'ının analoğudur ve insan C1INH için kodlayıcı geni bulunduran transgenik tavşanların sütünden elde edilmektedir. Rekombinant formun amino asit dizilimi endojen C1INH ile aynıdır.

C1INH kontakt ve kompleman sistemlerindeki pek çok proteaz üzerinde (hedef proteazlar) inhibitör bir etki sergiler. rhC1INH'ın aşağıdaki hedef proteazlar üzerine etkisi in vitro olarak değerlendirilmiştir: aktive C1s, kallikrein, faktör XIIa ve faktör XIa. İnhibisyon kinetiklerinin, plazmadan elde edilmiş insan C1INH'ınkilerle gözlenenle karşılaştırılabilir olduğu bulunmuştur.

Kompleman bileşeni (protein) C4, aktive C1s için bir substrattır. HAE bulunan hastalarda dolaşımdaki C4 düzeyleri düşüktür. Plazmadan-elde edilen C1INH için olduğu gibi RUCONEST'in de C4 üzerine farmakodinamik etkileri, normal aralığın alt sınırı olan 0.7 U/ml'den yüksek düzeydeki bir C1INH aktivitesinde, doza-bağımlı bir şekilde, HAE hastalarında kompleman homeostazını yeniden düzeltmektir. HAE hastalarında 50 U/kg dozunda RUCONEST C1INH aktivite düzeyini yaklaşık olarak 2 saat için 0.7 U/ml'den daha yüksek bir düzeye çıkarır (bakınız bölüm 5.2).

RUCONEST'in HAE bulunan hastalardaki akut anjiyoödem ataklarının tedavisi için kullanıldığındaki etkililiği ve güvenliliği çift-kör randomize plasebo kontrollü ve açık etiketli klinik çalışmalarda değerlendirilmiştir. Bu klinik çalışmalarda incelenmiş olan dozlar hasta başına 2100 U tek bir flakon (18-40 U/kg'a karşılık gelir) ile 50 ve 100 U/kg arasında değişmiştir. Akut anjiyoödem ataklarında bir tedavi olarak RUCONEST'in etkililiği, salin kontrolle karşılaştırıldığında, semptomların rahatlamasına kadar geçen süre ile minimal semptomlara kadar geçen sürenin belirgin şekilde daha kısa olmasıyla ve terapötik başarısızlıklardaki farklılıkla gösterilmiştir. Randomize, kontrollü 2 çalışmada elde edilen sonuçlar (birincil ve ikincil bitim-noktaları) aşağıdaki tabloda görülmektedir:

Çalışma	Tedavi	Rahatlamanın başlamasına kadar geçen süre (dakika) medyan (%95 CI)	Minimal semptomlara kadar geçen süre (dakika) medyan (%95 CI)
C1-1205	100U/kg	68 (62, 132)	245 (125, 270)
RCT	n=13	p= 0.001	p= 0.04
	50U/kg	122 (72, 136)	247 (243, 484)
	n=12	P< 0.001	P< 0.001*
	Salin	258 (240, 720)	1101 (970, 1494)
	n= 13
C1-1304	100U/kg	62 (40, 75)	480 (243, 723)
RCT	n=16	p= 0.003	p= 0.005

Salin n= 16

508 (70, 720)

1440 (720, 2885)

* Araştırma amaçlı test

Açık etiketli çalışmaların sonuçları yukarıdaki bulgularla tutarlıdır ve anjiyoödem ataklarının

tedavisinde RUCONEST'in tekrar tekrar kullanılmasını desteklemektedir.

Randomize kontrollü çalışmalarda RUCONEST ile tedavi edilen 39/41 (%95) hasta 4 saat içinde iyileşme başlangıcına kadar gereken süreye erişmiştir. Açık etiketli bir çalışmada, tek doz 50 U/kg ile tedavi edilen 114/119 (%95) hasta, 4 saat içinde iyileşme başlangıcına kadar gereken süreye erişmiştir. 13/133 (%10) kriz için fazladan 50 U/kg doz uygulanmıştır.

Pediyatrik popülasyon

Dokuz ergen HAE hastası (13 ile 17 yaş arası) 26 akut anjiyoödem krizi için 50 U/kg ve 7 hasta (16 ile 17 yaş arası) 24 akut anjiyoödem krizi için 2100 U ile tedavi edilmiştir.

Avrupa İlaç Ajansı, akut anjiyoödem krizlerinin tedavisinde pediyatrik popülasyonun bir veya daha fazla alt setinde RUCONEST ile yürütülen çalışmanın sonuçlarını sunma zorunluluğunu ertelemiştir (pediyatrik kullanım hakkındaki bilgi için bölüm 4.2'ye bakınız).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Emilim:

rhC1INH intravenöz yoldan uygulanmalıdır. Dağılım:

Dağılımla ilgili herhangi bir resmi çalışma gerçekleştirilmemiştir.

Resmi bir dağılım çalışması yapılmamıştır. Konestat alfanın dağılım hacmi, plazma hacmine benzer şekilde yaklaşık 3-11 L'dir.

Biyotransformasyon:

Hayvan verilerine göre, konestat alfa karaciğerde reseptör aracılı endositoz ve ardından tam hidroliz/parçalanma yoluyla dolaşımdan temizlenir.

Asemptomatik HAE hastalarına RUCONEST (50 U/kg) uygulamasından sonra Cmax değeri 1.36 U/ml bulunmuştur.

Eliminasyon:

Konestat alfa dolaşımdan, reseptörle yönetilen endositozun ardından tam hidroliz/degradasyon (bozunma) ile karaciğer tarafından temizlendiği için atılma yoktur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Preklinik veri, aralarında sıçanlar, köpekler, tavşanlar ve sinomolgus maymunlarının bulunduğu çeşitli hayvan türleri üzerinde yapılmış olan güvenlilik farmakolojisi, tekli-doz toksisite, iki haftalık subkronik toksisite, lokal tolerans ve embriyonal/fötal toksisite çalışmalarına dayanan klinik-dışı veriler rhC1INH'ın insanlarda kullanılmasında güvenlilikle ilgili herhangi bir sorun düşündürmemektedir. Genotoksik ve karsinojenik potansiyelin bulunması beklenmemektedir.

Sıçan ve tavşanlardaki embriyofetal çalışmalar: Çiftleştirilmiş sıçanlara ve tavşanlara günlük tek doz vehikül veya 625 U/kg/rhCHNH uygulaması intravenöz yoldan verilmiştir. Sıçanlarda yapılan çalışmada konestat alfa veya kontrol grubunda malforme fetüs gözlenmemiştir. Bir tavşan embriyo toksitesi çalışmasında, fetal kalp damarı kusurlarının insidansında, konestat alfa uygulanan hayvanlarda bir artış gözlenmiştir (tedavi grubunda 1.12, tarihsel kontrollerde 0.03).

Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.