5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Parasempatomimetikler ATC kodu: N07A X01

Etki mekanizması

Pilokarpin dominant muskarinik farmakolojik etki gösteren kolinerjik parasempatomimetik bir ajandır. Yeterli dozda pilokarpin ter, salya, gözyaşı, sindirim sistemi, pankreas gibi ekzokrin bezlerinin, intestinal bezlerin ve solunum sistemi mukoz hücrelerinin sekresyonunu arttırabilir.

Farmakodinamik etkiler

Intestinal sistem düz kasının doza bağlı olarak stimüle edilmesi tonüsü ve motiliteyi arttırabilir, spazm ve tenezme neden olabilir. Bronşial düz kas tonusu artabilir. Üriner sistem, safra kesesi ve safra kanalı düz kasının tonüsü ve motilitesi artabilir.

Pilokarpinin kardiyovasküler sistem üzerinde paradoksik etkileri olabilir. Bir muskarinik agonistin beklenilen etkisi vazodepresyondur fakat pilokarpin uygulaması hipotansiyon epizodunu takiben hipertansiyona neden olabilir. Pilokarpin kullanımı ile hem bradikardi hem de taşikardi görüldüğü bildirilmiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Sağlıklı erkek gönüllülerdeki bir çalışmada, 5 ve 10 mg SALAGEN uygulamalarından 20 dakika sonra, tükürük akışında bir artış kaydedilmiş olup, bu artış 1. saatin sonunda en üst seviyeye ulaşmış ve 3-5 saat kadar devam etmiştir.

Baş ve boyun kanseri hastaları için:

Radyasyondan kaynaklanan kserostomisi olan baş ve boyun kanseri hastalarında yapılan 2 adet 12 haftalık randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü klinik çalışmada, SALAGEN tedavisi ağız kuruluğunu azaltmıştır, çalışmalardan birinde ise bu durum tedaviden 12 hafta sonrasına dek ortaya çıkmamıştır. SALAGEN tedavisi ayrıca tükürük akışını da arttırır. Kuruluk ile ilgili en önemli gelişme başlangıçta ölçülebilir tükürük akışı olmayan hastalarda kaydedilmiştir.

Her iki çalışmada da bazı hastalarda kserostominin genel durumunda sıvı içmeden konuşma ve ağız rahatlığında iyileşmeler saptanmış ve ağız kuruluğu için eş zamanlı tedavi (suni tükürük gibi) kullanımı azalmıştır.

Sjögren sendromlu hastalar için:

Primer veya sekonder Sjögren sendromu tanısı konulmuş hastalarda, 12 haftalık randomize, çift-kör plasebo kontrollü iki ayrı klinik çalışma yapılmıştır. Her iki çalışmada da hastaların çoğunun, primer Sjögren sendromu Avrupa kriterlerine uyduğu gözlenmiştir. SALAGEN'in tükürük üretimini stimüle edip edemediği değerlendirilmiştir. Plasebo ile karşılaştırıldığında, ilk dozu takiben üretilen tükürük miktarında artış gözlenmiş ve çalışmalar süresince ortalama bir doz yanıt modelinde korunmuştur.

Plasebo ile karşılaştırıldığında hem ağız kuruluğu hem de göz kuruluğundaki global iyileşmenin istatistiksel olarak anlamlı olduğu gözlenmiştir.

Sjörgen sendromu olan hastalarda uzun vadeli (>12 hafta) tedavide Salagen'in etkililiği belirlenmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Bir multiple doz farmakokinetik çalışmada iki gün süreyle günde 3 defa 5 veya 10 mg pilokarpin hidroklorür verilen sağlıklı örneklerde son dozu takiben Tyaklaşık 1 saat, eliminasyon Tyaklaşık 1 saat, ortalama C5 ve 10 mg dozlar için sırasıyla 15 ng/ml ve 41 ng/ml olarak belirlenmiştir.

Yağ oranı yüksek gıdalar ile alındığında pilokarpinin SALAGEN'den absorbsiyon oranı azalmıştır. Sağlıklı örneklerdeki tokluk ve açlık koşulları için sırasıyla ortalama Tmax değerleri 1,47 saat ve 0,87 saat, ortalama Cdeğerleri ise 51,8 ng/ml ve 59,2 nanogram/ml'dir.

Dağılım:

Pilokarpin yüksek düzeyde dağılım gösterir; görünür dağılım hacmi 2,1 L/kg'dır. Hayvanlarda yapılan çalışmalar pilokarpinin plazmadakine benzer konsantrasyonlarda anne sütüne geçtiğine işaret etmektedir. Ayrıca klinik öncesi çalışmalarda yüksek

dozlarda pilokarpinin beyin kan bariyerini geçebildiğini göstermiştir. Pilokarpin plazma proteinlerine bağlanmaz.

Biyotransformasyon:

Pilokarpin büyük oranda CYP2A6 yoluyla metabolize edilir. Pilokarpinin pilokarpik aside biyodönüşümünde serum esterazları da görev almaktadır

Eliminasyon:

Dozun yaklaşık %35'i idrarda 3-hidroksipilokarpin olarak elimine edilir ve dozun yaklaşık %20'si idrarla değişmeden atılır. Pilokarpin için ortalama eliminasyon yarı ömrü, tekrarlanan 5 ve 10 mg oral dozlardan sonra sırasıyla 0,76 ve 1,35 saattir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

SALAGEN tabletler doğrusal farmakokinetik göstermektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik popülasyon: Yaşlı erkek genç erkeklerden alınan verilerle karşılaştırılabilir. Azalan dağılım hacimlerine bağlı olarak, az sayıdaki sağlıklı yaşlı kadın gönüllülerin ortalama EAA değerleri, yaşlı ve genç erkek gönüllülerin yaklaşık olarak iki katıdır. Buna rağmen farmakokinetikte gözlenen farklılıklar yaşlı ve genç kadın hastalar arasındaki istenmeyen etki sıklığına yansımamıştır. Yaşlı hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Böbrek yetmezliği: Hafif ve orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda yapılan pilokarpinin farmakokinetik çalışmasında, pilokarpinin atılımında normal böbrek fonksiyonu olan hastalar ile önemli bir farklılık olmadığı gösterilmiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Genotoksisite ve Karsinojenisite

Pilokarpin bir dizi in vitro ve in vivo genotoksisite çalışmasında genotoksik potansiyel sergilememiştir. Kemirgenler üzerinde yapılan yaşam boyu oral karsinojenisite çalışmalarında, pilokarpin farelerdeki tümör insidansında artışa neden olmamış, ancak maksimum önerilen insan dozunun 15 katı maruziyette sıçanlarda benign feokromositomaların insidansında artışla ilişkilendirilmiştir, dolayısıyla klinik kullanım açısından anlamlı kabul edilmemektedir. Klinik öncesi güvenlilik verileri, klasik

genotoksisite ve karsinojenik potansiyel çalışmalarına dayalı olarak insanlar için özel bir tehlike ortaya koymamıştır.

Fertilite

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar kronik pilokarpin maruziyetleri sonrasında erkek üreme yolunda advers etkiler görüldüğünü göstermiştir. Sıçanlar ve köpeklerde sırasıyla 28 günlük ve 6 aylık oral maruziyetler sonrasında spermatogenezin bozulduğu gözlenmiştir. 2 yıl boyunca pilokarpin verilen farelerin testis ve bulboüretral bezlerinde histopatolojik değişiklikler gözlenmiştir.

İnsanlar üzerindeki etkilerin güvenlilik sınırı bilinmemektedir. Ancak, vücut yüzey alanı (mg/m) karşılaştırmaları, bozulmuş fertiliteyle ilişkili en düşük dozun (köpeklerde 3 mg/kg/gün) maksimum önerilen insan dozunun yaklaşık 3 katı olduğunu ve dolayısıyla insanlara yönelik riskin olasılık dışı bırakılamayacağını göstermektedir. Sıçanlar üzerinde yapılan bir çalışma da kadın fertilitesinin bozulma olasılığı olduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm 4.6 Gebelik ve Laktasyon).

Üreme Toksisitesi

Gebe sıçanlar üzerinde yapılan çalışmalar, 50 kg'lık bir insan için önerilen maksimum dozun yaklaşık 26 katı dozlarda ortalama fötal vücut ağırlığında tedaviyle ilişkili düşüşler ve iskelet varyasyonları insidansında artışlar olduğunu göstermiştir (vücut yüzey alanı (mg/m karşılaştırmalarına dayalı olarak). Bu etkiler maternal toksisite oluşturan dozlarda ortaya çıkmıştır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda teratojenik etki olduğuna dair herhangi bir bulgu saptanmamıştır.

Peri ve postnatal gelişim çalışmalarında ölü doğum insidansında tedaviyle ilişkili artışlar, azalmış yenidoğan sağkalımı ve köpek yavrularının ortalama vücut ağırlığında düşüş gözlenmiştir. Bu etkilerin güvenlilik sınırı hesaplanamamaktadır. Ancak, vücut yüzey alanı (mg/m) karşılaştırmaları etkinin 50 kg'lık bir insan için önerilen maksimum dozun yaklaşık 5 katı bir dozda meydana geldiğini göstermektedir. Bu bulguların klinik açıdan anlamlılığı bilinmemektedir (Bkz. Bölüm Gebelik ve laktasyon).

Mide Kanseri Mide kanseri genellikle mideyi tümüyle kaplayan ve mukus üretmekle görevli hücrelerde başlar. Bu kanser tipine adenokarsinom denir.

Dış Gebelik Dış gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sık görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dışına yerleşirse, oluşan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, ağrıya ve kanamalara sebep olur.