Daha önceden var olan kalp yetmezliği artabilir

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

Propafenon hidroklorür, beta blokör ajanlar ile bazı yapısal benzerlikler gösteren sınıf Ic bir antiaritmik ilaçtır.

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Antiaritmik ajan, sınıf 1c

ATC kodu: C01BC03

Propafenon hidroklorür, membran stabilize edici, sodyum kanal blokör (Vaughan Williams, sınıf 1c) özelliklere ve lokal anestezik etkiye sahip bir antiaritmik ajandır. Antiaritmik etkileri aksiyon potansiyelinin yükselme hızını yavaşlatmak, eksitabiliteyi azaltmak, iletim hızının homojen hale getirilmesi, ektopik otomatik atımların baskılanması, miyokardın fibrilasyona yatkınlığının azaltılmasıdır. Aynı zamanda zayıf bir beta blokör etkiye de sahiptir (Vaughan Williams, sınıf II). Buna karşın yüksek dozda (900 - 1200 mg) sempatolitik (anti-adrenerjik) etkiyi tetikleyebilir. Propafenon hidroklorür, aksiyon potansiyelinin yükselme hızını azaltarak impuls iletimini yavaşlatır (negatif dromotropik etki). Atriyum, atriyoventriküler (AV) düğüm ve ventriküllerdeki refrakter dönemler uzar. Böylece çeşitli orijinli kalp ritm bozukluklarının tedavisinde belirgin bir etki gösterir. Propafenon hidroklorür, WPW sendromlu hastalarda aksesuar yollardaki refrakter periyodları uzatır.

EKG'de propafenon P, PR ve QRS aralıklarında hafif uzamaya yol açarken, kural olarak QTC

aralığı etkilenmez.

%35-50 ejeksiyon fraksiyonlu dijitalize hastalarda, sol ventrikül kontraktilitesi hafif oranda azalmıştır. Akut transmural enfarktüs ve kalp yetmezliği bulunan hastalarda, intravenöz propafenon alımı sol ventriküler ejeksiyon fraksiyonunu önemli ölçüde düşürebilmekle birlikte,bu düşüş kalp yetmezliği olmaksızın akut enfarktüs aşamalarındaki hastalarda esasen daha az ölçüde görülür. Her iki vakada da pulmoner arteriyel basınç minimal artış göstermiştir. Periferik arteriyel basınçta hiçbir anlamlı değişiklik görülmemiştir. Bu propafenonun, klinik açıdan anlamlı sayılabilecek şekilde sol ventriküler işlevinde istenmeyen bir etkiye neden olmadığını ortaya koymaktadır. Son ventriküler işlevde meydana gelen klinik açıdan anlamlı düşüşün yalnızca önceden mevcut olan zayıf ventriküler işleve sahip hastalarda görülmesi beklenmektedir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Propafenon, S ve R propafenonun rasemik bir karışımıdır.

UEmilim:

Oral uygulamanın ardından propafenon doza bağlı biçimde gastrointestinal sistemden neredeyse tamamen emilir. Maksimum plazma konsantrasyonuna propafenon hidroklorür uygulamasından sonra 2-3 saatte ulaşılır. Tek doz tablet uygulamasında biyoyararlanım yaklaşık %50'dir. Tekrarlanan doz uygulamasında plazma konsantrasyonu ve biyoyararlanım karaciğerde ilk geçiş metabolizmasının (CYP2D6) doyması sebebiyle orantısız olarak artar. Tek doz çalışmasında gıdalar maksimum plazma konsantrasyonu ve biyoyararlanımını artırmakla birlikte, sağlıklı kişilerde yürütülen çoklu doz çalışmasında gıdalar propafenonun biyoyararlanımını anlamlı düzeyde değiştirmemiştir.

UDağılım:

Propafenon hızla vücutta dağılır. Kararlı hal dağılım hacmi 1,9 - 3,0 l/kg'dır. Terapötik plazma düzeyi 150 -1500 ng/ml aralığındadır. Propafenonun plazma proteinlerine bağlanma oranı konsantrasyona bağımlı olup 0,25 µg/ml konsantrasyonda %97,3 iken 100 µg/ml konsantrasyonda %81,3'e düşmektedir. Terapötik konsantrasyon aralığında propafenonun en az %95'i plazma proteinlerine bağlanır.

UBiyotransformasyon ve eliminasyon:

24 saatlik kümülatif üriner atılım karşılaştırmasında, intravenöz (70 mg) dozun %1,3 ve oral (600 mg) dozun %0,65'inin idrar ile değişmeden atıldığı saptanmıştır. Propafenon neredeyse tamamen karaciğerde metabolize olur. Propafenonun hesaplanan eliminasyon yarı ömrü hızlı

metabolize edicilerde 2 - 10 saat ve yavaş metabolize edicilerde 10-32 saat arasındadır. Sağlıklı gönüllüler ve hastaların çoğunda plazma düzeyi ve AV iletim zamanı arasında pozitif ve yakın bir korelasyon saptanmıştır. Propafenon klerensi 0,67 - 0,81 l/saat/kg'dır.

500 ng/ml plazma düzeyinden sonra PR aralığı, doz titrasyonu ve hastanın EKG ile izlenmesine olanak sağlayan başlangıç ölçümlerine göre istatistiksel olarak anlamlı derecede uzamıştır. Ventriküler ekstrasistol sıklığı plazma konsantrasyonu yükseldikçe azalır. İzole olgularda 500 ng/ml altındaki plazma düzeylerinde yeterli antiaritmik aktivite gözlenmiştir. Biyoyararlanım %100'e yaklaşırken kararlı hale 3 ya da 4 günde ulaşılır. Propafenonun önerilen doz rejimi tüm hastalar için metabolik durumdan (hızlı ya da yavaş metabolize edenler) bağımsız olarak aynıdır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Veri mevcut değildir.

Geriatrik popülasyon

Propafenon maruziyeti böbrek fonksiyonu normal olan yaşlı hastalarda oldukça değişkendir ve genç sağlıklı kişilere göre anlamlı farklılık göstermez. 5-hidroksi propafenon maruziyeti de benzer bulunmuştur fakat propafenon gluküronid maruziyeti iki katına çıkmıştır.

Böbrek yetmezliği

Böbrek fonksiyon bozukluğunda bile propafenonun eliminasyonunun azalması mümkün değildir; bu durum kronik hemodiyaliz hastalarına ilişkin olgu bildirimleri ve kinetik çalışmalar ile doğrulanmıştır. Bununla birlikte gluküronid metabolitlerinin birikimi gözlenmiştir. Klinik kimya değerleri böbrek fonksiyonları normal olan kişilerdekinden farklı bulunmamıştır. Propafenon hidroklorür renal hastalığı olan hastalara dikkatli uygulanmalıdır.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda propafenonun oral biyoyararlanımı ve yarılanma ömründe artış görülmüştür. Karaciğer hastalığı olan hastalarda doz ayarlanmalıdır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Konvansiyonel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlı doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ya da üreme toksisitesine dayalı çalışmalardaki preklinik veriler, insanlar için herhangi bir özel riske işaret etmemektedir.

Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.

Artrit Artrit, oldukça yaygın bir hastalıktır ancak iyi anlaşılamamıştır. Aslında “artrit” tek bir hastalığın adı değildir; eklem ağrısı veya eklem hastalıklarını adlandırmanın gayri resmi yoludur.