RYDAPT 25 mg yumuşak kapsül (112 kapsül) Klinik Özellikler

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

RYDAPT aşağıdaki endikasyonlarda kullanılır:

FLT-3 mutasyonu pozitif akut miyeloblastik lösemi tanısı konulmuş olan ve yoğun kemoterapiye (standart doz 3+7 remisyon indüksiyonu ve yüksek doz ARA-C ile konsolidasyon tedavisi) uygun hastalarda remisyon indüksiyon tedavisi ve postremisyon tedavisi ile kombine olarak,

İlerlemiş sistemik mastositozlu erişkin hastaların tedavisinde.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

RYDAPT tedavisi, anti-kanser tedavilerinin kullanımında deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalıdır.

Midostaurin almadan önce AML hastalarında, valide edilmiş bir test kullanılarak FLT3 mutasyonu (internal tandem duplikasyonu [ITD] veya tirozin kinaz domaini [TKD]) doğrulanmalıdır.

Pozoloji:

Akut miyeloid lösemi (AML)

Önerilen RYDAPT dozu günde iki kere 50 mg'dır.

RYDAPT, indüksiyon ve konsolidasyon kemoterapi sikluslarının 8.-21. günlerinde kemoterapi ile kombine olarak kullanılır. Hematopoietik kök hücre nakli (SCT) almakta olan hastalarda RYDAPT, SCT'ye hazırlık tedavisinden 48 saat önce kesilmelidir.

AML'de doz değişiklikleri:

AML'li hastalarda RYDAPT için doz değişikliklerine yönelik öneriler Tablo 1'de sunulmaktadır.

Tablo 1 AML'li hastalarda RYDAPT için doz kesintisi, azaltılması ve bırakılmasına yönelik öneriler

Faz	Kriterler	RYDAPT dozu
İndüksiyon ve konsolidasyon	Derece 3/4 pulmoner infiltratlar	Siklusun kalanında RYDAPT'a ara verin. İnfiltrat Derece ≤ 1'e düzeldiğinde RYDAPT'a aynı dozdan devam edin.
	Diğer hematolojik olmayan Derece 3/4 toksisiteler	RYDAPT ile ilişkili olabileceği değerlendirilen toksisiteler Derece ≤ 2'ye düzelene kadar RYDAPT'a ara verin. Daha sonra RYDAPT'a devam edin.
	QTc aralığının >470 milisaniye ve ≤ 500 milisaniye olması	Siklusun kalanında RYDAPT dozunu günde bir kez 50 mg'a düşürün. Bir sonraki siklusun başında QTc aralığının ≤ 470 milisaniyeye düzelmesi koşuluyla bu siklusun başında RYDAPT'a başlangıç dozundan devam edin. Aksi halde günde bir kez RYDAPT 50 mg'a devam edin.
	QTc aralığının >500 milisaniye olması	Siklusun kalanında RYDAPT dozlarını durdurun veya ara verin. Eğer bir sonraki siklustan hemen önce QTc aralığı ≤ 470 milisaniyeye düzelirse, RYDAPT'a başlangıç dozundan devam edin. Eğer bir sonraki siklusun başlayacağı zamanda QTc aralığında düzelme olmazsa, o siklus sırasında RYDAPT uygulamayın. RYDAPT, QTc düzelene kadar gereken siklus sayısınca durdurulabilir.

İlerlemiş SM, SM-AHN ve MCL:

RYDAPT'ın önerilen başlangıç dozu günde iki kez oral yolla 100 mg'dır.

Klinik fayda gözlendiği sürece ya da kabul edilemez toksisite medyana gelene kadar tedaviye

devam edilmelidir.

İlerlemiş SM, SM-AHN ve MCL'de doz değişiklikleri:

İlerlemiş SM'li hastalarda RYDAPT için doz değişikliklerine yönelik öneriler Tablo 2'de sunulmaktadır.

Tablo 2 İlerlemiş SM, SM-AHN ve MCL'li hastalarda RYDAPT için doz kesintisi,

azaltılması ve bırakılmasına yönelik öneriler

Kriterler	RYDAPT dozu
MCL'si olmayan hastalarda RYDAPT ile ilişkili ANC <1 x 10/l veya başlangıçtaki ANC değeri 0,5-1,5 x 10/l olan hastalarda RYDAPT ile ilişkili ANC <0,5 x 10/l	ANC ≥1 x 10/l olana kadar RYDAPT'a ara verin ve ardından günde iki kez 50 mg ile devam edin ve tolere edildiği takdirde günde iki kez 100 mg'a yükseltin. Eğer düşük ANC >21 gün devam ederse ve RYDAPT ile ilişkili olduğundan şüphe ediliyorsa RYDAPT'ı kesin.
MCL'si olmayan hastalarda RYDAPT ile ilişkili 50 x 10/l'den düşük trombosit sayısı veya başlangıçtaki trombosit sayısı 25-75 x 10/l olan hastalarda RYDAPT ile ilişkili 25 x 10/l'den düşük trombosit sayısı	Trombosit sayısı ≥ 50 x 10/l olana kadar RYDAPT'a ara verin ve ardından günde iki kez 50 mg ile devam edin ve tolere edildiği takdirde günde iki kez 100 mg'a yükseltin. Eğer düşük trombosit sayısı >21 gün devam ederse ve RYDAPT ile ilişkili olduğundan şüphe ediliyorsa RYDAPT'ı kesin.
MCL'si olmayan hastalarda RYDAPT ile ilişkili 8 g/dl'nin altında hemoglobin veya başlangıçtaki hemoglobin değeri 8-10 g/dl olan hastalarda RYDAPT ile ilişkili yaşamı tehdit edici anemi	Hemoglobin ≥ 8 g/dl olana kadar RYDAPT'a ara verin ve ardından günde iki kez 50 mg ile devam edin ve tolere edildiği takdirde günde iki kez 100 mg'a yükseltin. Eğer düşük hemoglobin >21 gün devam ederse ve RYDAPT ile ilişkili olduğundan şüphe ediliyorsa RYDAPT'ı kesin.
Optimal antiemetik tedaviye rağmen Derece 3/4 bulantı ve/veya kusma	RYDAPT'a 3 gün (6 doz) ara verin, ardından günde iki kez 50 mg ile devam edin ve tolere edildiği takdirde aşamalı olarak günde iki kez 100 mg'a yükseltin.
Diğer Derece 3/4 hematolojik olmayan toksisiteler	Olay Derece ≤2 olana kadar RYDAPT'a ara verin ve ardından günde iki kez 50 mg ile devam edin ve tolere edildiği takdirde günde iki kez 100 mg'a yükseltin. Eğer toksisite 21 gün içinde Derece ≤2'ye düzelmezse veya azaltılmış bir RYDAPT dozunda şiddetli toksisite tekrar meydana gelirse RYDAPT'ı kesin.
ANC: Mutlak Nötrofil Sayısı CTCAE şiddet derecesi: Derece 1 = hafif semptomlar; 2 = orta şiddetli semptomlar; 3 = ağır semptomlar; 4 = yaşamı tehdit edici semptomlar.

Uygulama şekli:

Oral kullanım içindir.

RYDAPT, yaklaşık 12 saat aralıklarla günde iki kere oral yolla alınmalıdır. Kapsüller yemekle birlikte alınmalıdır (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.2).

Hastanın toleransına göre yerel tıbbi uygulamalara uygun olarak profilaktik antiemetikler uygulanmalıdır.

RYDAPT kapsüller bir bardak suyla bütün olarak yutulmalıdır. Dozu doğru uygulamak ve kapsül içeriğinin hoş olmayan tadından kaçınmak için kapsüller açılmamalı, ezilmemeli ya da çiğnenmemelidir.

Eğer bir doz kaçırılırsa, hasta bir sonraki dozu planlanmış olan zamanda almalıdır.

Eğer kusma meydana gelirse, hasta ilave bir RYDAPT dozu almamalı, fakat bir sonraki planlanmış dozu almalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Hafif ila orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda klinik deneyim sınırlıdır. Son evre böbrek hastalığı olan hastalarda veri mevcut değildir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif ila orta şiddette (Child-Pugh A ya da B) karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda midostaurin ve aktif metaboliti CGP62221'e maruziyet, normal karaciğer fonksiyonu olan hastalara göre önemli ölçüde daha düşüktür (bkz. Bölüm 5.2). Bununla birlikte, şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasının gerekli olduğunu düşündürecek yeterli etkililik verisi bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

RYDAPT, hematolojik iyileşmenin gecikmesi (uzun süreli şiddetli nötropeni ve trombositopeni gibi) riski nedeniyle antrasiklinler, fludarabin ve sitarabin dahil olmak üzere yoğun pediyatrik AML kombinasyon kemoterapi rejimleriyle kombinasyon halinde kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1)

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş üzerindeki hastalarda doz rejimi ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2). Midostaurin ile 60-70 yaş AML hastalarında sınırlı deneyim mevcuttur ve 70 yaş üzeri AML hastalarında deneyim bulunmamaktadır. ≥60 yaş hastalarda RYDAPT sadece yoğun indüksiyon kemoterapisi almaya uygun olup yeterli performans durumuna sahip olan ve önemli eşlik eden hastalıkları bulunmayan hastalarda kullanılmalıdır.

Akut premiyelositik lösemi:

RYDAPT, akut premiyelositik lösemisi olan hastalarda çalışılmamıştır ve bu nedenle bu hasta popülasyonunda kullanımı önerilmez.

4.3. Kontrendikasyonlar

birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda ve

Kuvvetli CYP3A4 indükleyicileri (örn. rifampisin, Sarı kantaron (Hypericum perforatum), karbamazepin, enzalutamid, fenitoin) ile eşzamanlı kullanımı (bkz. Bölüm 4.5) kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Nötropeni ve enfeksiyonlar

Monoterapi olarak ve kemoterapi ile kombinasyon halinde RYDAPT alan hastalarda nötropeni meydana gelmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Şiddetli nötropeninin (ANC <0,5 x 10/l), ilerlemiş SM, SM-AHN ve MCL çalışmalarında RYDAPT uygulamasına düzelene kadar ara verilmesi ya da tedavinin bırakılması ile genellikle reversibl olduğu görülmüştür. Özellikle tedavi başlangıcında olmak üzere lökositler düzenli olarak takip edilmelidir.

Açıklanamayan şiddetli nötropeni geliştiren hastalarda, Tablo 1 ve 2'de önerildiği şekilde, ANC ≥1x10/l olana kadar RYDAPT tedavisine ara verilmelidir. RYDAPT ile bağlantılı olduğundan şüphelenilen, rekürren ya da uzun süreli şiddetli nötropeni geliştiren hastalarda RYDAPT tedavisi kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

RYDAPT monoterapisi başlatılmadan önce tüm aktif ciddi enfeksiyonlar kontrol altına alınmalıdır. Hastalar enfeksiyon işaretleri ve semptomları açısından takip edilmelidir ve enfeksiyon tanısı konulursa, gerekli olması durumunda RYDAPT'ın bırakılması dahil olmak üzere, uygun tedavi geciktirilmeden başlatılmalıdır.

Kardiyak disfonksiyon

Semptomatik konjestif kalp yetmezliği olan hastalar klinik çalışmaların dışında tutulmuştur. İlerlemiş SM, SM-AHN ve MCL çalışmalarında, konjestif kalp yetmezliği (KKY) (bazı ölümler dahil olmak üzere) ve sol ventriküler ejeksiyon fraksiyonunda (LVEF) geçici azalmalar gibi kardiyak disfonksiyon vakaları meydana gelmiştir. AML çalışmasında RYDAPT + kemoterapi ve plasebo + kemoterapi arasında KKY ya da LVEF disfonksiyonu açısından farklılık gözlenmemiştir. Risk altındaki hastalarda RYDAPT dikkatli bir şekilde kullanılmalı ve hastalar yakından takip edilmelidir (başlangıçta ve tedavi sırasında).

Midostaurin ile tedavi edilen hastalarda QTc uzama sıklığının arttığı kaydedilmiştir (bkz. Bölüm 4.8); ancak bu gözlem için mekanistik bir açıklama bulunmamıştır. QTc uzaması açısından risk altında olan hastalara (örn. eşzamanlı tıbbi ürünler ve/veya elektrolit bozuklukları nedeniyle) dikkat etmek gereklidir. Eğer RYDAPT, QT aralığını uzatan tıbbi ürünlerle bir arada alınıyorsa, EKG ile QT aralığı değerlendirmeleri düşünülmelidir.

Pulmoner toksisite

RYDAPT monoterapisi ya da kemoterapiyle kombinasyon halinde RYDAPT ile tedavi edilen hastalarda, bazı vakalarda ölümcül olmak üzere interstisyel akciğer hastalığı (İAH) ve pnömonit meydana gelmiştir. Hastalar İAH/pnömonite işaret eden pulmoner semptomlar açısından takip edilmeli ve ≥3. derece (NCI CTCAE) enfeksiyon kaynaklı bir etiyoloji olmayan İAH /pnömonite işaret eden pulmoner semptomlar yaşayan hastalarda RYDAPT bırakılmalıdır.

Embriyofetal toksisite ve emzirme

Gebe kadınlar, fetusun maruz kalacağı potansiyel risk konusunda bilgilendirilmelidir; gebe kalma potansiyeline sahip kadınlara, RYDAPT ile tedaviye başlamadan önceki 7 gün içinde gebelik testi yapmaları ve RYDAPT tedavisi sırasında ve tedavi durdurulduktan sonra en az 4 ay boyunca etkili doğum kontrol yöntemleri kullanmaları önerilmelidir.

Emzirilen bebeklerde RYDAPT kaynaklı ciddi advers etki potansiyeli nedeniyle, kadınlara RYDAPT tedavisi sırasında ve tedavi sonlandırıldıktan sonra en az 4 ay boyunca çocuk emzirmeyi bırakmaları önerilmelidir (bkz. Bölüm 4.6).

Pediyatrik popülasyon

RYDAPT, hematolojik iyileşmenin gecikmesi (uzun süreli şiddetli nötropeni ve trombositopeni gibi) riski nedeniyle antrasiklinler, fludarabin ve sitarabin dahil olmak üzere yoğun pediyatrik AML kombinasyon kemoterapi rejimleriyle kombinasyon halinde kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.1)

Şiddetli böbrek bozukluğu

Şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalarda ve son dönem böbrek hastalığı olanlarda midostaurinin uygulanması düşünülürken dikkatli olunmalıdır ve hastalar toksisite açısından izlenmelidir (bkz. Bölüm 5.2)

Etkileşimler

Midostaurin, bunlarla sınırlı olmamakla birlikte antifungaller (örn. ketokonazol), belirli antiviraller (örn. ritonavir), makrolid antibiyotikler (örn. klaritromisin) ve nefazodon gibi güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile bir arada reçete edilirken dikkatli olmak gerekir çünkü bunlar, özellikle de midostaurin tedavisine (yeniden) başlanırken, midostaurinin plazma konsantrasyonunu artırabilirler (bkz. Bölüm 4.5). CYP3A4 aktivitesini güçlü bir şekilde inhibe etmeyen alternatif tıbbi ürünler düşünülmelidir. Tatmin edici terapötik alternatiflerin mevcut olmadığı durumlarda hastalar midostaurin ile ilişkili toksisite bakımından yakından izlenmelidir.

Yardımcı maddeler

RYDAPT, hidrojenize hintyağı içermektedir. Hidrojenize hintyağı, mide bulantısına ve ishale sebep olabilir.

Günlük 100 mg kullanım dozu:

RYDAPT'ın 100 mg'lık bir dozu, 333 mg'a alkole karşılık gelen yaklaşık %14 hacim susuz etanol içerir. Bu değer, 8,5 ml bira veya 3,5 ml şaraba eşdeğerdir. Alkol; alkol ile ilişkili sorunları, epilepsisi veya karaciğer sorunları olan hastalarda veya gebelik ya da emzirme sırasında zararlı olabilir.

Günlük 200 mg kullanım dozu:

RYDAPT'ın 200 mg'lık bir dozu, 666 mg'a alkole karşılık gelen yaklaşık %14 hacim susuz etanol içerir. Bu değer, 17 ml bira veya 7,0 ml şaraba eşdeğerdir. Alkol; alkol ile ilişkili sorunları, epilepsisi veya karaciğer sorunları olan hastalarda veya gebelik ya da emzirme sırasında zararlı olabilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Midostaurin, bir dizi eşzamanlı tıbbi ürün tarafından indüklenen ya da inhibe edilen CYP3A4 enzimleri aracılığıyla kapsamlı bir hepatik metabolizmaya uğrar.

Diğer tıbbi ürünlerin RYDAPT üzerindeki etkisi

CYP3A4 aktivitesini etkilediği bilinen tıbbi ürünler ya da maddeler, midostaurinin plazma konsantrasyonlarını ve dolayısıyla RYDAPT'ın güvenlilik ve/veya etkililiğini etkileyebilir.

Kuvvetli CYP3A4 indükleyicileri:

RYDAPT'ın kuvvetli CYP3A4 indükleyicileri (örn. karbamazepin, rifampisin, enzalutamid, fenitoin, Sarı kantaron [Hypericum perforatum]) ile eşzamanlı kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Kuvvetli CYP3A4 indükleyicileri midostaurin ve metabolitlerine (CGP52421 ve CGP62221) maruziyeti azaltır. Sağlıklı gönüllüler üzerinde gerçekleştirilen bir çalışmada, kuvvetli CYP3A4 indükleyicisi rifampisinin (günde 600 mg) tek bir 50 mg'lık midostaurin dozuyla eşzamanlı olarak uygulanması, midostaurin Cdeğerini %73 ve EAAdeğerini

%96 düşürmüştür. CGP62221 de benzer bir patern sergilemiştir. CGP52421'in EAAdeğeri

%60 azalmıştır.

Kuvvetli CYP3A4 inhibitörleri:

Kuvvetli CYP3A4 inhibitörleri midostaurinin kandaki konsantrasyonlarını arttırabilir. 36 sağlıklı gönüllü üzerinde gerçekleştirilen bir çalışmada, kuvvetli CYP3A4 inhibitörü ketokonazol ile tek bir RYDAPT dozunun eşzamanlı uygulanması, midostaurin maruziyetinde anlamlı bir artışa (1,8 kat Cartışı ve 10 kat EAAartışı) yol açmıştır; diğer yandan, aktif metabolitler CGP62221 ve CGP52421'in pik konsantrasyonları yarı yarıya azalmıştır (bkz. Bölüm 5.2). Bir hasta alt kümesinde (N=7) midostaurin, güçlü CYP3A4 inhibitörü itrakonazol ile birlikte kararlı plazma konsantrasyonuna ulaşmış iken (21 gün süreyle günde iki kez 50 mg), midostaurin kararlı durum maruziyeti (C) 2.09-kat artmıştır. CGP52421'in Cdeğeri 1.3 kat artmış, CGP62221 maruziyeti üzerinde ise herhangi bir etki gözlenmemiştir (bkz. Bölüm 4.4).

RYDAPT'ın diğer tıbbi ürünler üzerindeki etkisi

CYP enzimlerinin substratları

Sağlıklı gönüllülerde, kararlı durumda çoklu dozlarda midostaurin (günde iki kez 50 mg) ile tek doz bupropionun (CYP2B6 substratı) birlikte uygulanması, tek başına bupropion uygulaması ile karşılaştırıldığında bupropion EAAve EAAdeğerlerini sırasıyla %48 ve

%49 ve Cdeğerini %55 azaltmıştır. Bu, midostaurinin hafif bir CYP2B6 indükleyicisi olduğunu göstermektedir. CYP2B6'nın substratları olan dar bir terapötik aralığa sahip tıbbi ürünler (örn. bupropion veya efavirenz), midostaurin ile birlikte uygulandığında dikkatli kullanılmalılardır ve optimal maruziyeti sürdürmek için doz ayarlaması gerektirebilirler.

İn vitro verilere göre, midostaurin ve aktif metabolitleri CGP52421 ve CGP62221, CYP1A2 ve CYP2E1 inhibitörleri ve CYP1A2 indükleyicileridir. Bu nedenle, CYP1A2 (örn. tizanidin) ve CYP2E1'in (örn. klorzoksazon) substratları olan dar bir terapötik aralığa sahip tıbbi ürünler, midostaurin ile birlikte uygulandığında dikkatli kullanılmalılardır ve optimal maruziyeti sürdürmek için doz ayarlaması gerektirebilirler.

Taşıyıcıların substratları

Sağlıklı gönüllülerde, tek doz rosuvastatinin (BCRP substratı) tek doz midostaurin (100 mg) ile birlikte uygulanması, rosuvastatin EAAve EAAdeğerlerini sırasıyla %37 ve %48 oranında artırmıştır; Tek başına rosuvastatin uygulamasına kıyasla Cyaklaşık iki kat (2.01 kat) artmıştır. Bu, midostaurinin BCRP substratları üzerinde hafif bir inhibitör etkiye sahip olduğunu göstermektedir. Taşıyıcı BCRP'nin substratları olan dar bir terapötik aralığa sahip tıbbi ürünler (örn. rosuvastatin veya atorvastatin), midostaurin ile birlikte uygulandıklarında dikkatli kullanılmalıdırlar ve optimal maruziyeti sürdürmek için doz ayarlaması gerektirebilirler.

Hormonal kontraseptifler

Sağlıklı kadınlarda, kararlı durumda çoklu midostaurin dozları (günde iki kez 50 mg) ile etinil estradiol ve levonorgestrel içeren oral kontraseptifler arasında klinik olarak anlamlı farmakokinetik ilaç-ilaç etkileşimi olmamıştır. Bu nedenle, midostaurinin birlikte uygulanmasının bu kombinasyonun kontraseptif güvenilirliğini tehlikeye atması beklenmemektedir.

Besinlerle etkileşimler

Sağlıklı gönüllülerde midostaurin emilimi (EAA), RYDAPT standart bir öğünle birlikte uygulandığında ortalama % 22 ve yağ açısından zengin bir öğünle birlikte uygulandığında ortalama % 59 artmıştır. Pik midostaurin konsantrasyonu (C), açken yapılan uygulamayla karşılaştırıldığında, standart bir öğünle %20 ve yağ açısından zengin bir öğünle % 27 azalmıştır (bkz. Bölüm 5.2).

RYDAPT'ın yemek ile alınması önerilir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlar, hayvan çalışmalarında midostaurinin gelişen fötus açısından zararlı olduğunun gösterildiği konusunda bilgilendirilmelidir. Çocuk doğurma potansiyeline sahip cinsel açıdan aktif kadınların RYDAPT tedavisine başlamadan önceki 7 gün içinde bir gebelik testi yaptırmaları ve RYDAPT kullanırken ve RYDAPT ile tedavi sonlandırıldıktan sonra en az 4 ay boyunca etkili doğum kontrol yöntemleri (%1'den daha düşük gebelik oranlarına neden olan yöntemler) kullanmaları önerilmektedir.

Gebelik dönemi

Midostaurin, gebe bir kadına uygulandığında fetal hasara yol açabilir. Gebe kadınlarda yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar yapılmamıştır. Sıçanlar ve tavşanlar üzerinde gerçekleştirilen üreme çalışmalarında, midostaurinin fetotoksisiteye neden olduğu gösterilmiştir (bkz. Bölüm 5.3). RYDAPT gebelik sırasında ya da doğum kontrol yöntemleri kullanmayan, çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlarda önerilmemektedir. Gebe kadınlar, fetusun maruz kalacağı potansiyel risk konusunda bilgilendirilmelidir.

RYDAPT gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Midostaurinin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalısmalar midostaurinin sütle atıldığını göstermektedir. Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da RYDAPT tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına iliskin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve RYDAPT tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

RYDAPT ile tedavi sırasında ve tedavi sonlandırıldıktan sonra 4 ay boyunca bebek

emzirilmemelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

RYDAPT'ın insan fertilitesi üzerindeki etkisine ilişkin veri bulunmamaktadır. Midostaurin ile

gerçekleştirilen havyan çalışmaları bozulmuş fertilite göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

RYDAPT'ın araç ve makine kullanımı üzerinde minör etkileri bulunmaktadır. RYDAPT kullanan hastalarda sersemlik hali ve vertigo bildirilmiştir ve hastanın araç ve makine kullanma becerisi değerlendirilirken bunların göz önünde bulundurulması gerekir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

AML

Yeni tanısı konmuş FLT3-mutasyonlu AML'si olan hastalarda RYDAPT'ın güvenlilik değerlendirmesi (günde iki kere 50 mg), 717 hastadan oluşan bir faz III, randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmayı temel almaktadır. RYDAPT artı standart kemoterapi kolundaki hastalar için toplam medyan maruziyet süresi 42 gün (aralık 2 ila 576 gün) ve plasebo artı standart kemoterapi kolundaki hastalar için 34 gündür (aralık 1 ila 465 gün). İdame fazına girmiş 205 hasta için (RYDAPT kolunda 120 ve plasebo kolunda 85) medyan maruziyet süresi her iki kol için 11 ay (RYDAPT kolundaki hastalar için 16 ila 520 gün; plasebo kolundaki hastalar için 22 ila 381 gün) olarak belirlenmiştir.

RYDAPT kolunda en sık gözlenen advers reaksiyonlar febril nötropeni (% 83,4), mide bulantısı (% 83,4), eksfolyatif dermatit (% 61,6), kusma (% 60,7), baş ağrısı (% 45,9), peteşi (% 35,8) ve yüksek ateş (% 34,5) olmuştur. En sık derece 3/4 advers reaksiyonlar febril nötropeni (% 83,5), lenfopeni (% 20,0), cihazla ilişkili enfeksiyon (% 15,7), eksfolyatif dermatit (% 13,6), hiperglisemi (% 7) ve bulantı (% 5,8) olmuştur. En sık laboratuvar anormalliklerinin hemoglobin düşüşü (% 97,3), ANC düşüşü (% 86,7), ALT artışı (% 84,2), AST artışı (% 73,9) ve hipokalemi (% 61,7) olduğu belirlenmiştir. En sık derece 3/4 laboratuvar anormalliklerinin ANC düşüşü (% 85,8), hemoglobin düşüşü (% 78,5), ALT artışı (% 19,4) ve hipokalemi (% 13,9) olduğu görülmüştür.

Ciddi advers reaksiyonlar RYDAPT ve plasebo kollarında benzer oranda hastalarda meydana gelmiştir. Her iki kolda da en sık görülen advers reaksiyon febril nötropeni (% 16) olmuştur.

Herhangi bir advers reaksiyon nedeniyle çalışma bırakma, RYDAPT kolundaki hastaların % 3,1'inde ve plasebo kolundaki hastaların % 1,3'ünde meydana gelmiştir. RYDAPT kolunda çalışmanın bırakılmasına yol açan ve en sık gözlenen Derece 3/4 advers reaksiyon eksfolyatif dermatittir (% 1,2).

İlerlemiş SM, SM-AHN ve MCL

142 hastayı kapsayan tek kollu, açık etiketli, çok merkezli iki çalışmada, ilerlemiş SM'si olan hastalarda tekli ajan olarak RYDAPT'ın güvenliliği (günde iki kere 100 mg) değerlendirilmiştir. RYDAPT'a medyan maruziyet süresi 11,4 aydır (aralık: 0 ila 81 ay).

En sık gözlenen advers reaksiyonlar mide bulantısı (% 82), kusma (% 68), ishal (% 51), periferik ödem (% 35) ve yorgunluktur (% 31). En sık gözlenen Derece 3/4 advers reaksiyonlar yorgunluk (% 8,5), sepsis (% 7,7), pnömoni (% 7), febril nötropeni (% 7) ve ishaldir (% 6,3). En sık gözlenen ve hematolojik olmayan laboratuar anormallikleri hiperglisemi (% 93,7), toplam bilirubin artışı (% 40,1), lipaz artışı (% 39,4), AST artışı (% 33,8) ve ALT artışı (% 33,1) olarak belirlenmiştir; diğer yandan, en sık gözlenen hematolojik laboratuar anormallikleri mutlak lenfosit sayısında düşüş (% 73,2) ve ANC düşüşü (% 58,5) olduğu görülmüştür. En sık gözlenen Derece 3/4 laboratuar anormallikleri mutlak lenfosit sayısında düşüş (% 45,8), ANC düşüşü (% 26,8), hiperglisemi (% 19) ve lipaz artışı (% 17,6) olmuştur.

Hastaların % 31'inde advers reaksiyonlar nedeniyle doz değişiklikleri (kesinti ya da ayarlama) yapılmıştır. Doz değişikliğine yol açan (insidans ≥% 5) ve en sık gözlenen advers reaksiyonlar mide bulantısı ve kusmadır.

Hastaların % 9,2'sinde tedavinin bırakılmasına yol açan advers reaksiyonlar meydana gelmiştir. En sık gözlenenler (insidans ≥%1) febril nötropeni, mide bulantısı, kusma ve plevra efüzyonudur.

Tablo haline getirilmiş advers reaksiyonların listeleri

Advers reaksiyonlar MedDRA sistem organ sınıfına göre listelenmektedir. Her bir sistem organ sınıfı içinde, advers reaksiyonlar sıklığa göre sıralanmaktadır ve en sık reaksiyonlar ilk olarak yazılmaktadır. Buna ek olarak, aşağıdaki terimler (CIOMS III) kullanılarak, her bir advers reaksiyon için ilgili sıklık kategorisi de sunulmaktadır:

Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

AML:

Tablo 3'te, yeni tanısı konmuş, FLT3-mutasyonlu AML hastaları üzerinde gerçekleştirilen faz

III çalışmada ve pazarlama sonrası elde edilen deneyimler esnasında bildirilen advers

reaksiyonların sıklık kategorileri gösterilmektedir.

Tablo 3 AML'de gözlenen advers reaksiyonlar

Advers reaksiyon	Tüm dereceler	Derece 3/4	Sıklık kategorisi
	Rydapt + kemoterapi n=229 %	Rydapt + kemoterapi n=345 %
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Cihazla bağlantılı enfeksiyonlar	24	15,7	Çok yaygın
Üst solunum yolu enfeksiyonu	5,2	0,6	Yaygın
Nötropenik sepsis	0,9	3,5	Yaygın olmayan
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Febril nötropeni	83,4	83,5	Çok yaygın
Peteşi	35,8	1,2	Çok yaygın
Lenfopeni	16,6	20	Çok yaygın
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Aşırı duyarlılık	15,7	0,6	Çok yaygın
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Hiperürikasemi	8,3	0,6	Yaygın
Psikiyatrik hastalıklar
İnsomnia	12,2	0	Çok yaygın
Sinir sistemi hastalıkları
Baş ağrısı	45,9	2,6	Çok yaygın
Senkop	5,2	4,6	Yaygın

Tremor	3,9	0	Yaygın
Göz hastalıkları
Göz kapağı ödemi	3,1	0	Yaygın
Kardiyak hastalıkları
Hipotansiyon	14,4	5,5	Çok yaygın
Sinüs taşikardisi	9,6	1,2	Yaygın
Hipertansiyon	7,9	2,3	Yaygın
Perikard efüzyonu	3,5	0,6	Yaygın
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Epistaksis	27,5	2,6	Çok yaygın
Laringeal ağrı	11,8	0,6	Çok yaygın
İnterstisyel akciğer hastalığı ve pnömonit	11,4	4,9	Çok yaygın
Dispne	10,9	5,5	Çok yaygın
Nazofarenjit	5,7	0,9	Yaygın
Plevral efüzyon	8,7	0	Yaygın
Akut respiratuvar distres sendromu	2,2	2,3	Yaygın
Gastrointestinal hastalıklar
Mide bulantısı	83,4	5,8	Çok yaygın
Kusma	60,7	2,9	Çok yaygın
Stomatit	21,8	3,5	Çok yaygın
Üst abdominal ağrı	16,6	0	Çok yaygın
Hemoroidler	15,3	1,4	Çok yaygın
Anorektal rahatsızlık	7	0,9	Yaygın
Abdominal rahatsızlık	3,5	0	Yaygın
Deri ve derialtı doku hastalıkları
Eksfolyatif dermatit	61,6	13,6	Çok yaygın
Hiperhidroz	14,4	0	Çok yaygın
Deride kuruma	7	0	Yaygın
Keratit	6,6	0,3	Yaygın
Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları
Sırt ağrısı	21,8	1,4	Çok yaygın
Artralji	14	0,3	Çok yaygın
Kemik ağrısı	9,6	1,4	Yaygın
Uzuvlarda ağrı	9,6	1,4	Yaygın
Boyun ağrısı	7,9	0,6	Yaygın
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Pireksi	34,5	3,2	Çok yaygın
Kateter ile bağlantılı tromboz	3,5	2	Yaygın
Araştırmalar
Hemoglobin düşüşü*	97,3	78,5	Çok yaygın
ANC düşüşü*	86,7	85,8	Çok yaygın
ALT artışı*	84,2	19,4	Çok yaygın
AST artışı*	73,9	6,4	Çok yaygın
Hipokalemi*	61,7	13,9	Çok yaygın
Hiperglisemi*	20,1	7	Çok yaygın
Hipernatremi*	20	1,2	Çok yaygın

Elektrokardiyogramda uzamış QT süresi	19,7	5,8	Çok yaygın
Aktive parsiyel tromboplastin zamanı uzaması	12,7	2,6	Çok yaygın
Hiperkalsemi*	6,7	0,6	Yaygın
Kilo artışı	6,6	0,6	Yaygın
*Sıklık, laboratuvar değerlerine dayanmaktadır.

İlerlemiş SM, SM-AHN ve MCL:

Tablo 4'te, ilerlemiş SM, SM-AHN ve MCL'si olan hastalarda gerçekleştirilen iki çalışmadan elde edilen birleştirilmiş verilere dayalı advers reaksiyonların sıklık kategorileri gösterilmektedir.

Tablo 4 İlerlemiş SM, SM-AHN ve MCL'de gözlenen advers reaksiyonlar

Advers reaksiyon	Rydapt (günde 2 kez 100 mg) N=142		Sıklık kategorisi
	Tüm dereceler %	Derece ¾ %
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
İdrar yolu enfeksiyonu	13	2,8	Çok yaygın
Üst solunum yolu enfeksiyonu	11	1,4	Çok yaygın
Pnömoni	8,5	7,0	Yaygın
Sepsis	7,7	7,7	Yaygın
Bronşit	5,6	0	Yaygın
Oral herpes	4,9	0	Yaygın
Sistit	4,2	0	Yaygın
Sinüzit	4,2	0,7	Yaygın
Erizipel	3,5	1,4	Yaygın
Herpes zoster	3,5	0,7	Yaygın
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Febril nötropeni	7,7	7,0	Yaygın
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Aşırı duyarlılık	2,1	0	Yaygın
Anafilaktik şok	0,7	0,7	Yaygın olmayan

Sinir sistemi hastalıkları
Baş ağrısı	26	1,4	Çok yaygın
Sersemlik	13	0	Çok yaygın
Dikkat dağınıklığı	7	0	Yaygın
Tremor	6,3	0	Yaygın
Kulak ve iç kulak hastalıkları
Vertigo	4,9	0	Yaygın
Vasküler hastalıklar
Hipotansiyon	9,2	2,1	Yaygın
Hematom	6,3	0,7	Yaygın
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Dispne	18	5,6	Çok yaygın
Öksürük	16	0,7	Çok yaygın
Plevral efüzyon	13	4,2	Çok yaygın
Epistaksis	12	2,8	Çok yaygın
Orofaringeal ağrı	4,2	0	Yaygın
İnterstisyel akciğer hastalığı ve pnömonit	2,1	0	Yaygın
Gastrointestinal hastalıklar
Mide bulantısı	82	5,6	Çok yaygın
Kusma	68	5,6	Çok yaygın
İshal	51	6,3	Çok yaygın
Kabızlık	29	0,7	Çok yaygın
Dispepsi	5,6	0	Yaygın
Gastrointestinal kanama	4,2	3,5	Yaygın
Genel hastalıklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Periferik ödem	35	3,5	Çok yaygın
Yorgunluk	31	8,5	Çok yaygın
Pireksi	27	4,2	Çok yaygın
Asteni	4,9	0,7	Yaygın
Titreme	4,9	0	Yaygın
Ödem	4,2	0,7	Yaygın
Araştırmalar
Hiperglisemi (açken değil)*	93,7	19,0	Çok yaygın
Mutlak lenfosit düşüşü*	73,2	45,8	Çok yaygın
ANC düşüşü*	58,5	26,8	Çok yaygın
Total bilirubin artışı*	40,1	4,9	Çok yaygın
Lipaz artışı*	39,4	17,6	Çok yaygın
AST artışı*	33,8	2,8	Çok yaygın
ALT artışı*	33,1	3,5	Çok yaygın
Amilaz artışı*	20,4	7,0	Çok yaygın
Elektrokardiyogramda uzamış QT süresi	10,6	0,7	Çok yaygın
Kilo artışı	5,6	2,8	Yaygın
Yaralanma, zehirlenme ve prosedür komplikasyonları
Konfüzyon	6,3	0	Yaygın
Düşme	4,2	0,7	Yaygın
*Sıklık, laboratuvar değerlerine dayanmaktadır.

Seçilen advers reaksiyonların tanımı

Gastrointestinal hastalıklar

AML, İlerlemiş SM, SM-AHN ve MCL hastalarında bulantı, kusma ve ishal gözlenmiştir. İlerlemiş SM, SM-AHN ve MCL hastalarında bu olaylar, hastaların % 26'sında doz ayarlamasına veya dozlara ara verilmesine ve hastaların % 4,2'sinde tedavinin kesilmesine yol açmıştır. Olayların büyük kısmı tedavinin ilk 6 ayında meydana gelmiştir ve destekleyici profilaktik ilaçlarla iyi bir şekilde kontrol altına alınmıştır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

İnsanlarda doz aşımıyla ilgili olarak bildirilen deneyim sınırlıdır. 600 mg'a kadar tekli dozlar kabul edilebilir bir akut tolerabiliteyle uygulanmıştır. Gözlenen advers reaksiyonlar ishal, karın ağrısı ve kusma olmuştur.

Midostaurin için bilinen spesifik bir antidot bulunmamaktadır. Doz aşımı durumunda hasta, advers reaksiyonların işaret ve belirtileri bakımından yakından izlenmeli ve uygun destekleyici tedavi başlatılmalıdır.

Yüksek Tansiyon Hipertansiyon sürekli anormal derecede yüksek olan kan basıncıdır. Tansiyon atardamarlarınızdaki kanın basıncıdır.

Doğum Sonrası Depresyonu Doğum sonrası depresyonu, doğumdan sonra her on kadından biri tarafından tecrübe edilen stresli bir durumdur.