RYZODEG FLEXTOUCH 100 U/ml SC enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır kalem (5 kalem) Farmakolojik Özellikler

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diyabette kullanılan ilaçlar. Enjeksiyon için insülinler ve analoglar, hızlı etkili ile kombine orta veya uzun etkili.

ATC kodu: A10AD06

Etki mekanizması

İnsülin degludek ve insülin aspart, insan insülin reseptörüne spesifik olarak bağlanır ve insan insülini ile aynı farmakolojik etkiler i gösterir.

İnsülinin kan glukozunu düşürücü etkisi, insülinin kas ve yağ hücrelerindeki reseptörlere bağlanarak glukozun hücre içine girişini kolaylaştırmasına ve buna eş zamanlı olarak karaciğerden glukoz çıkışını inhibe etmesine bağlıdır.

Farmakodinamik etkiler

RYZODEG’in farmakodinamik etkisi, birbirinden oldukça farklı iki bileşeni ile oluşmaktadır (Şekil 1) ve elde edilen aktivite profili, bu iki ayrı bileşenin etkilerini yansıtır: hızlı etkili insülin aspart ve bazal bileşen insülin degludek.

RYZODEG’in bazal bileşeni (insülin degludek) subkütan enjeksiyon sonrasında çözünür çoklu heksamerler oluşturur, bunun sonucunda insülin degludekin dolaşıma sürekli ve yavaşça emildiği bir depo oluşturur, böylelikle düz ve stabil glukoz düşürücü etki elde edilir. İnsülin aspartın da bulunduğu iki etkin maddeli formülasyonda bu etki devam eder ve hızlı etkili insülin aspart monomerleri üzerinde engelleyici etki oluşmaz.

RYZODEG, enjeksiyondan kısa süre ortaya çıkan hızlı etki başlangıcına sahiptir ve öğün gereksinimini karşılar; diğer yandan bazal bileşen düz ve stabil bir aktivite profiline sahiptir ve bazal insülin gerekliliklerini sürekli olarak karşılar. Tek doz RYZODEG’in etki süresi 24 saatten fazladır.

Enjeksiyondan itibaren geçen süre (saat)

Tedavi --- IDegAsp 0,8 U/kg

Şekil 1

Farmakodinamik, tek doz - Ortalama glukoz infüzyon hızı profili - Tip 1 diyabetli hastalar - 0,8 U/kg RYZODEG - Çalışma 3539

RYZODEG’in toplam ve maksimum glukoz düşürücü etkisi, artan dozlarla doğrusal olarak yükselmektedir. Kararlı durum, doz uygulandıktan 2-3 gün sonra olmaktadır.

Yaşlı ve daha genç erişkin gönüllülerde RYZODEG’in farmakodinamiğinde anlamlı fark yoktur.

Klinik etkililik ve güvenlilik

26 ve 52 hafta arasında süreli yedi adet çok uluslu, randomize, kontrollü, açık etiketli, “hedefe ulaşana kadar” tasarımlı klinik çalışma gerçekleştirilmiş olup bu çalışmalarda 1.761 diyabet hastasına (362 tip 1 diabetes mellitus’lu hastayı içeren 1 çalışma ve 1.399 tip 2 diabetes mellitus’lu hastayı içeren 6 çalışma) RYZODEG uygulanmıştır. Günde bir kez uygulanan (od) RYZODEG ile insülin glarjin (100 ünite/mL) (IGlar) (od) iki farklı tip 2 diyabet çalışmasında karşılaştırılmıştır (Tablo 1). Günde 2 kez uygulanan RYZODEG (iki doz/gün) bifazik insülin aspart 30 (BIAsp 30) (iki doz/gün) ile iki farklı tip 2 diyabet çalışmasında (Tablo 2) ve insülin degludek (IDeg) (tek doz/gün) artı günde 2-4 kez uygulanan insülin aspart (IAsp) bir tip 2 diyabet çalışmasında karşılaştırılmıştır. Bir tip 2 diyabet çalışmasında RYZODEG ile insülin glarjin (IGlar) (tek doz/gün) artı insülin aspart karşılaştırılmıştır. Bu çalışmada RYZODEG ile 26 haftalık tedaviden sonra doz iki doz/gün’e bölünebilmiştir. (Tablo 3). Tip 2 diyabet çalışmalarının tamamında, oral antidiyabetik ilaçlar (OAD)’a izin verilmektedir. RYZODEG (tek doz/gün) artı insülin aspart (IAsp), insülin detemir (IDet) (tek doz veya iki doz /gün) artı insülin aspart (IAsp) ile tip 1 diyabette karşılaştırılmıştır (Tablo 3).

• 7 çalışmanın 6’sında, hastalar hedefe ulaşana kadar tedavi edildiğinde, çalışma başlangıcı ve sonu arasındaki HbA 1c değişimi değerinin karşılaştırılan diğer gruplara göre RYZODEG ile benzer gösterilmişken, karşılaştırma çalışmalarından tip 2 diyabet çalışmasının birinde bu doğrulanmamıştır (karşılaştırma insülin degludek (iki doz/gün) ile artı insülin aspart günde 2-4 kez).

RYZODEG ile uzun süreli tedavi sonrasında klinik olarak anlamlı insülin antikoru gelişimi olmamaktadır.

Tip 2 diyabet hastaları

Önceden insülin kullanmamış (insülin tedavisine başlangıç) ve insülin kullanmakta olan (insülin tedavisinin yoğunlaştırılması) tip 2 diyabet hastalarında insülin ile OAD tedavisinin kombine edildiği iki çalışmada RYZODEG tek doz/gün, IGlar (kullanma talimatına göre uygulanmıştır) ile karşılaştırıldığında benzer glisemik kontrol (HbA u) gösterilmiştir. (Tablo 1). RYZODEG hızlı etkili prandiyal insülin (insülin aspart) içerdiğinden, dozun uygulandığı öğündeki glisemik kontrol, tek başına bazal insülin uygulamasına göre daha etkin sonuçlar vermiştir (sonuçlar için Bkz. Tablo 1). IGlar ile karşılaştırıldığında RYZODEG ile daha düşük oranda gece hipoglisemisi (plazma glukoz <3.1 mmol/L ile ya da hastanın üçüncü şahıstan yardım gereksinimi duyması ile teyit edilen, gece yarısı ile sabah 06.00 saatleri arasındaki ataklar olarak tanımlanmıştır) gözlenmiştir (Tablo 1).

RYZODEG iki doz/gün, tip 2 diyabetli hastalarda BIAsp 30 iki doz/gün ile karşılaştırıldığında benzer glisemik kontrol (HbA 1c) göstermiştir. BIAsp 30 ile tedavi edilen hastalara kıyasla açlık plazma glukoz düzeyleri göz önüne alındığında daha üstün iyileşme göstermiştir. RYZODEG ile genel hipoglisemi ve gece hipoglisemisi oranı daha düşüktür (Tablo 2).

RYZODEG (iki doz/gün) öğün zamanı insülin tedavisi yoğunlaştırılması gereken bazal insülin ile tedavi edilen tip 2 diyabet hastalarında insülin degludek (tek doz/gün) artı insülin aspart (günde 2-4 enjeksiyon) ile karşılaştırılmıştır. Çalışma dizaynı standart tedavi tablosunu içermektedir fakat hastanın kişisel ihtiyaçlarını karşılaması için belirli ayarlamaların yapılmasına izin vermektedir.

Her iki tedavi de glisemik kontrolü iyileştirmiştir. Birincil sonlanım noktası olan başlangıçtan 26. hafta sonuna kadar HbA1c’deki ortalama değişim RYZODEG ile ortalama % -1,23, insülin degludek artı insülin aspart ile % -1,42 olmuştur. Bu önceden belirlenmiş eşdeğerlilik limitini karşılamamıştır % 0,4 [0,18 (-0,04; 0,41)]. İki tedavi grubu arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmamaktadır.

RYZODEG (tek doz/gün) bazal insülin ile tedavi edilirken, öğün zamanı insülin ile tedavinin yoğunlaştırılması gerek en tip 2 diabet hastalarının alındığı bir çalışmada insülin glarjin (IGlar) (tek doz/gün) artı insülin aspart (IAsp) (tek doz/gün) ile 26 haftadan daha uzun süre karşılaştırılmıştır. 26 hafta sonra, RYZODEG kolunda doz, günde iki doza bölünebilir ve insülin glarjin (IGlar) kolunda diğer öğünlerde ilave olarak insülin aspart (IAsp) dozu (günde 3 defaya kadar) uygulanabilir. Çalışma dizaynı standart tedavi tablosunu içermektedir fakat hastanın kişisel ihtiyaçlarını karşılaması için belirli ayarlamaların yapılmasına izin vermektedir. RYZODEG (tek doz/gün) 38 hafta sonunda %-1,17 hesaplanmış ortalama azalma ile günde 1 kez insülin glarjin artı günde 1-3 kez insülin aspart tedavisine kıyasla (%-1.26 hesaplanmış ortalama azalma) benzer glisemik kontrol göstermiştir. RYZODEG, 26 hafta ve 38 hafta boyunca insülin glarjin (tek doz/gün) artı insülin aspart tedavisine kıyasla daha düşük oranda noktumal hipoglisemi göstermiştir. 26 hafta boyunca RYZODEG için maruz kalınan hasta yılı başına hesaplanmış oran 0,42, insülin glarjin (tek doz/gün) artı insülin aspart tedavisi için 0,76 bulunmuştur. 38 hafta boyunca RYZODEG için maruz kalınan hasta yılı başına hesaplanmış oran 0,51, insülin glarjin (tek doz/gün) artı insülin aspart tedavisi için 0,83 bulunmuştur.

Tip 1 diyabet hastaları

Tip 1 diyabet hastalarında, RYZODEG tek doz/gün artı kalan öğünlerde IAsp ile tedavi, IDet artı tüm öğünlerde IAsp (bazal/bolus) ile karşılaştırıldığında daha düşük gece hipoglisemisi oranı ile birlikte benzer glisemik kontrol (HbA1c ve açlık plazma glukozu) sağlamıştır (Tablo 3).

RYZODEG ile uzun süreli tedavi sonrasında klinik olarak anlamlı insülin antikoru gelişimi olmamaktadır.

Tablo 1 Tip 2 diabetes mellitus’ta günde bir kez RYZODEG ile yapılan 26 haftalık iki çalışmanın bulguları

¹ Günde tek doz + metformin

² Günde tek doz + metformin ± pioglitazon ± DPP-4 inhibitörü

³ Doğrulanmış hipoglisemi, <3.1 mmol/L plazma glukoz düzeyleri ile ya da hastanın üçüncü şahıs yardımına ihtiyaç duyması ile doğrulanan ataklar olarak tanımlanmıştır. Doğrulanmış gece hipoglisemisi, gece yarısı ile sabah 06.00 saatleri arasındaki ataklar olarak tanımlanmıştır.

Tablo 2 Tip 2 diabetes mellitus’ta günde iki kez verilen RYZODEG ile yapılan 26 haftalık iki adet çalışmanın bulguları

¹ Günde iki kez + metformin ± pioglitazon ± DPP-4 inhibitörü

² Günde iki kez + metformin

³ Doğrulanmış hipoglisemi, <3,1 mmol/L plazma glukoz düzeyleri ile ya da hastanın üçüncü şahıs yardımına ihtiyaç duyması ile doğrulanan ataklar olarak tanımlanmıştır. Doğrulanmış gece hipoglisemisi, gece yarısı ile sabah 06.00 saatleri arasındaki ataklar olarak tanımlanmıştır.

Tablo 3 Tip 1 diabetes mellitus’ta günde bir kez verilen RYZODEG ile yapdan 26

haftalık bir adet çalışmanın bulguları

¹ Günde tek doz + öğünlerdeki insülin ihtiyacı için insülin aspart

² Günde bir veya iki kez doz+ öğünlerdeki insülin ihtiyacı için insülin aspart

³ Doğrulanmış hipoglisemi, < 3,1 mmol/L plazma glukoz düzeyleri ile ya da hastanın üçüncü şahıs yardımına ihtiyaç duyması ile doğrulanan ataklar olarak tanımlanmıştır. Doğrulanmış gece hipoglisemisi, gece yarısı ile sabah 06.00 saatleri arasındaki ataklar olarak tanımlanmıştır.

Kardiyovasküler güveni ilik

DEVOTE, yüksek kardiyovasküler olay riski altındaki tip 2 diabetes mellitus’lu 7.637 hastada RYZODEG’in kardiyovasküler güvenliliğini uzun etkili bileşeni olan insülin degludek’i insülin glarjin (100 ünite / mL) ile karşılaştıran, ortalama 2 yıl süreyle devam eden randomize, çift-kör ve olaya-dayalı (event-driven) bir klinik çalışmadır. Primer analiz, randomizasyondan itibaren kardiyovasküler ölüm, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü veya ölümcül olmayan inme olarak tanımlanan 3 bileşenli majör kardiyovasküler advers olayın (MACE) ilk meydana geldiği zamana dek geçen süredir. Çalışma, insülin degludek’i insülin glarjin’e kıyasla MACE risk oranını, önceden belirlenmiş 1,3 risk sınırını dışlamak üzere tasarlanmış bir eşdeğerlilik çalışmasıdır. İnsülin degludek’in insülin glarjin ile karşılaştırıldığında kardiyovasküler güvenliliği doğrulanmıştır (HR 0,91 [0,78; 1,06]) (Şekil 2).

Alt grup analizlerinden elde edilen sonuçlar (örneğin, cinsiyet, diyabet süresi, KV risk grubu ve önceki insülin rejimi) primer analiz ile uyumlu olmuştur.

Başlangıçta, HbA1c her iki tedavi grubunda da %8,4 bulunmuştur ve 2 yıl sonra HbA1c insulin degludek ve insulin glarjin için de %7,5 olmuştur.

Şekil 2; DEVOTE çalışmasında 3-bileşenli MACE analizinin ve tek tek kardiyovasküler sonlamın noktalarının forest grafiği

N: Çalışma süresince ilk OYK onaylı olaya sahip kişi sayısı.

%: Randomize seçilen gönüllülerin sayısına bağlı olarak ilk EAC onaylı olaya sahip gönüllülerin yüzdesi OYK: Olay yargılama komitesi

KV: Kardiyovasküler

MI: Miyokard enfarktüsü

GA: 95% güven aralığı

Pediyatrik Popülasyon

Tip I diabetes mellitus’lu çocuk ve adölesanlarda 16 haftalık periyot için randomize kontrollü bir klinik çalışmada RYZODEG etkililik ve güvenliliği araştırılmıştır (n=362). RYZODEG kolundaki hastalar 2-5 yaş arası 40 çocuktan, 6-11 yaş arası 61 çocuktan ve 1217 yaş arası 80 adölesandan oluşmaktadır. Ana öğün zamanı günde bir kez RYZODEG ve kalan öğünler için insülin aspart dozlaması, günde bir veya iki kez insülin detemir ile birlikte öğün zamanı insülin aspart dozlaması ile karşılaştırıldığında, 16. haftada HbAlc de benzer bir azalma görülmüş ve FPG ve SMPG de farklılık görülmemiştir. 16 haftada, RYZODEG ve insülin detemir kolunda sırasıyla ortalama günlük insülin dozu 0,88 ila 1,01 unite/kg olmuştur. Onaylanan hipoglisemi oranları (maruz kalınan hasta yılı başına olay oranı) (ISPAD 2009 tanımlama: 46,23 ila 49,55) ve onaylanan nokturnal hipoglisemi (5,77 ila 5,40), RYZODEG ve insülin detemir ile karşılaştırılabilir olmuştur; ancak farklılık istatiksel olarak anlamlı olmamasına rağmen ciddi hipoglisemi oranı (0,26 ila 0,07) RYZODEG kolunda daha yüksek olmuştur. Her bir grupta bir takım ciddi hipoglisemi epizodları rapor edilmiştir; 6-11 yaş arası veya 12-17 yaş arası gönüllüler ile karşılaştırıldığında (sırasıyla 0,42 ila 0,21 ve 0,21), 2-5 yaş arası gönüllüler için RYZODEG kolunda gözlenen ciddi hipoglisemi vaka oranı daha yüksek olmuştur. Tip 2 diabetes mellitus’lu adölesan hastalar için etkililik ve güvenlilik değerlendirmesi, Tip 2 diabetes mellitus’lu yetişkin hastalar ve Tip 1 diabetes mellitusTu yetişkin ve adölesan hastalardan gelen veriler kullanılarak yapılmıştır. Bu değerlendirin eler, Tip 2 diabetes mellitus’lu adölesan hastalarda RYZODEG kullanımını desteklemektedir.

• 5.2. Farmakokinetik özellikler

  Emilim:

  Subkütan enjeksiyondan sonra, çözünür ve stabil insulin degludek çoklu heksamerleri oluşur ve subkütan dokuda insülin deposu sağlanır, bu sırada insülin aspart monomerlerinin hızla dolaşıma salınması engellenmez. İnsülin degludek monomerleri aşamalı olarak çoklu heksamerlerden ayrılarak dolaşıma yavaş ve sürekli insülin degludek salimini sağlar.

  Günlük RYZODEG uygulamasından sonra bazal bileşenin (insülin degludek) kararlı durum serum konsantrasyonuna 2-3 gün sonra ulaşılır.

  İyi bilinen bir molekül olan insülin aspartın hızlı emilim karakteristikleri RYZODEG’de sürdürülmektedir. İnsülin aspartın farmakokinetik profili, enjeksiyondan 14 dakika sonra ortaya çıkar ve pik konsantrasyona 72 dakika sonra ulaşılır.

  Dağılım:

  İnsülin degludekin serum albüminine afinitesi, insan plazmasında >%99 plazma proteinine bağlanmaya karşılık gelir. İnsülin aspart, plazma proteinlerine, normal insan insülinine benzer düşük bir bağlanma kapasitesine sahiptir (<% 10).

  Biyotransformasyon:

  İnsülin degludek ve insülin aspartın bozunması insan insülinine benzer; oluşan tüm metabolitleri inaktiftir.

  Eliminasyon:

  Subkütan uygulama sonrası RYZODEG’in terminal yarılanma ömrü, subkütan dokudan absorpsiyon hızı ile belirlenir. Bazal bileşenin (insülin degludek) yarılanma ömrü kararlı durumda dozdan bağımsız olarak 25 saattir.

  Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

  Tip 1 ve tip 2 diyabette RYZODEG’e toplam maruziyet, bazal bileşenin (insülin degludek) ve öğün zamanı etkili bileşeninin (insülin aspart) artan dozu ile doğrusal olarak artmaktadır.

  Hastalardaki karakteristik özellikler

  Cinsiyet

  RYZODEG’in farmakokinetik özelliklerinde cinsiyet farkı bulunmamaktadır.

  Yaslılar. ırk, böbrek ve karaciğer yetmezliği:

  Yaşlı ve daha genç erişkin hastalar arasında, ırklar arasında ya da sağlıklı gönüllüler ile böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalar arasında RYZODEG’in farmakokinetiği açısından klinik olarak belirgin bir fark bulunmamaktadır.

  Pediyatrik popülasyon:

  Tip 1 diyabette RYZODEG’in farmakokinetik özellikleri çocuklarda (6-11 yaş) ve adölesanlarda (12-18 yaş) araştırılmıştır ve tek doz uygulama sonrasında erişkinlerle karşılaştırılmıştır. RYZODEG’in insülin degludek bileşeni kararlı durum farmakokinetik özellikleri, 1 yaş altı çocuk popülasyonunda farmakokinetik analizler kullanılarak araştırılmıştır.

  İnsülin aspartın toplam maruziyeti ve pik konsantrasyonu, erişkinlere kıyasla çocuklarda daha yüksekti; adölesanlar ile erişkinler arasında ise benzerdi.

  İnsülin degludekin çocuklardaki (1-11 yaş) ve adölesanlardaki (12-18 yaş) farmakokinetik özelliklerinin, kararlı durumda tip 1 diyabetik erişkinler ile karşılaştırabilir olduğu bulunmuştur. Bununla birlikte, insulin degludekin tek dozdan sonraki toplam maruziyeti, tip 1 diyabetli erişkinler ile karşılaştırıldığında, çocuklarda ve adölesanlarda daha yüksek olmuştur.

  • 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

    Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlayan doz toksisitesi, karsinojenik potansiyel ve üreme toksisitesi çalışmalarına dayanan klinik olmayan veriler insanlar için herhangi bir güvenlilik sorunu ortaya koymamıştır.

    İnsülin degludekin metabolik potensine bağlı mitojenik potansiyelinin oranı, insan insülini ile benzerdir.

    Belsoğukluğu, Chlamydia ve Frengi Belsoğukluğu, bakterilerin sebep olduğu bir enfeksiyondur. Cinsel ilişki yoluyla bulaşır ve dölyatağı boynunda, idrar yollarında, anüste, makatta ve boğazda enfeksyona sebep olabilir.

    Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.