SAFLUTAN 15 mcg/ml göz damlası 30 pipet Farmakolojik Özellikler

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antiglokom preparatları ve miyotikler, prostaglandin analogları

ATC kodu: S01EE05

Etki mekanizması

Tafluprost, prostaglandin F2α’nın florlanmış bir analoğudur. Tafluprost asidi (tafluprostun biyolojik yönden aktif metaboliti) insan prostanoid FP reseptörünün çok güçlü ve seçici bir agonistidir. Tafluprost asidinin FP reseptörüne afinitesi latanoprosta göre 12 kat daha fazladır. Maymunlarda yürütülen farmakodinamik çalışmaları tafluprostun aköz humörün uveoskleral dışa akışını arttırarak göz içi basıncı azalttığını göstermektedir.

Farmakodinamik etkiler

Normotansif ve oküler hipertansiyonu olan maymunlarda yürütülen deneyler tafluprostun etkin bir GİB (göz içi basıncı) düşürücü bileşik olduğunu göstermiştir. Tafluprost metabolitlerinin GİB’i düşürücü etkisini araştıran çalışmada sadece tafluprost asidi GİB’i anlamlı düzeyde düşürmüştür.

Tavşanlar tafluprost %0.0015 oftalmik çözeltiyle 4 hafta boyunca günde bir kez tedavi edildiğinde, optik sinir başında kan akışı 14. ve 28. günlerde lazer spekle akış grafisiyle ölçüldüğünde başlangıç değerlerine göre anlamlı düzeyde (%15) artmıştı.

Klinik etkililik

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim

Tek dozluk damlalıkta, koruyucu madde içermeyen tafluprost %0.0015 göz damlasından bir damla 8 gün boyunca her iki göze günde bir kez oküler yolla uygulandıktan sonra, plazma konsantrasyonları düşüktü ve 1. ve 8. günlerdeki profiller benzerdi. Plazma konsantrasyonları dozajdan 10 dakika sonra zirveye ulaştı ve dozajdan sonra bir saatten kısa sürede alt tayin limitinin (10 pg/ml) altına düştü. Ortalama Cmaks (26.2 ve 26.6 pg/ml) ve EAA0-son (394.3 ve

• 431.9 pg*dak/ml) değerlerinin 1. ve 8. günlerde benzer bulunması, oküler dozajın ilk haftasında kararlı ilaç konsantrasyonuna ulaşıldığını gösterir. Koruyucu madde içeren ve içermeyen formülasyon arasında sistemik biyoyararlanım bakımından istatistiksel olarak anlamlı farklar saptanmamıştır.

Tavşanlardaki bir çalışmada tafluprostun aköz humöre geçişi, koruyucu madde içeren veya içermeyen tafluprost %0.0015 oftalmik çözelti göze bir kez damlatıldıktan sonra benzerdi.

Dağılım

Maymunlarda radyoizotopla işaretlenmiş tafluprostun iris-silier cisimcik veya koroide spesifik dağılımı (retinal pigment epitelyumu dahil) gözlenmemiştir; bu, melanin pigmenti için düşük afiniteyi gösterir. Sıçanlarda yürütülen bir tüm vücut otoradyografi çalışmasında, en yüksek radyoaktivite konsantrasyonu korneada ve ardından göz kapakları, sklera ve iriste gözlenmiştir. Göz dışında, radyoaktivite göz yaşı aparatı, damak, özofagus ve gastrointestinal kanal, böbrek, karaciğer, safrakesesi ve mesaneye dağılmıştır.

Tafluprost asidinin insan serum albüminine in vitro bağlanma oranı 500 ng/ml tafluprost asidi düzeyinde %99 bulunmuştur.

Biyotransformasyon

İn vitro koşullarda test edilen, tafluprostun insanlarda esas metabolik yolu tafluprostun farmakolojik yönden aktif metaboliti olan tafluprost asidine hidrolizi ve ardından tafluprost asidinin glukuronidasyon veya beta-oksidasyonudur. Beta-oksidasyonunun farmakolojik yönden inaktif ürünleri olan 1,2-dinor ve 1,2,3,4-tetranor tafluprost asitleri glukuronidasyona veya hidroksilasyona uğrayabilir. Sitokrom P450 (CYP) enzim sistemi tafluprost asidinin metabolizmasına katılmaz. Tavşan kornea dokusu ve saflaştırılmış enzimlerle yapılan çalışmaya dayanarak, tafluprost asidine ester hidrolizinden sorumlu birincil esteraz karboksil esterazdır. Hidrolize butilkolin esteraz da katkıda bulunabilir ancak asetilkolin esterazın katkısı yoktur.

Eliminasyon

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı veriler, güvenlilik farmakolojisi, sistemik tekrarlı doz toksisitesi, genotoksisite ve karsinojenite potansiyelini inceleyen klasik çalışmalara dayanarak insanlar için hiçbir özel tehlikeye işaret etmemektedir. Diğer PGF2α agonistlerinde olduğu gibi, tafluprostun maymunlara oküler yoldan tekrarlı dozlarla uygulanması iris pigmentasyonu üzerinde geri dönüşsüz etkilere ve palpebral fissürde geri dönüşlü genişlemeye yol açmıştır.

Sıçan ve tavşan uteruslarında in vitro kontraksiyon artışı, insanlarda tafluprost asidinin maksimum plazma konsantrasyonlarından sırasıyla 4 ve 40 kat daha yüksek olan tafluprost asidi konsantrasyonlarında gözlenmiştir. Tafluprostun uterotonik aktivitesi insan uterus preparatlarında test edilmemiştir.

Üreme toksisitesi çalışmaları sıçanda ve tavşanda intravenöz uygulama ile yapılmıştır. Sıçanlarda Cmaks’a dayanan maksimum klinik maruz kalımdan >12 000 kat daha yüksek veya EAA’ya dayanan maruz kalımdan >2200 kat daha yüksek sistemik maruz kalımda fertilite veya erken embriyonik gelişim üzerinde hiçbir advers etki gözlenmemiştir.

Klasik embriyo-fetal gelişim çalışmalarında, tafluprost fetüs vücut ağırlığında azalmalara ve implantasyon sonrası kayıplarda artışlara yol açmıştır. Tafluprost sıçanlarda iskelet anormalliklerinin insidansını ve tavşanlarda kafatası, beyin ve spinal malformasyonların insidansını arttırmıştır. Tavşanlardaki çalışmada, plazmada tafluprost ve metabolitlerinin düzeyleri, ölçüm düzeyinin altında bulunmuştur.

Tavşanlarda yürütülen bir doğum öncesi ve sonrası gelişim çalışmasında klinik dozun >20 kat üzerindeki tafluprost dozlarıyla yenidoğan yavrularda mortalite artışı, vücut ağırlıklarında azalma ve kulak kepçesi katlantısının açılmasında gecikme gözlenmiştir.

Tavşanlarda radyoizotopla işaretlenmiş tafluprost ile yapılan deneyler, gözlere topikal yolla uygulanan dozun yaklaşık %0.1’inin süte geçtiğini göstermiştir. Aktif metabolitin (tafluprost asidi) plazmada yarılanma ömrü çok kısa olduğundan (insanlarda 30 dakika sonra saptanamaz), radyoaktivitenin çoğu muhtemelen farmakolojik aktivitesi hiç olmayan veya çok az olan metabolitleri temsil etmiştir. İlacın ve doğal prostaglandinlerin metabolizmasına dayanarak, oral biyoyararlanımın çok düşük olması beklenir.

Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.

En Yaygın Alerji Türleri Bağışıklık sistemi, polen, arı zehiri veya evcil hayvan gibi yabancı bir maddeye veya çoğu insanda reaksiyona neden olmayan bir yiyeceğe tepki gösterdiğinde alerjiler meydana gelir.