4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

65 yaş üzeri ve otolog transplantasyon şansı olmayan Multipl Miyelom (MM) hastalarında veya

13. delesyonu saptanan MM hastalarında çoklu ajanlı kemoterapi şeması yanında ilk basamakta THALIDOMIDE CELGENE® (talidomid) veya yine uygun kombinasyon kemoterapi şemasıyla bortezomib eklenebilir.

Diğer tüm MM hastalarında en az 2 kür VAD (vinkristin, adriablastin, dekzametazon) ve/veya MP (melfalan, prednizon) tedavisi sonrası hastalık progresyonu geliştiğinde THALIDOMIDE CELGENE® (talidomid) veya bortezomib tedavileri başlanabilir.

Talidomid, daha önceki konvansiyonel tedavilere yanıt vermemiş miyelodisplastik sendrom hastalarının tedavisinde endikedir.

Talidomid Eritema Nodosum Leprosum'un (ENL) orta dereceden şiddetliye kadar kutanöz tutulumunun akut tedavisinde endikedir.

Talidomid, orta dereceden şiddetliye kadar olan nevrit varlığında bu tür ENL tedavisinde monoterapi olarak endike değildir.

Talidomid, ayrıca, ENL nüksetmesinin kutanöz bulgularının önlenmesi ve bastırılması için idame tedavisi olarak endikedir.

THALIDOMIDE CELGENE®, THALIDOMIDE CELGENE Gebelik Önleme Programına göre reçete edilir ve kullanılır (bkz. Bölüm 4.4).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi:

Tedavinin, immunomodülatör ve kemoterapötik ilaç tedavisinde ve talidomid tedavisinin riskleri konusunda deneyimli hekimler tarafından yapılması esastır.

Gün içindeki merkezi sinir sistemi etkilerini azaltmak için (örneğin, uyku hali, sedasyon) talidomid normal olarak yatmadan önce tek doz olarak alınır. Aç veya tok karnına alınabilir.

Multipl Miyelom (Yetişkinlerde ve ergenlik çağındakilerde dozaj):

Tedavinin gereken toplam süresi, hastanın toleransına ve hastalığın ilerlemesine göre her hasta için ayrı ayrı belirlenmelidir.

Daha önceden tedavi edilmemiş multipl miyelom hastaları

Melfalan ve prednizon ile birlikte kullanım: Önerilen günlük talidomid oral dozu 200 mg'dır. Maksimum 6 haftalık 12 tedavi siklusu (42 gün) kullanılmalıdır.

Tablo 1: Melfalan ve prednizon ile birlikte kombinasyon olarak verilecek talidomid başlangıç dozları

Yaş	Toplam Nötrofil sayısı (/µL)		Trombosit sayısı (/µL)	Talidomid	Melfalan	Prednizon
≤ 75	≥ 1,500	ve	≥ 100,000	Günlük 200 mg	Günlük 0,25 mg/kg	Günlük 2 mg/kg
≤ 75	< 1,500 ila ≥ 1,000	veya	≥ 50,000 ila < 100,000	Günlük 200 mg	Günlük 0,125 mg/kg	Günlük 2 mg/kg
> 75	≥ 1,500	ve	≥ 100,000	Günlük 100 mg	Günlük 0,2 mg/kg	Günlük 2 mg/kg
> 75	< 1,500 ila ≥ 1,000	veya	≥ 50,000 ila < 100,000	Günlük 100 mg	Günlük 0,1 mg/kg	Günlük 2 mg/kg

Zayıf performans gösteren yaşlı hastalar için, hastaya günde 50 mg talidomid ile başlanarak ve 4 haftalık bir sürede bu dozu 200 mg'a kadar artırarak hastanın toleransı iyileştirilebilir.

Hastalar tromboembolik olaylar, periferal nöropati, şiddetli deri reaksiyonları, bradikardi, senkop, uyku hali, nötropeni ve trombositopeni için izlenmelidir (bkz. 4.4 ve 4.8). Amerikan Ulusal Kanser (NCI) Enstitüsü'nün Ortak Toksik Kriter (CTC) derecesine göre doz geciktirilmesi, azaltılması veya tedavinin kesilmesi gerekebilir.

Bir dozun alınması unutulmuşsa, unutulduktan sonra 12 saate kadar alınabilir. Dozun normal alınma zamanından 12 saatten daha uzun süre geçmişse bu dozun atlanması ve bir sonraki dozun normal zamanında alınması gerekir.

En az 2 kür VAD ve/veya MP tedavisi sonrası hastalık progresyonu gelişen diğer tüm MM hastaları

200 mg günlük oral doz olarak başlanmalı, tolerans ve toksisiteye göre haftada 100 mg arttırılarak maksimum 400 mg günlük doz şeklinde uygulanmalıdır. Tolerans ve gözlenen toksisiteye bağlı olarak, daha düşük idame dozları kullanılabilir.

Eritema Nodosum Leprosum (Yetişkinlerde ve ergenlik çağındakilerde dozaj):

Talidomid, akşamları yemekten en az 1 saat sonra, oral yoldan günlük 400 mg tek doz olarak başlanmalıdır. Bu doz, klinik cevaba bağlı olarak 1-4 hafta devam edilmeli ve her 2 haftada bir 100 mg kadar azaltılarak 50 mg idame dozuna ulaşılmalıdır. Toplam tedavi süresi, hastalığın geçmişine, ENL şiddetine ve ENL tekrarlarının sıklığına bağlı olarak her hasta için ayrı ayrı belirlenmelidir. Minimum 7 haftalık toplam tedavi süresi önerilmektedir. Ağırlığı 50 kg'dan az olan hastalar için başlangıç dozu, günlük 300 mg olmalıdır.

Miyelodisplastik sendrom (Yetişkinlerde ve ergenlik çağındakilerde dozaj):

Başlangıç dozu olarak 100 mg talidomid gece yatmadan önce alınır. Yan etki görülmemesi ve ilacın iyi tolere edilmesine bağlı olarak 2 hafta sonra 200 mg ve 1 ay sonra 300 mg talidomid dozu uygulanır.

Tedavi sırasında doz ayarlaması:

Hastalar, tromboembolik olaylar; periferal nöropati, döküntü/deri reaksiyonları; bradikardi ve uyku haline karşı izlenmelidirler (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).

Oluşan toksisitenin derecesine bağlı olarak dozaj geciktirilebilir veya azaltılabilir. Tromboembolik Olaylar:

Özellikle ilave olarak trombotik risk faktörü taşıyan hastalara tedavinin en azından ilk 5 ayı içinde tromboprofilaksi uygulanmalıdır. Düşük molekül ağırlıklı heparin veya varfarin gibi profilaktik antitrombotik tıbbi ürünler tavsiye edilmelidir. Risk faktörü taşıyan her bir hasta dikkatle değerlendirildikten sonra, antitrombotik profilaktik ürünlerin verilmesi kararı alınmalıdır (bkz. 4.4, 4.5 ve 4.8).

Hasta, talidomid tedavisi sırasında herhangi bir tromboembolik olay yaşarsa, tedavi durdurulur ve standart antikoagülasyon tedavisine başlanır. Hasta, antikoagülasyon tedavisinde stabilize edildiğinde ve tromboembolik olayın herhangi bir komplikasyonu ortadan kalktığında, yarar- risk değerlendirmesine göre talidomid tedavisine orijinal dozda tekrar başlanabilir. Hasta, talidomid tedavisi sırasında antikoagülasyon tedavisine devam etmelidir.

Nötropeni

Özellikle nötropeniye daha yatkın olan hastalarda beyaz kan hücresi sayımı ve farklılaşması, onkoloji kılavuzlarına uygun olarak sürekli izlenmelidir. NCI CTC (Ulusal Kanser Enstitüsü genel toksisite kriterleri) derecesine göre dozun geciktirilmesi, azaltılması veya sonlandırılması gerekebilir.

Trombositopeni

Onkoloji kılavuzlarına uygun olarak trombosit sayımı, sürekli izlenmelidir. NCI CTC derecesine göre dozun geciktirilmesi, azaltılması veya sonlandırılması gerekebilir.

Periferik nöropati:

Periferik nöropatiye bağlı doz değişimleri Tablo 2'de tanımlanmaktadır.

Tablo 2: Multipl miyelom teşhisi sonrası ilk tedavisinde nöropatiye ilişkin tavsiye edilen talidomid doz değişimleri

Nöropatinin şiddeti	Doz değişimi ve rejim
Fonksiyon kaybı olmayan Derece 1 (parestezi, halsizlik ve/veya refleks kaybı)	Hastanın klinik inceleme ile izlenmesine devam edilir. Hastanın durumu kötüleşirse %50'ye kadar doz azaltılır. Bununla birlikte dozun azaltılması sonrasında semptomlar iyileşmeyebilir.
Derece 2 ( fonksiyonların engellenip, günlük yaşam aktivitelerinin engellenmemesi)	Doz azaltılır veya tedavi kesilir ve hasta klinik ve nörolojik inceleme ile izlenmeye devam edilir. Hiçbir iyileşme yoksa veya nöropati ilerliyorsa, tedavi kesilmelidir. Eğer hasta nöropati semptomları Derece 1 veya daha iyiye gerilerse ve yarar/zarar oranı uygun ise, tedaviye tekrar başlanabilir.
Derece 3 ( günlük yaşam aktivitelerinin engellenmesi)	Tedavi kesilmeli
Derece 4 ( sakat bırakan nörapati)	Tedavi kesilmeli

Alerjik reaksiyonlar ve Ciddi deri reaksiyonları

2. veya 3. derece deri döküntüsü geliştiğinde THALIDOMIDE tedavisine ara verilmesi veya tedavinin kesilmesi düşünülmelidir. Anjiyoödem, 4. derece döküntü, eksfoliyatif veya büllöz döküntü durumunda veya Stevens-Johnson sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN) ya da Eozinofili ve Sistemik Semptomlar ile Seyreden İlaç Reaksiyonları (DRESS) şüphesi olduğunda THALIDOMIDE tedavisi durdurulmalı ve bu reaksiyonlar düzelse bile tekrar başlanmamalıdır.

Uygulama şekli:

Aç veya tok karnına alınabilir. Kapsüller bütün olarak bir bardak su ile yutulmalıdır. Ezilmemeli ve çiğnenmemelidir. Gece yatmadan önce tek doz halinde alınmalıdır. Bu hastanın diğer zamanlara göre kendini daha az uykulu hissetmesini sağlar.

Kapsülün deformasyonunu veya kırılma riskini azaltmak için kapsülün bir tarafına bastırarak blisterden çıkartılması önerilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek ve karaciğer yetmezliği olan hastalar: Böbrek ve karaciğer yetmezliği olan hastalarda herhangi bir spesifik çalışma yapılmamıştır. Bu hasta popülasyonları için herhangi bir doz önerisi mevcut değildir. Ciddi organ yetmezliği olan hastalar istenmeyen etkiler bakımından dikkatle izlenmelidir.

Pediyatrik popülasyon:

THALIDOMIDE CELGENE®'in pediyatrik popülasyonda multipl miyelom endikasyonunda kullanımı yoktur.

18 yaş altındaki gençlerde kullanılmamalıdır.

Geriyatrik popülasyon: 75 yaş ve altı yaşlı hastalar için özel doz önerileri belirlenmemiştir. 75 yaş üstü yaşlı hastalarda THALIDOMIDE CELGENE® başlangıç dozu günde 100 mg'dır.

75 yaş üstü hastalarda melfalan başlangıç dozu temel kemik iliği rezervi ve böbrek fonksiyonları göz önüne alınarak azaltılabilir. Kemik iliği rezervine bağlı olarak ve orta (kreatinin klerensi: ≥ 30 ila < 50 mL/dk) veya ciddi (kreatinin klerensi: < 30 mL/dk) böbrek yetmezliği durumlarında % 50 doz azaltılması ile birlikte önerilen melfalan başlangıç dozu 0.1 mg/kg ila 0.2 mg/kg'dır. 75 yaş üstü hastalarda maksimum günlük melfalan dozu 20 mg'dır (bkz. Tablo 1).

4.3. Kontrendikasyonlar

Talidomide veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılığı olan hastalar,

Özel kulanım uyarıları ve önlemleri

TERATOJENİK ETKİLER:

Talidomid, insanlarda ciddi ve yaşamı tehdit edici doğumsal kusurların sıklığını artırdığı bilinen, güçlü bir teratojen maddedir. Talidomid, gebe kadınlar veya Gebelik Önleme Programının bütün koşulları yerine getirilmediğinde gebe kalabilecek kadınlar

tarafından kesinlikle kullanılmamalıdır. Gebelik Önleme Programı koşulları tüm kadın ve erkek hastalar tarafından eksiksiz olarak yerine getirilmelidir.

Çocuk doğurma potansiyeli olmayan kadınlar için kriterler

Aşağıdaki kriterlerden en az biri bulunmadıkça, kadın hastaların ya da erkek hastanın eşinin çocuk doğurma potansiyelinin olduğu düşünülmelidir:

Yaş ≥ 50 ve doğal olarak ≥1 yıl amenore durumunda (Kanser tedavisinden sonra görülen amenore çocuk doğurma potansiyelini ortadan kaldırmaz).

Uzman bir jinekolog tarafından onaylanan prematüre over yetmezliği,

Geçirilmiş bilateral salpingo-ooferektomi veya histerektomi,

XY genotipi, Turner sendromu, uterus agenezisi.

Danışmanlık

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar için aşağıdakilerin tümü sağlanmadıkça talidomid kullanımı kontrendikedir:

Doğmamış çocuk için teratojenik riski anlaması,

Tedaviye başlamadan en az 4 hafta önce, tüm tedavi boyunca ve tedavinin sonlanmasından en az 4 hafta sonrasına kadar, etkili bir doğum kontrol yönteminin kesintisiz olarak uygulanması gerektiğini anlaması,

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan bir kadın amenoresi olsa bile, etkili doğum kontrolü konusundaki tüm önerilere uymalıdır,

Etkili doğum kontrol yöntemlerine uyabilir nitelikte olması,

Gebeliğin potansiyel sonuçları ve gebelik riski bulunuyorsa hemen doktoruna danışmasının gerekliliği konusunda bilgi verilmesi ve bunu anlaması,

Negatif bir gebelik testini takiben talidomid tedavisine başlaması gerektiğini anlaması,

Doğrulanmış kısırlaştırma haricinde her 4 haftada bir gebelik testi yapılması gerektiğini anlaması ve kabul etmesi,

Talidomid kullanımı ile ilgili tehlikeleri ve gerekli önlemleri anladığını belirtmesi.

Talidomid semende bulunduğu için, önlem olarak talidomid kullanan bütün erkek hastalar

aşağıdaki koşullara mutlaka uymalıdır:

Gebe veya çocuk doğurma potansiyeli olan bir kadınla cinsel ilişkiye girmesi durumunda beklenen teratojenik riski anlamalı,

Erkek vasektomi olsa bile, tedavi sırasında, doz kesintileri sırasında ve tedavinin kesilmesinden sonra en az 7 gün boyunca gebe veya çocuk doğurma potansiyeli olan bir kadınla cinsel ilişkiye girmesi durumunda prezervatif kullanması gerektiğini anlamalıdır.

Erkek, talidomid kullanırken veya talidomid almayı 7 gün önce bıraktığında, kadın partneri hamile kalırsa, bu durumu kendisini tedavi eden doktora hemen bildirmesi gerektiğini anlamalıdır ve değerlendirme ve tavsiye için teratolojide uzmanlaşmış veya deneyimli bir doktora kadın eşini yönlendirmesi önerilir.

İlacı reçete eden doktor şunları sağlamalıdır:

Kadın hastanın, yeterli düzeyde bir anlayışa sahip olduğuna dair onay da dahil olmak üzere Gebelik Önleme Programının koşullarına uygun olması,

Hastanın önceden bahsedilen bu koşulları kabul etmiş olması.

Doğum Kontrolü

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedaviye başlamadan en az 4 hafta öncesinden başlayarak, tedavi sırasında, talidomid tedavisinden en az 4 hafta sonrasına kadar ve doza ara verildiğinde bile; cinsel ilişkiden bütünüyle ve sürekli olarak uzak duracağını her ay taahhüt etmedikçe, etkili doğum kontrol yöntemlerinden birini kullanmalıdır. Etkili bir yöntem belirlenmediyse, hasta etkili bir korunmanın başlatılması için uygun şekilde eğitim almış bir sağlık profesyoneline yönlendirilmelidir.

Aşağıdakiler etkili doğum kontrol yöntemlerine örnek olarak değerlendirilebilir:

İmplant,

Levenorgestrel salan rahim içi araçlar (RİA),

Medroksiprogesteron asetat depo,

Tubal sterilizasyon,

Sadece vazektomi yapılmış erkek partner ile cinsel ilişki; vazektomi iki negatif semen analiziyle doğrulanmalıdır,

Sadece progesteron içeren ovülasyon inhibitörü haplar (örneğin; desogestrel).

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Talidomid sitokrom P450 izoenzimlerinin zayıf bir substratıdır. Bu nedenle klinik olarak CYP enzim sistemi ile metabolize olan tıbbi ürünler ile önemli etkileşimleri olası değildir. Primer klerens mekanizması non-enzimatik hidroliz olan talidomidin ilaç-ilaç etkileşme potansiyelinin düşük olduğu varsayılmaktadır.

Diğer ilaçların sedatif etkilerinin artışı:

Talidomid, sedatif özellikleri nedeniyle, anksiyolitiklerin, hipnotiklerin, antipsikotiklerin, Hreseptör blokörü antihistaminiklerin, morfin türevlerinin, barbitüratların ve alkolün sedatif etkilerini artırabilir.

Talidomid uyuşukluk yapan tıbbi ürünler ile birlikte verildiğinde önlemler alınmalıdır.

Bradikardi etkisi:

Talidomidin bradikardiyi indükleme potansiyeline bağlı olarak, torsades de pointes'e neden olan ilaçlarla, beta blokör veya antikolinesteraz ajanlar gibi aynı farmakodinamik etkiye sahip tıbbi ürünler ile kullanıldığında önlem alınmalıdır.

Periferik nöropatiye neden olduğu bilinen tıbbi ürünler:

Periferik nöropatiye neden olduğu bilinen ilaçlar (örneğin vinkristin ve bortezomib) talidomid alan hastalarda dikkatle kullanılmalıdırlar.

Oral kontraseptifler:

Talidomid hormonal kontraseptiflerle etkileşmez. 10 sağlıklı kadında, 1,0 mg noretindron asetat ve 0,75 mg etinil estradiol içeren tek bir doz uygulaması sonrasında noretindron ve etinil estradiol'ün farmakokinetik profilleri incelenmiştir. Talidomidin 200 mg/gün değerine kadar olan sabit dozların kullanıldığı, talidomidle birlikte veya talidomidsiz çalışmalarda elde edilen sonuçlar benzerdir. Ancak kombine hormonal kontraseptifler venöz tromboembolik riski artan hastalarda önerilmemektedir.

Varfarin:

Sağlıklı gönüllülerde 200 mg talidomidin günde 4 defa 4 gün boyunca çok doz uygulanması ile Uluslararası Normalize Edilmiş Oran Parametresinde (INR) bir etki görülmemiştir.

Ancak varfarin kortikosteroidlerle kullanıldığında potansiyel olarak metabolizmasının hızlanmasına bağlı olarak talidomid - prednizolon tedavisinde olduğu gibi tedavi bitiminden sonraki ilk haftalar boyunca da, kanser hastalarında trombozis riskinin artmasından dolayı, INR değerlerinin yakından izlenmesi tavsiye edilmektedir.

Digoksin:

Talidomid digoksin ile etkileşmez. 18 sağlıklı gönüllü erkekte 200 mg talidomidin çoklu doz uygulanmasının digoksinin tek doz farmakokinetiği üzerinde belirgin bir etkisi yoktur. Buna ek olarak 0,5 mg digoksinin tek doz uygulanmasının talidomidin farmakokinetiği üzerinde belirgin bir etkisi yoktur. Multipl miyelom hastalarında etkinin farklı olup olmayacağı bilinmemektedir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, talidomid tedavisine başlamadan en az 4 hafta önce, doz kesintileri dahil olmak üzere tedavi sırasında ve tedaviden sonra en az 4 hafta sonrasına kadar etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdırlar (bkz. Bölüm 4.4). Talidomid tedavisi sırasında bir hastada gebelik oluşur ise, talidomid tedavisine derhal son verilmelidir. Hasta veya

gebe partner, değerlendirme ve konsültasyon için teratolojide uzman olan bir doğum uzmanına veya jinekoloğa yönlendirilmelidir.

Talidomid semende bulunduğu için, önlem olarak bütün erkek hastalar eşlerinin gebe olması ya da çocuk doğurma potansiyelinin olup herhangi bir doğum kontrol yöntemi kullanmaması durumunda tedavi süresince, tedaviye ara verilmesi sırasında ve tedavi kesildikten sonra en az 7 gün boyunca prezervatif kullanmalıdır. Bu durum, erkek vazektomi geçirmiş olsa bile geçerlidir.

Eğer talidomid alan bir erkek hastanın kadın partnerinde gebelik oluşursa, kadın partner değerlendirme ve konsültasyon için teratolojide uzman olan bir doğum uzmanına veya jinekoloğa yönlendirilmelidir.

Gebelik dönemi

Gebelik Önleme Programında verilen koşullar yerine getirilmediği sürece, talidomid, gebelik sırasında ve çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Talidomid, güçlü bir teratojendir, çok sık görülen (yaklaşık %30) ciddi ve hayatı tehdit edici doğum anomalileri şunlardır: alt veya üst ekstremitelerde ektromeli (ameli, fökomeli, hemimeli), dış kulak yolunun anormal mikrotiası (olmaması veya eksik olması), orta ve iç kulak lezyonları (az sıklıkta), oküler lezyonlar (anoftalmi, mikroftalmi), konjenital kalp rahatsızlığı, renal anormallikler. Diğer anormallikler de daha az sıklıkta gözlenmiştir.

Laktasyon dönemi

İnsanlarda talidomidin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda talidomid anne sütüne geçmektedir. Bu yüzden talidomid tedavisi sırasında emzirme işlemine son verilmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Tavşanlarda yapılan bir çalışmada, talidomidin erkeklerin testislerinde dejenerasyona neden olmasına rağmen erkek veya kadınlarda fertilite indeksi üzerinde bir etkisi olmadığı gözlemlenmiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Önerilen pozolojiye göre talidomidin, araç ve makine kullanımı üzerinde az veya orta derecede etkisi vardır. Ancak talidomid yorgunluk (çok yaygın), baş dönmesi (çok yaygın), bulanık görme (çok yaygın) ve uyku haline (yaygın) neden olabilir (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar, yorgun, baş dönmesi, uykulu veya bulanık görme hissederlerse talidomid tedavisi sırasında araç ve makine kullanmamaları veya tehlikeli görevler yapmamaları konusunda uyarılmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Hastaların çoğunda yan etki beklenir. Talidomidin melfalan ve prednizon ile birlikte kullanımıyla ilişkili en yaygın gözlenen istenmeyen etkiler: nötropeni, lökopeni, kabızlık, uyku hali, halsizlik, parestezi, periferik nöropati, anemi, lenfopeni, trombositopeni, baş dönmesi, diastezi, titreme ve periferik ödem.

Yukarıda özetlenen yan etkilere ilave olarak, diğer klinik çalışmalarda deksametazon ile birlikte talidomid kullanılmasının çok yaygın yan etki olan yorgunluğa; yaygın yan etkiler olan geçici iskemik olay, senkop, vertigo, hipotansiyon, değişken ruh hali, anksiyete, bulanık görme, bulantı ve dispepsiye; ve yaygın olmayan yan etkiler olan serobrovasküler olay, divertiküler perforasyon, peritonit, ortostatik hipotansiyon ve bronşite yol açtığı gösterilmiştir.

Talidomidin melfalan ve prednizon veya deksametazon ile kombine kullanımıyla ilişkili klinik olarak en önemli istenmeyen etkiler, derin ven trombozu ve pulmoner embolizm, bradikardi, periferik nöropati, ortostatik hipotansiyon, Stevens Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz de dahil olmak üzere ciddi deri reaksiyonları, senkop, bradikardi ve uyuşukluktur. (bkz. 4.2, 4.4 ve 4.5)

Yan etkilerin tablolaştırılmış listesi

Tablo 3, ilaç tedavisi ile ilişkili ana çalışmada ve pazarlama sonrası deneyimde gözlemlenen advers etkileri içermektedir. Sıklıklar esas olarak karşılaştırmalı klinik çalışma araştırmaları sırasında, daha önce tedavi edilmemiş multipl miyelom hastalarında talidomid ile kombine kullanılan melfalan ve prednizonun etkisi üzerindeki gözlemlere dayanmaktadır.

Sıklıklar şu şekilde tanımlanmıştır: Çok yaygın (≥1/10), yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her bir sıklık grubu içinde, yan etkiler azalan şiddete göre sınıflandırılırlar.

Tablo 3: Ana çalışmada melfalan ve prednizon ile kombine olarak kullanılan talidomid ile pazarlama sonrası kullanımda görülen yan etkiler

Sistem Organ Sınıfı	Sıklığı	Yan etki
Enfeksiyon ve enfestasyonlar	Yaygın	Pnömoni
	Bilinmiyor	Şiddetli enfeksiyonlar (örnek olarak, septik şoku da içeren ölümcül sepsis) , Herpes zoster ve hepatit B reaktivasyonunu içeren viral enfeksiyonlar
(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar	Yaygın	Akut miyeloid lösemi*
	Yaygın olmayan	Miyelodisplastik sendrom*
	Bilinmiyor	Tümör lizis sendromu
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Çok yaygın	Nötropeni, Lökopeni, Anemi, Lenfopeni Trombositopeni
	Yaygın	Febril nötropeni, Pansitopeni
Bağışıklık sistemi hastalıkları	Bilinmiyor	Alerjik reaksiyonlar (Aşırı duyarlılık, anjiyoödem, ürtiker)

Endokrin hastalıkları	Bilinmiyor	Hipotiroidizm
Psikiyatrik hastalıkları	Yaygın	Konfüzyonal durum, Depresyon
Sinir sistemi hastalıkları	Çok yaygın	Periferik nöropati, Titreme, Baş dönmesi, Parestezi, Diastezi, Uyku hali
	Yaygın	Konvülsiyonlar, Koordinasyon bozukluğu
	Bilinmiyor	Posterior reversible ensefalopati sendromu (PRES)*, Parkinson hastalığı semptomlarının kötüleşmesi
Kulak ve iç kulak hastalıkları	Yaygın	Duymada zayıflama ya da sağırlık
Kardiyak hastalıklar	Yaygın	Kardiyak yetmezlik, Bradikardi
	Yaygın olmayan	Miyokard infarktüsü, Atriyal fibrilasyon, Atrioventriküler blok
Vasküler hastalıklar	Yaygın	Derin ven trombozu*
Solunum sistemi, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları	Yaygın	Pulmoner embolizm*, İnterstisyel akciğer hastalığı, Bronkopnömopati, Dispne
	Bilinmiyor	Pulmoner hipertansiyon
Gastrointestinal hastalıklar	Çok yaygın	Kabızlık
	Yaygın	Kusma, Ağız kuruluğu
	Yaygın olmayan	Bağırsak tıkanması
	Bilinmiyor	Gastro-intestinal perforasyonlar, Pankreatit, Gastrointestinal kanama
Hepato-bilier hastalıkları	Bilinmiyor	Hepatik bozukluklar
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Yaygın	Toksik deri erüpsiyonu, Döküntü, Deride kuruluk
	Bilinmiyor	Stevens Johnson Sendromu*, Toksik epidermal nekroliz*, Eozinofili ve sistemik semptomları olan ilaç reaksiyonu*†, Lökositoklastik vaskülit
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları	Yaygın	Böbrek yetmezliği
Gebelik, pueperiyum durumları ve perinatal hastalıkları	Bilinmiyor	Cinsel bozukluk, Amenoreyi de içeren menstrüel bozukluklar
	Çok yaygın	Periferik ödem

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın

Pireksi, Asteni, Kendini iyi hissetmeme

*Bakınız Bölüm 4.8-Seçili advers etkilerin tanımlanması

Seçili advers etkilerin tanımlanması

Kan ve lenfatik sistem bozuklukları:

Karşılaştırma kolunun bu bozukluklar üzerinde önemli bir etkisi olduğu için, hematolojik bozukluklar için advers reaksiyonlar karşılaştırma koluna göre Tablo 4'de verilmiştir.

Tablo 4: IFM 99-06 çalışmasında melfalan, prednizon (MP) ve melfalan, prednizon ve talidomid (MPT) kombinasyonları için hematolojik bozuklukların karşılaştırılması (bkz. Bölüm 5.1)

	n (hastaların %'si )
	MP (n= 193)	MPT (n=124)
	Sınıf 3 ve 4*
Nötropeni	57 (29,5)	53 (42,7)
Lökopeni	32 (16,6)	32 (25,8)
Anemi	28 (14,5)	17 (13,7)
Lenfopeni	14 (7,3)	15 (12,1)
Trombositopeni	19 (9,8)	14 (11,3)

*WHO Kriteri

Pazarlama sonrası deneyimde talidomid ile görülen ek ve ana çalışmada görülmeyen yan etkiler, febril nötropeni ve pansitopenidir.

Standart tedavilerin başarısız olmasından sonra multipl miyelom tedavisi ve Eritema Nodosum Leprosum tedavisi

Talidomid kullanımı ile ilişkili en yaygın gözlenen advers reaksiyonlar uyku hali ve duyusal periferik nöropatidir.

Teratojenite:

İntra-uterin ölüm veya ciddi doğum kusurları, özellikle fokomeli riski çok yüksektir. Talidomid, gebelik sırasında hiçbir zaman kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4. ve 4.6.).

Venöz ve arteriyel tromboembolik olaylar:

Talidomid ile tedavi edilen hastalarda venöz tromboembolizm (derin ven trombozu ve pulmoner embolizm gibi) ve arteriyel tromboembolizm (miyokard infarktüs ve serobrovasküler olay gibi) riskinin arttığı rapor edilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Periferik nöropati:



Periferik nöropati, geri dönüşümsüz hasara yol açabilen talidomid ile tedavide yaygın görülen, potansiyel olarak şiddetli bir advers etkidir (bkz. Bölüm 4.4). Periferal nöropati, birkaç ay süreyle kronik kullanım sonrasında genellikle oluşur, bununla birlikte, daha kısa süreli kullanım sonrasında da görülmüştür. İlacın sonlandırılması, doz azaltılması veya kesilmesine yol açan nöropati olaylarının insidansı kümülatif doz ve tedavi süresi ile artar. Semptomlar, talidomid tedavisinden bir süre sonra oluşabilir ve yavaş yavaş ortadan kaybolabilir veya hiç kaybolmaz.

Posterior reversible ensefalopati sendromu (PRES)/ Reversible posterior lökoensefalopati sendromu (RPLS)

PRES/RPLS vakaları bildirilmiştir. Bu tür vakalara ait belirti ve bulgular arasında bağlantılı hipertansiyonla birlikte veya hipertansiyon olmaksızın görme bozuklukları, baş ağrısı, havaleler ve mental durumda değişiklikler bulunabilir. PRES/RPLS tanısı konulması için beyin görüntüleme teknikleri ile konfirmasyon gerekir. Bildirilen vakaların çoğunluğunda hipertansiyon, böbrek yetmezliği ve eşzamanlı yüksek doz kortikosteroid ve/veya kemoterapi uygulanması gibi PRES/RPLS açısından risk faktörleri olarak kabul edilen durumların bulunduğu belirlenmiştir.

Akut miyeloid lösemi (AML) ve miyelodisplastik sendrom (MDS):

Bir klinik çalışmada, daha önceden tedavi edilmemiş, melfalan, prednizon ve talidomid kombinasyonu alan multipl miyelom hastalarında AML ve MDS rapor edilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Şiddetli cilt reaksiyonları:

Stevens-Johnson sendromu, TEN ve DRESS gibi ciddi kutanöz reaksiyonlar talidomid tedavisinin kullanımı ile bildirilmiştir. Stevens-Johnson sendromu, TEN veya DRESS şüphesi varsa, talidomid kullanımına tekrar başlanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Geriyatrik popülasyon:

Günde 100 mg talidomid ile tedavi edilen 75 yaş üstü hastalarda raporlanan yan etkiler günlük 200 mg ile tedavi edilen 75 yaş ve altı hastalarda görülen yan etki profili ile benzerdir (bkz. Tablo 3). Buna rağmen, 75 yaş üstü hastalarda ciddi yan etki görülme riski potansiyel olarak daha fazladır.

Viral Reaktivasyon

Thalidomide alan hastaların pazarlama-sonrası deneyimi sırasında herpes zoster ve hepatit B virüslerini içeren viral reaktivasyon vakaları bildirilmiştir. (bkz. Bölüm 4.4). Hepatit B reaktivasyonu olgularının bazıları hepatik yetmezlik ile sonuçlanmıştır. Herpes zosterin viral reaktivasyonu bazı olgularda antiviral tedaviyi ve talidomid tedavisinin geçici kesilmesini gerektirecek şekilde yaygın herpes zoster ile sonuçlanmıştır. Talidomid ile tedavi edilen hastalar genellikle ileri yaş ve altta yatan progresif multipl myelom dahil viral reaktivasyon risk faktörlerini taşırlar. Bununla birlikte, talidomidin immünosupresif etkisi önceden enfekte olmuş bu hastalarda viral reaktivasyonun riskini daha da arttırabilir. Önceden enfekte olmuş hastaların tedavi boyunca HBV enfeksiyonu dahil viral reaktivasyon belirti ve bulguları bakımından yakından izlenmesi gerekmektedir.

Pulmoner Hipertansiyon

Pazarlama sonrası deneyim olarak bazıları fatal olan pulmoner hipertansiyon olguları talidomid ile tedaviyi takiben bildirilmiştir. (bkz. Bölüm 4.4). Hastalar talidomid ile tedaviye başlamadan önce ve tedavi sırasında altta yatan kardiyopulmoner hastalığın belirti ve bulguları için değerlendirilmelidir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

14,4 grama kadar olan dozlarda, literatürde 18 doz aşımı vakası bildirilmiştir. Bu vakaların on üçünde hastalar 350 mg ile 4000 mg arasında tek başına talidomid almıştır. Bu hastalar ya herhangi bir semptom göstermemiş ya da uyuşukluk, sinirlilik, rahatsızlık ve/veya baş ağrısı semptomları göstermiştir. 700 mg alan 2 yaşındaki bir çocukta, uyku hali ve sinirliliğe ek olarak anormal bir plantar yanıt oluşmuştur. Hiçbir ölümcül sonuç rapor edilmemiştir ve tüm doz aşımı hastaları komplikasyon görülmeksizin iyileşmişlerdir. Talidomid doz aşımı için herhangi bir spesifik antidot yoktur. Doz aşımı durumunda, hastanın yaşam belirtileri izlenmeli ve kan basıncını ve solunum durumunu korumak için uygun destek bakım yapılmalıdır.

HIV ve Aids HIV, Human Immunodeficiency Virus’dür (İnsanlarda Bağışıklık Sistemini Bozan Virüsdür). Bu virüs AIDS hastalığına sebep olur.

Aşırı Alkol Kullanımı, Alkolizm Alkol bağımlılığı, alkol kullanımı ve alkol sorunları arasındaki farkı açıklamak güçtür. Örneğin, geçmişte alkol kullanmış olan bir kimsenin mutlaka alkol bağımlısı olması gerekmez.