5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Makrolidler, linkozamidler ve streptograminler ATC Kodu: J01FA06

RULİD, makrolid grubu semisentetik antibakteriyel bir antibiyotik olup, bakteri hücresinde ribozomlara bağlanır ve protein sentezini inhibe ederek etkisini gösterir.

Tavsiye edilen terapötik dozlarda elde edilen plazma konsantrasyonlarında, roksitromisinin aşağıdaki mikroorganizmalara karşı in vitro ve klinik aktivitesi gösterilmiştir:

Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Mycoplasma pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Ureaplasma urealyticum, Chlamydia spp.

Roksitromisinin, in vitro olarak kısmi duyarlı olan aşağıdaki mikroorganizmalara klinik aktivitesi olduğu gösterilmiştir. Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus (MRSA hariç).

Aşağıdaki mikroorganizma suşları dirençlidir:

Multirezistan Staphylococcus aureus, Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp., Acinetobacter spp.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Roksitromisin, oral uygulama sonrasında yaklaşık %50'lik bir mutlak biyoyararlanım ile emilir. Genç ve yaşlı yetişkin popülasyonlarında 150 mg ve 300 mg film kaplı tabletlerin uygulanması sonrasında, dozdan yaklaşık 1 ila 2 saat sonra pik plazma konsantrasyonlarına ulaşılmıştır.

Yiyecek alımı, emilimi azalttığından roksitromisin, yemekten en az 15 dakika önce ya da alternatif olarak aç karnına (yani bir öğünden 3 saati aşkın sonra) uygulanmalıdır.

Emilim doğrusal değildir; 150 mg ila 300 mg aralığındaki artan dozlarda pik plazma seviyeleri ve EAA, doza orantılı olarak artmaz.

Sağlıklı genç yetişkinlere tek bir oral doz roksitromisin 150 mg uygulandıktan sonra ortalama pik plazma konsantrasyonu, 6,6 mg/L ve EAA, 69 mg.sa/L olarak hesaplanmıştır. Günde iki kez 150 mg dozları takiben kararlı durumda, ortalama pik plazma konsantrasyonu, 9,3 mg/L ve EAA, 71 mg.sa/L olarak hesaplanmıştır.

Sağlıklı genç yetişkinlere tek bir oral doz roksitromisin 300 mg uygulandıktan sonra ortalama pik plazma konsantrasyonu, 9,7 mg/L ve EAA, 98 mg.sa/L olarak hesaplanmıştır. Günde bir kez 300 mg dozları takiben kararlı durumda, ortalama pik plazma konsantrasyonu, 10,9 mg/L

ve EAA, 77 mg.sa/L olarak hesaplanmıştır.

Dağılım:

Roksitromisin, plazma proteinlerine (esas olarak alfa-1-asit glikoproteini ve ayrıca albümin)

%92-96 oranında, 4,2 mg/L'den az konsantrasyonlarda bağlanır. Bağlanma satüre edilebilirdir; normal alfa-1-asit glikoprotein plazma seviyeleri olan gönüllülerde bağlanma derecesi, roksitromisin plazma konsantrasyonları 4,2 mg/L'yi aştığında azalmaktadır. 8,4 mg/L'lik bir plazma konsantrasyonunda ilacın yaklaşık %87'si proteine bağlanır.

Roksitromisin, polimorfonükleer lökositler ve makrofajlarda yüksek oranda konsantre olur; serumdakinin 30 katı seviyeler bildirilmiştir.

Biyotransformasyon:

Roksitromisin vücutta, yüksek olasılıkla karaciğerde sınırlı metabolizmaya uğrar. Majör metabolit, deskladinoz roksitromisindir. İki minör metabolit de belirlenmiştir. Roksitromisin plazma seviyeleri, tüm metabolitlerin yaklaşık iki katıdır; idrar ve dışkıda benzer bir oran görülmektedir.

Eliminasyon:

Roksitromisin ortalama yarılanma ömrü, genç yetişkinlerde yaklaşık 12 saattir.

Bir dozun yaklaşık %7'si idrarda atılır ve %13'ü akciğer yoluyla elimine olur. Emilimi olmayan fraksiyonu ve karaciğerle atılan küçük bir kısmı temsil eden fekal atılım, dozun yaklaşık %53'ünü oluşturur. Geriye kalan kısmın akıbeti bilinmemektedir.

Azalan plazma protein bağlanması (bkz. Dağılım), böbrekler yoluyla atılabilen, artan bağlanmamış roksitromisin seviyelerine yol açtığından roksitromisin plazma seviyeleri, 4,2 mg/L üzerinde olduğunda renal klirens artar.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Veri bulunmamaktadır.

Duyarlılık testleri:

Seyreltme veya difüzyon teknikleri – kantitatif (Minimum inhibitör konsantrasyon) veya kesme noktası, düzenli olarak güncellenen, tanınan ve standartlaştırılmış bir yöntem (örn. NCCLS) izlenerek kullanılmalıdır. Standartlaştırılmış duyarlılık testi prosedürleri, laboratuvar prosedürlerinin teknik yönlerini kontrol etmek için laboratuvar kontrol mikroorganizmalarının kullanılmasını gerektirir.

"Duyarlı" raporu, kandaki antimikrobiyal bileşik genellikle ulaşılabilen konsantrasyonlara ulaşırsa patojenin muhtemelen inhibe edileceğini gösterir. "Orta" raporu, sonucun şüpheli olarak değerlendirilmesi gerektiğini ve mikroorganizmanın alternatif, klinik olarak uygun ilaçlara tam olarak duyarlı değilse, testin tekrarlanması gerektiğini belirtir. Bu kategori, ilacın fizyolojik olarak konsantre olduğu vücut bölgelerinde veya yüksek dozda ilacın kullanılabileceği durumlarda olası klinik uygulanabilirliği ifade eder. Bu kategori aynı zamanda küçük kontrolsüz teknik faktörlerin yorumlamada büyük farklılıklara neden olmasını önleyen bir tampon bölge sağlar. "Dirençli" raporu, kandaki antimikrobiyal bileşik genellikle ulaşılabilen konsantrasyonlara ulaşırsa patojenin inhibe edilmesinin muhtemel olmadığını belirtir; diğer tedavi seçilmelidir.

Not: Direnç prevalansı seçilen türler için coğrafi olarak değişebilir ve özellikle şiddetli

enfeksiyonları tedavi ederken dirence ilişkin yerel bilgi istenir.

15 mcg roksitromisin diski ile NCCLS duyarlılık testi yöntemini kullanarak, Haemophilus influenzae dışındaki duyarlı organizmalar 21 mm veya daha büyük inhibisyon bölgeleri üretir. 10 ila 20 mm'lik bir bölge boyutu orta olarak kabul edilmelidir ve 9 mm veya daha az bir bölge boyutu direnci gösterir. Roksitromisin için MİK değeri 1 mg/L'ye eşit veya daha düşükse bir bakteri izolatı duyarlı olarak kabul edilebilir. MİK değeri 8 mg/L'den büyükse organizmalar dirençli olarak kabul edilir.

Haemophilus influenzae için, 10 mm veya daha büyük inhibisyon bölgeleri, COinkübasyonu ve HTM agar 15 mcg roksitromisin diski ile kullanıldığında duyarlılığı gösterir. Bir izolat, roksitromisin için MİK değeri 8 mg/L'ye eşit veya daha düşükse duyarlı olarak kabul edilebilir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklara 12 saatte bir 2,5 mg/kg tekrar uygulama sonrasında kararlı durumdaki ortalama pik plazma konsantrasyonu, 9 mg/L ve EAA, 61 mg.sa/L olarak hesaplanmıştır.

Roksitromisin ortalama yarılanma ömrü, çocuklarda 20 saattir. Çocuklardaki belirgin olarak daha uzun yarılanma ömrü, aşırı akümülasyona yol açmaz: Cve EAA değerleri, yetişkinler ve çocuklar için karşılaştırılabilirdir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda tek bir 150 mg dozu takiben ortalama pik plazma konsantrasyonu 9,1 mg/L ve EAA, 148 mg.sa/L olarak hesaplanmıştır. Kararlı durumda günde iki kez 150 mg'lık bir dozaj rejimi, 11,3 mg/L'lik bir ortalama pik plazma konsantrasyonu ve 83 mg.sa/L'lik bir EAA sağlamıştır. Yaşlı hastalarda tek bir 300 mg dozu takiben ortalama pik plazma konsantrasyonu 10,8 mg/L ve EAA, 197 mg.sa/L olarak hesaplanmıştır.

Yaşlı hastalarda ortalama yarılanma ömrü, yaklaşık 27 saattir. Böbrek yetmezliği:

Yarılanma ömrü, böbrek yetmezliği olan yetişkinlerde 18 saate kadar uzar.

Karaciğer yetmezliği:

Yarılanma ömrü, karaciğer işlevi bozuk yetişkinlerde 25 saate ve böbrek yetmezliği olan yetişkinlerde 18 saate kadar uzar.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Roksitromisinin, eritromisin gibi, in vitro olarak kardiyak aksiyon potansiyeli süresinde konsantrasyona bağımlı bir uzama gösterdiği kanıtlanmıştır. Bu etki supraterapötik konsantrasyonlarda kendini açıkça gösterir. Bu nedenle, insanlarda roksitromisin ile tedavi sırasında elde edilen serum konsantrasyonlarında geçerli olması muhtemel değildir.

Akut toksisite: Roksitromisin hayvanlarda akut doz uygulamasını (farelerde yaklaşık 750 mg/kg p.o., sıçanlarda 1000-1700 mg/kg p.o. ve köpeklerde >2000 mg/kg p.o. LD) takiben çok az toksisite göstermiştir.

Kronik toksisite: Tekrarlanan dozları takiben, etkilenen organlar karaciğer ve pankreas

olmuştur. Karaciğer üzerindeki toksik etkiler köpeklerde sıçanlara kıyasla daha belirgin bulunmuş; köpeklerde 1 ay süreyle 180 mg/kg/gün ile 6 ay süreyle 100 mg/kg/gün doz düzeylerinde ve sıçanlarda 400 mg/kg/gün ile 125 mg/kg/gün doz düzeylerinde görülmüştür. Bu dozlarda görülen etkiler de köpeklerde sıçanlara kıyasla daha belirgin olmuştur. Pankreatik etkiler sıçanlarda endokrin dokuda görülürken, köpeklerde daha çok ekzokrin dokuda gözlenmiştir. Bunlar yüksek dozlarda ya da uzun süreli uygulamadan sonra görülmüştür. Sıçanlarda dişler üzerinde etkiler de gözlenmiştir.

Teratojenite: Özgün toksikoloji verileri ayrıca, roksitromisinin fare, sıçan ve tavşanlarda teratojenik olmadığını göstermiş ve herhangi bir mutajenik potansiyel bulgusu ortaya koymamıştır. Fare, sıçan ve tavşanlarda sırasıyla 100, 400 ve 135 mg/kg/gün dozlardaki üreme çalışmaları gelişimsel anormallik kanıtı göstermemiştir. Sıçanlarda 180 mg/kg/gün dozlarda embriyotoksisite ve maternotoksisite kanıtları mevcuttur.

Karsinojenisite: Hayvanlarda yürütülen uzun süreli çalışmalar ile roksitromisinin karsinojenik potansiyeli değerlendirilmemiştir.

Mutajenisite: Roksitromisin gen mutasyonu ve kromozomal hasar için standart laboratuvar testlerinde mutajenik potansiyel göstermemiştir.

Fertilite: Oral olarak 180 mg/kg/gün'lük dozlara kadar roksitromisin ile tedavi edilen sıçanların fertilitesi üzerinde hiç etkisi olmamıştır.

Klinik kullanımda gözlenenden 30-60 kat daha yüksek serbest plazma konsantrasyonlarında, genç hayvanlarda büyüme plağı anormallikleri gözlenmiştir. Klinik kullanımda gözlenenden 10-15 kat daha yüksek serbest plazma konsantrasyonlarında ise herhangi bir anormallik gözlenmemiştir.

Gıda Alerjisi Her yıl milyonlarca insan yiyeceklere alerji gösteriyor.

Kolon, Rektum yada Bağırsak Kanseri Bağırsak kanseri kolon veya rektumda (arka geçit) herhangi bir bölgede ortaya çıkabilir.Kolorektal kanser erken safhalarda teşhis edilmesi halinde daha kolay ve daha başarılı bir şekilde tedavi edilir.