SAMSCA 15 mg 10 tablet {A.İ.Pazarlama} Klinik Özellikler

4.1. Terapötik endikasyonlar

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji:

Hiponatreminin fazla hızlı düzeltilmesi, dizartri, mutizm, disfaji, letarji, afektif değişimler, spastik kuadriparezi, nöbetler, koma ve ölüme neden olan ozmotik demiyelinizasyona yol açabilecek olmasından dolayı, ayrıca terapötik cevabı ölçmek ve değerlendirmek amacıyla, hastalarda ilk defa tedaviye başlanırken ve tedaviye tekrar başlanması durumlarında tedaviye bir hastanede başlanmalıdır.

SAMSCA olağan başlangıç dozu, alınan öğünler dikkate alınmaksızın günde bir defa uygulanan 15 mg’dır. En az 24 saatlik aralarla, dozu günde bir defa 30 mg’a ve eğer ihtiyaç duyulursa istenen serum sodyumu seviyesine erişebilmek için maksimum doz olan günde bir defa 60 mg doza artırılır. Tedavi başlangıcı ve titrasyonu esnasında, serum elektrolitleri ve hacimdeki değişimleri sık sık izlenmeli, tedavinin ilk 24 saati sırasında sıvı kısıtlaması yapmaktan kaçınılmalıdır. SAMSCA alan hastalar, susuzluğa cevaben sıvı alımına devam edebilecekleri konusunda bilgilendirilmelidirler.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Tedavinin ne kadar devam edeceğine hekim karar vermelidir.

Uygulama şekli:

SAMSCA günün herhangi bir saatinde aç veya tok karnına alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Yaş, cinsiyet, ırk, kardiyak veya hepatik fonksiyon açısından dozda bir ayarlama yapılmasına gerek yoktur.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek fonksiyonlarına göre doz ayarlanmasına gerek yoktur. Kreatinin klirensi <10mL/dakika olan hastalarla ilgili klinik çalışma verisi bulunmamaktadır. Tolvaptan serum Na düzeyi üzerine etki gösterdiği için böbrek fonksiyonlarının çok düşük olduğu hastalarda muhtemelen etki göstermeyecektir. Anürik olan hastalarda yarar sağlaması beklenemez.

Karaciğer yetmezliği:

Orta ve şiddetli hepatik yetmezlik, tolvaptan maruziyetini klinik açıdan anlamlı bir boyutta etkilemez. Tolvaptan dozunun ayarlanmasına gerek yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

Tolvaptan’ın pediyatrik hastalardaki emniyet ve etkinliği kanıtlanmamıştır.

Konjestif Kalp Yetmezliği:

Konjestif kalp yetmezliği, tolvaptan maruziyetini klinik açıdan anlamlı bir boyutta artırmaz. Tolvaptan dozunun ayarlanmasına gerek yoktur.

Geriyatrik popülasyon:

Klinik çalışmalarda tolvaptan ile tedavi edilen hiponatremi deneklerin toplamının %42’si 65 ve üstü yaşlarda, %19’u ise 75 ve üstü yaşlardadır. Bu denekler ve daha genç denekler arasında emniyet veya etkinlik açısından genel bir farklılığa rastlanmamıştır ve rapor edilen diğer klinik deneyimlerde, yaşlı ve genç hastalar arasında tedaviye cevap açısından fark belirlenmemiştir, ancak yine de, bazı yaşlı hastalarda görülen daha yüksek sensitivite göz ardı edilemez. Yaş artışının tolvaptan plazma konsantrasyonlan üzerinde bir etkisi yoktur.

İlacın Kesilmesi

4.3. Kontrendikasyonlar

SAMSCA, aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

• Serum sodyumunu akut arttırmaya yönelik acil ihtiyacın bulunduğu durumlarda Bu durumdaki hastalarda SAMSCA ile çalışma yapılmamıştır.

• Susama hissi yeterli olmayan veya susuzluğa uygun yanıt veremeyenlerde

Sıvı dengesini sağlayamayan hastalar serum sodyum düzeyinin hızlı düzelmesi, hipernatremi ve hipovolemi açısından yüksek risk taşırlar.

• Hipovolemik Hiponatremi

Hipotansiyon, böbrek yetmezliğinin dahil olduğu kötüleşen hipovolemiye bağlı riskler olası yararlardan daha fazla olabilmektedir.

• Güçlü CYP 3 A inhibitörleri ile birlikte kullanımı

Ketokanazol 200 mg tolvaptan ile birlikte kullanıldığında tolvaptan maruziyetini 5 katına çıkarmaktadır. Daha yüksek dozların daha fazla tolvaptan maruziyetine yol açabileceği beklenir. Tolvaptanın doz ayarlaması yapılarak klaritromisin, ketakonazol, itrakonazol, ritonavir, indonavir, nelfınavir, saqinavir, nefazodon ve telitromisin gibi güçlü CYP 3A inhibitörleri ile birlikte güvenle kullanılabileceğine ilişkin yeterli deneyim bulunmamaktadır.

• Anürik hastalarda

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Serum sodyumunun çok hızlı düzeltilmesi ciddi nörolojik sekellere neden olabilir.

Ozmotik demiyelinasyon sendromu, hiponatreminin aşırı hızlı düzelmesiyle bağlantılı bir risktir (ömeğin, >12mEq/L/24 saat). Ozmotik demiyelinasyon, dizartriye, mutizme, disfajiye, letarjiye, afektif değişimlere, spastik kuadripareziye, nöbetlere, komaya ve ölüme neden olur. Şiddetli beslenme bozukluğu, alkolizm veya ileri evre karaciğer hastalığı bulunan hasta gruplarının da dahil olduğu duyarlı hasta gruplarında, daha yavaş hızlarda düzeltme yapılması daha makuldür. Günde bir defa 15 mg’dan başlayan dozlarda titre edilen tolvaptan, kontrollü klinik çalışmalarda, serum sodyum değeri <130mEq/L olan ve tolvaptanla tedavi edilen deneklerin %7’sinde yaklaşık 8. saatte 8mEq/L’den daha yüksek bir seviyede serum sodyumunda bir artış ve %2’sinde, 24. saatte 12mEq/L’den daha yüksek bir seviyede serum sodyumunda bir artış gözlemlendi. Serum sodyum seviyesi <130mEq/L olan ve plasebo verilen deneklerin yaklaşık %1’inde 8. saatte 8mEq/L’den daha yüksek bir seviyeye tekabül eden bir artış görüldü ve hiçbir denekte 12mEq/L/24 saat değerinden daha yüksek bir değere tekabül eden bir artış görülmedi. Bu çalışmalarda yer alan hastaların hiçbirinde, ozmotik demiyelinasyon sendromu veya ilgili nörolojik sekellere ilişkin bir bulguya rastlanmadı, ancak bu gibi komplikasyonlar, serum sodyumunun aşırı hızlı düzeltilmesinden sonra rapor edildi. Serum sodyum konsantrasyonlarını ve nörolojik durumu, özellikle başlangıç esnasında ve titrasyondan sonra tolvaptan ile tedavi edilen hastalar da izlenmelidirler. SIADH’si (Uygunsuz Antidiüretik Hormon Sendromu) veya çok düşük başlangıç serum sodyum konsantrasyonlan bulunan denekler, serum sodyumunun aşırı hızlı düzelmesine yönelik daha yüksek bir risk altında olabilirler. Serum sodyumunda çok hızlı bir artış görülen ve tolvaptan verilen hastalarda, tolvaptan ile tedavi yanda bırakılmalı veya kesilmelidir ve hipotonik sıvı uygulaması düşünülmelidir. Tolvaptan ile tedavinin ilk 24 saati esnasındaki sıvı kısıtlaması, serum sodyumunun aşırı hızlı düzelme olasılığını arttırabilir; dolayısıyla, bu gibi bir uygulamadan genellikle kaçınılmalıdır.

Sirozlu hastalarda gastrointestinal kanama

Hiponatremi çalışmalarında tolvaptanla tedavi edilen sirozlu hastalarda, tolvaptanla tedavi edilen 63 hastanın 6 tanesinde (%10) ve plasebo verilen 57 hastanın 1 tanesinde (%2) gastrointestinal kanama rapor edildi. Tedaviye yönelik ihtiyaç, bu risk karşısında ağır basmadığı müddetçe, sirotik hastalarda SAMSCA kullanılmamalıdır.

Dehidratasyon ve Hipovolemi

Tolvaptan tedavisi, bol akuarez (elektrolit kaybı olmaksızın su kaybı) indükler ve bu, genelde, sıvı alımı neticesinde kısmen dengelenir. Özellikle, diüretikleri alan veya sıvı alımları kısıtlanmış olan potansiyel olarak hacim deplesyonlu hastalarda dehidratasyon ve hipovolemi ortaya çıkabilir. Tolvaptanla tedavi edilen 607 hiponatremik hastanın yer aldığı çoklu-doz, plasebo-kontrollü çalışmalarda dehidrasyon insidansı, tolvaptanla tedavi edilen hastalar için %3,3 ve plasebo verilen hastalar için %1,5 idi. Tıbbi açıdan anlamlı hipovolemi belirti veya semptomlan gösteren ve SAMSCA verilen hastalarda, tedavi yanda bırakılmalı veya kesilmelidir ve yaşamsal göstergeler, sıvı dengesi ve elektrolitler dikkatle kontrol altında tutularak destekleyici tedavi sağlanmalıdır. SAMSCA ile tedavi esnasında yapılan sıvı kısıtlaması, dehidratasyon ve hipovolemi riskini arttırabilir. SAMSCA alan hastalar, susuzluğa cevaben sıvı alımına devam etmelidirler.

Hipertonik şalinle birlikte uygulama

Tolvaptanın hipertonik şalinle eşzamanlı uygulanması ile elde edilmiş bir deneyim yoktur. Hipertonik şalinle eşzamanlı uygulama yapılması tavsiye edilmemektedir.

Laktoz ve galaktoz intoleransı

Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Hiperkalemi ve serum potasyum düzeyini artıran ilaçlar

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Ketokonazol ve Diğer Kuvvetli CYP 3 A İnhibitörleri

Tolvaptan, esas olarak CYP 3A aracılığıyla metabolize olur. Ketokonazol, kuvvetli bir CYP 3A inhibitörü ve ayrıca, bir P-gp inhibitörüdür. Tolvaptan ve günde 200 mg ketokonazolün birlikte uygulanması, tolvaptana maruziyette 5-katlık bir artışa yol açar. Tolvaptan ve günde 400 mg ketokonazol veya etikette belirtilen en yüksek dozda diğer kuvvetli CYP 3A inhibitörlerinin (ömeğin, klaritromisin, itrakonazol, telitromisin, sakuinavir, nelfınavir, ritonavir ve nefazodon) birlikte uygulanmasının tolvaptan maruziyetinde daha yüksek artışlara dahi neden olabileceği beklenmektedir. Dolayısıyla, SAMSCA ve kuvvetli CYP 3A inhibitörleri birlikte uygulanmamalıdırlar.

Orta Kuvvette CYP 3 A İnhibitörleri

Orta kuvvette CYP 3A inhibitörlerinin (ömeğin, eritromisin, flukonazol, aprepitant, diltiazem ve verapamil) birlikte uygulanan tolvaptana maruziyet üzerindeki tesiri değerlendirilmemiştir. SAMSCA, orta kuvvette CYP 3A inhibitörleriyle birlikte uygulandığında, tolvaptan maruziyetinde büyük bir artış olması beklenmektedir. Dolayısıyla, SAMSCA’nın orta kuvvette CYP 3 A inhibitörleriyle birlikte uygulanmasından genellikle kaçınılmalıdır.

Greyfurt Suyu

SAMSCA ve greyfurt suyunun birlikte uygulanması, tolvaptan maruziyetinde 1,8-katlık bir artışa neden olur.

P-gp İnhibitörleri

Siklosporin gibi P-gp inhibitörleriyle eşzamanlı SAMSCA tedavisi gören hastalarda, klinik cevaba bağlı olarak dozun azaltılması gerekebilir.

Rifampin ve Diğer CYP 3 A İndükleyicileri

Rifampin, bir CYP 3A ve P-gp indükleyicisidir. Rifampin ve SAMSCA ilacının birlikte uygulanması, tolvaptan maruziyetini %85 oranında düşürür. Dolayısıyla, rifampin ve diğer indükleyicilerin (ömeğin, rifabutin, rifapentin, barbitüratlar, fenitoin, karbamazepin ve St. John’s wort) varolduğu durumda tolvaptanın beklenen klinik etkileri, olağan tolvaptan dozları ile gözlemlenmeyebilir. Tolvaptan dozunun arttırılması gerekebilir.

Lovastatin, Digoksin, Furosemid ve Hidroklorotiazid

Lovastatin, digoksin, furosemid ve hidroklorotiazidin tolvaptan ile birlikte uygulanmasının tolvaptan maruziyeti üzerinde klinik açıdan anlamlı bir tesiri yoktur.

Tolvaptan, zayıf bir CYP 3A inhibitörüdür. Lovastatin ve SAMSCA’nın birlikte uygulanması, lovastatin ve aktif metaboliti lovastatin-B hidroksiasit maruziyetini sırasıyla 1,4-kat ve 1,3-kat arttırır. Bu artış, klinik açıdan anlamlı bir değişime tekabül etmemektedir.

Digoksin

Digoksin, bir P-gp substratıdır ve tolvaptan bir P-gp inhibitörüdür. SAMSCA ve digoksinin birlikte uygulanması, digoksin maruziyetinde 1,3 katlık bir artışa neden olur.

Varfarin, Amiodaron, Furosemid ve Hidroklorotiazid

Tolvaptan’la eşzamanlı uygulamanın varfarin, furosemid, hidroklorotiazid veya amiodaronun (veya aktif metaboliti desetilamidaronun) farmakokinetiğini klinik açıdan anlamlı düzeyde değiştirmediği görülmektedir.

Farmakodinamik Etkileşimler

Tolvaptan, furosemidden veya hidroklorotiazidden daha yüksek bir “24-saatlik idrar hacmi atılımı hızı” üretir. Tolvaptan’ın furosemid veya hidroklorotiazidle eşzamanlı uygulaması, tek başına tolvaptan uygulamasından sonra görülen 24-saatlik idrar hacmi atılımı hızına benzer bir hız görülmesine yol açar.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik Kategorisi C’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar gebelik/embriyonal/fetal gelişim/doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermektedir. İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

SAMSCA gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Gebelik dönemi

Hamile kadınlarda SAMSCA kullanımına ilişkin yapılan uygun ve iyi-kontrollü çalışmalar yoktur. Hayvan çalışmalarında, yarık damak, brakimeli, mikroftalmi, iskelet malformasyonları, fetus ağırlığında azalma, fetus osifıkasyonunda gecikme ve embriyo-fetal ölüm görülmüştür. SAMSCA, hamilelik sırasında, sadece sağlayacağı potansiyel yarar, fetusa yönelik taşıdığı potansiyel riski haklı çıkaracak düzeydeyse kullanılmalıdır.

Embriyo-fetal gelişim çalışmalarında, gebe sıçanlar ve tavşanlara organogenez esnasında oral tolvaptan verildi. Maksimum önerilen tolvaptan insan dozunun (vücut yüzeyi alanı bazında) 2-162 katı sıçanlara uygulandı. Maksimum önerilen tolvaptan insan dozunun 162 katı uygulandığında, fetal ağırlıklarda azalma ve fetal osifıkasyonda gecikme görüldü. Maksimum önerilen tolvaptan insan dozunun 16 ve 162 katında, maternal toksisite belirtileri (vücut ağırlığı artışında ve gıda tüketiminde azalma) gözlemlendi. Gebe tavşanlara maksimum önerilen tolvaptan insan dozunun 32 ilâ 324 katına karşılık gelen seviyelerde oral tolvaptan verildiğinde (vücut yüzeyi alanı bazında), tüm dozlarda maternal vücut ağırlığı artışında ve gıda tüketiminde azalma görüldü ve orta ve yüksek düzeydeki dozlarda (maksimum önerilen tolvaptan insan dozunun yaklaşık 97 ve 324 katı) düşük vakalarında artış gerçekleşti. Maksimum önerilen tolvaptan insan dozunun 324 katında, embriyo-fetal ölüm, fetal mikroftalmi, göz kapağının kapanmaması (open eyelids), yarık damak, brakimeli ve iskelet malformasyon oranlarında artış gözlemlendi

Laktasyon dönemi

Tolvaptan’ın insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Tolvaptan, emziren sıçanların sütüne geçmektedir. Birçok ilaç insan sütüne geçtiği ve emzirilen infantlarda Tolvaptan’dan dolayı ciddi advers reaksiyonlar görülme potansiyeli olduğu için, SAMSCA’nın anne açısından önemini dikkate alınarak, emzirmeyi veya SAMSCA uygulamasını kesme yönünde bir karar verilmelidir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanılırken zaman zaman baş dönmesi, asteni veya senkop meydana gelebileceği gön önünde bulundurulmalıdır.

Tolvaptan’ın istenmeyen etki profili tolvaptan ile tedavi edilen 3294 hastalık klinik çalışma verilerine dayanmaktadır ve etkin maddenin farmakolojisiyle uyumludur.

4.8. İstenmeyen etkiler

in sıklığı çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1000 ila < 1/100) şeklindedir. Sıklık belirtilen her grupta istenmeyen etkiler en ciddi olanı ile başlayıp azalarak devam etmektedir.

Hiponatremik hastalarda raporlanan istenmeyen etkiler;

Farmakodinamik olarak öngörülebilen ve en sık raporlanan istenmeyen etkiler susama, ağız kuruluğu, pollaküri sırasıyla %18, %9 ve %6 oranlarında gözlenmiştir.

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Polidipsi, dehidratasyon, hiperkalemi, hiperglisemi, iştahsızlık

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Tat alma bozukluğu

Vasküler hastalıkları

Yaygın: Ortostatik hipotansiyon

Gastrointestinal hastalıkları

Çok yaygın: Bulantı Yaygın: Kabızlık, ağız kuruluğu

Deri ve deri altı dokusu hastalıkları

Yaygın: Ekimoz, kaşıntı

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın: Pollaküri, poliüri

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Susama Yaygın: Asteni, ateş

Araştırmalar

Yaygın: Kreatinin düzeyinde artış
Cerrahi ve medikal uygulamalar

Yaygın: Hiponatreminin hızlı düzeltilmesi bazen nörolojik semptomlara neden olabilmektedir

Diğer endikasyonları araştıran klinik çalışmalarda şu istenmeyen etkiler gözlenmiştir;

Yaygın: Hipernatremi, hipoglisemi, hiperürisemi, senkop, sersemlik, baş ağrısı, keyifsizlik, diare, kan üre artışı.

Yaygın olmayan: Kaşıntılı döküntü

Sağlıklı deneklerde yapılan çalışmalarda, 5 gün boyunca günde bir defa 300 mg’a kadar olan çoklu-dozlar ve 480 mg’a kadar olan tek oral dozlar iyi tolere edildi. Tolvaptan entoksikasyonuna yönelik spesifik bir antidot yoktur. Bir akut dozaşımının belirti ve semptomlan, aşırı farmakolojik etkinin belirti ve semptomlarının bir göstergesi olabilir: serum sodyum konsantrasyonunda bir artış, poliüri, susuzluk ve dehidratasyon / hipovolemi.

Sıçanlarda ve köpeklerde tolvaptanın oral LD50 değeri > 2000 mg/kg’dır. 2000 mg/kg tek oral dozlanndan (maksimum uygun doz) sonra sıçanlarda ve köpeklerde hiçbir mortalite gözlemlenmedi. 2000 mg/kg tek oral doz farelerde letaldi ve etkilenmiş farelerdeki toksisite semptomlan arasında, lokomotor aktivitesi, sendeleyerek yürüme, tremor ve hipotermi bulunmaktaydı.

Dozaşımının gerçekleştiği durumlarda, zehirlenme şiddetinin kestirimi, tedavide önemli bir başlangıç basamağıdır. Dozaşımının tam bir geçmişi ve ayrıntıları elde edilmelidir ve bir fiziksel inceleme gerçekleştirilmelidir. Birden çok ilacın dozaşımı vakasında yer almış olma olasılığı değerlendirilmelidir.

Tedavi, semptomatik olmalı ve destekleyici uygulamalan içermelidir: gerektiğinde ve gerektiğince, solunum, EKG ve kan basıncı izleme ve su / elektrolit destekleyici maddeleri, bol ve uzun-süreli akuarez uygulanmalıdır; bu uygulama oral sıvı alımıyla eşleşmezse, intravenöz hipotonik sıvılarla değiştirilmelidir ve aynı zamanda elektrolitler ve sıvı dengesi yakından izlenmelidir.

EKG takibi hemen başlatılmalı ve EKG parametreleri normal aralıklara gelene kadar devam ettirilmelidir. İnsan plazma proteinine yönelik yüksek bağlanma afınitesinden (> %99) dolayı, diyaliz, tolvaptanı vücuttan atma konusunda etkin olmayabilir. Hasta iyileşene kadar, yakın tıbbi denetim ve izlemeye devam edilmelidir.

Depresyonu Anlamak Depresyon farklı kişileri farklı biçimlerde etkiler. Duygusal veya fiziksel olmak üzere geniş alanda belirtilere sebep olabilir.Depresyona neler sebep olur?

Ağız Kanseri Ağız kanserinin en yaygın türleri, dudak, dil, dişetidir. Nadiren yanak içi veya damak bölgelerini de içine alır.