5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer diüretikler, vazopresin antagonistleri ATC Kodu: C03XA01

Etki mekanizması

Tolvaptan, spesifik olarak nefronun distal kısımlarında bulunan V2 reseptörlerindeki arginin vazopresin (AVP) bağlanmasını bloke eden bir vazopresin antagonistidir. Tolvaptan, insan V2- reseptörleri için doğal AVP'e göre 1,8 kat daha fazla afinite göstermiştir.

Sağlıklı yetişkin gönüllülerde, 7,5-120 mg arası dozlarda tolvaptanın oral uygulanması 2 saat içinde idrar çıkışında belirgin bir artışa neden olmaktadır. 7,5-60 mg arası tek doz oral uygulanmasını takiben dozdan bağımsız olarak 24 saatte idrar çıkışları 3 ila 9 litre arasındadır. Tüm dozlar için idrar çıkışı 24 saat sonunda başlangıç düzeyine dönmektedir. 60 mg ila 480 mg'lık tekli dozlarda, dozdan bağımsız olarak, 0-12 saatte ortalama 7 litre idrar çıkarılmaktadır. Belirgin olarak yüksek doz uygulanması, tolvaptan aktif konsantrasyonlarının daha uzun süre kalmasından dolayı atılım miktarına etki etmeden daha sürdürürebilir yanıta yol açmaktadır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Hiponatremi

Çift kör, plasebo kontrollü, 2 pivot klinik çalışmaya, serum sodyum düzeyleri 135 mEq/L altında olan ve altta yatan farklı hastalıklara (kalp yetmezliği, siroz, uygunsuz ADH salınımı ve diğerleri) bağlı olarak öyvolemik veya hipervolemik hiponatremi gelişmiş 424 hasta, 30 gün boyunca tolvaptan (n=216) ya da plasebo (n=208) ile 15 mg/gün başlangıç dozunda tedavi edilmiştir. Doz hastanın cevabına göre 3 günlük titrasyon şemasına göre 30 ve 60 mg'a yükseltilebilmiştir. Başlangıç ortalama serum sodyum düzeyi 129 mEq/L (114 mEq/L -136 mEq/L) olarak bildirilmiştir.

Bu çalışmaların birincil bitim noktası başlangıca göre 4. ve 30. günlerde serum sodyum düzeyindeki değişim için ortalama eğri altındaki alanda yer almaktadır (EAA). Tolvaptan her iki çalışmada da plaseboya göre tüm periyodlarda daha üstün bulunmuştur (p<0.0001). Bu etki, şiddetli (serum sodyum<130 mEq/L) veya orta (serum sodyum=130 mEq/L-<135 mEq/L) düzeyde hiponatremisi olanlarda ve altta yatan hastalıktan (kalp yetmezliği, siroz ve uygunsuz ADH salınımı) bağımsız bir şekilde tüm hastalarda gözlenmiştir. Tedaviyi bıraktıktan 7 gün sonra serum sodyum düzeyleri plasebo ile tedavi edilen hastaların düzeylerine gerilemiştir.

Üç günlük tedaviyi takiben iki çalışmanın havuzlanmış analizleri tolvaptan ile tedavi edilen 5 kat daha fazla hastanın plasebo kullananlara göre serum sodyum düzeyleri normal düzeylere ulaşmıştır (%49'a karşılık %11). Bu etki 30. günde de sürmüştür, serum sodyum düzeyleri normal düzeylere ulaşan hasta oranı (%60'a karşılık %27) tolvaptan grubunda halen daha fazla gözlenmiştir. Bu etki altta yatan hastalık grubundan bağımsız oluşmuştur. Hastanın kendi sağlık durumunu değerlendirdiği SF-12 Sağlık Araştırmasının mental skorları istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde tolvaptan lehinedir ve tolvaptan kullanan hastalar, plasebo kullananlara göre klinik iyileşme göstermişlerdir.

Tolvaptanın uzun dönem etkililik ve güvenliliği 106 haftaya kadar süren klinik çalışma ile değerlendirilmiştir. Bu açık etiketli, uzatma çalışmasına her iki pivot çalışmadan birine katılmış ve tamamlamış, herhangi bir alt hastalık grubundan olan ve daha önceki çalışmada hangi grupta olduğuna bakılmaksızın, 111 hasta dahil edilmiştir. Serum sodyum düzeylerinde düzelme ilk günden itibaren gözlenmiştir ve çalışma boyunca sürmüştür. Tedavi sonlandırıldığında serum sodyum konsantrasyonları standart tedavi uygulanmasına rağmen başlangıç düzeylerine gerilemiştir.

Kalp yetmezliği

Sıvı yükü fazla olan kalp yetmezliği hastalarında geleneksel diüretik tedavisinin üzerine eklenen 15 mg tolvaptanın 7 gün süreli kullanımının etkinliği çift-kör faz 3 çalışmada değerlendirilmiştir. Birincil bitim noktası olan vücut ağırlığındaki değişim tolvaptan grubunda -1.54 ± 1.61 kg, kontrol grubunda ise -0.45 ± 0.93 kg olmuş, tolvaptan kontrol grubuna göre belirgin bir şekilde vücut ağırlığını düşürmüştür (p<0.0001).

SAMSCA ile anlamlı kilo azalması tedavinin 1. gününden itibaren gözlendi ve 7. güne kadar da azalma devam etti. Juguler venöz genişleme, hepatomegali, alt ekstremite ödemi gibi diğer kardiyak ödem belirti ve bulgularında da tedavinin sonunda iyileşmeler gözlendi.

Diğer hasta gruplarındaki klinik veriler

EVEREST (Efficacy of Vasopressin Antagonism in Heart Failure Outcome Study with Tolvaptan) kötüleşen kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye yatırılan, volüm yüklenmesi belirti ve bulguları olan hastalarda gerçekleştirilen çift kör, kontrollü, uzun dönem sonucu olan, bir çalışma yapılmıştır. Çalışmaya dahil edilen hastalardan 2072'si 30 mg tolvaptanla birlikte standart tedavi alırken, 2061 hasta standart tedavi ile birlikte plasebo kullanmışlardır. Çalışmanın birincil amacı tolvaptan ve standart tedavinin, plasebo ve standart tedaviye göre tüm nedenlere bağlı ölümlere, kardiyovasküler ölüm ve kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye yatma zamanına olan etkisini değerlendirmedir. Tolvaptan tedavisinin sağkalım veya tüm sonlanım noktalarının birlikte değerlendirilmesinde anlamlılığa ulaşan olumlu ya da olumsuz bir etkisi gözlenmemiştir, klinik olarak yarar sağlayacağına dair yeterli kanıt oluşmamıştır.

Avrupa Medikal Ajansı (EMA) dilusyonel hiponatremili bazı pediyatrik hasta gruplarında SAMSCA ile yapılacak çalışma sonuçlarının sunulmasını zorunlu tutmuştur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Oral uygulamayı takiben tolvaptan hızlı bir şekilde emilir ve 2 saat sonunda tepe plazma konsantrasyonuna ulaşır. Tolvaptanın mutlak biyoyararlanımı %56'dır. 60 mg'lık doz, yüksek yağlı yiyecekler ile birlikte alındığında EAA'da ve idrar çıkışında değişiklik olmadan tepe konsantrasyonu

1.4 kat artmıştır. 300 mg'dan yüksek dozlar oral yoldan, günde tek doz olarak verildiğinde muhtemelen emilimin doyması nedeniyle tepe plazma konsantrasyonları plato çizmektedir.

Dağılım:

Tolvaptan plazma proteinlerine geri dönüşümlü olarak %98 oranında bağlanır.

Biyotransformasyon:

Tolvaptan yaygın bir şekilde karaciğerde metabolize edilir.

In vitro çalışmalar, tolvaptan veya oksobütirik metabolitinin OATP1B1, OAT3, BCRP ve OCT1 taşıyıcılarını inhibe etme potansiyeline sahip olabileceğini göstermektedir. Sağlıklı gönüllülere yüksek oksobütirik asit metaboliti (OATP1B1 ve OAT3 inhibitörü) olan rosuvastatin (OATP1B1 substratı) veya furosemidin (OAT3 substratı) uygulanması, rosuvastatin veya furosemidin farmakokinetiğini anlamlı şekilde değiştirmemiştir (bkz. bölüm 4.5).

Eliminasyon:

Terminal eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 8 saattir ve tolvaptan kararlı durum konsantrasyonları ilk doz uygulamasından sonra gözlemlenir.

Radyoaktif etiketleme ile yapılan çalışmalar radyoaktivitenin %40 oranında idrarda, %59 oranında ise feçesde olduğunu göstermiştir ki bunun %32'si değişmeden atılan tolvaptana bağlıdır. Plazmada bulunan tolvaptan sadece %3'lük bölümü oluşturmuştur.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Tolvaptan 7.5 mg'dan 60 mg'a kadarlık dozlarda doğrusal farmakokinetik gösterir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaş: Tolvaptanın eliminasyonu yaşla birlikte belirgin değişiklik göstermemektedir.

Karaciğer yetmezliği: Hafif-orta düzeydeki karaciğer fonksiyon bozukluğunun (Child-Pugh sınıf A ve B) tolvaptan farmakokinetiği üzerine olan etkisi, farklı nedenlere bağlı karaciğer hastalığı bulunan 87 hastada araştırıldı. 5 mg-60 mg doz aralığında eliminasyonda anlamlı bir değişiklik gözlenmedi. Ciddi karaciğer fonksiyon bozukluğu olanlarda (Child-Pugh sınıf C) çok sınırlı bilgi bulunmaktadır.

Hepatik ödemi olanlarda yapılan farmakokinetik analizler, ciddi karaciğer fonksiyon bozukluğu olanlar (Child-Pugh sınıf C) ve hafif-orta düzeydeki karaciğer fonksiyon bozukluğu (Child-Pugh sınıf A ve B) olanlarda tolvaptanın EAA'sı (eğri altındaki alan) sağlıklı kişilere göre 3.1 kat ve 2.3 kat daha fazlaydı.

Böbrek yetmezliği: Kalp yetmezliği olan hastalarda yapılan analizlerde, hafif (kreatinin klerensi 50- 80 ml/dak) veya orta (kreatinin klerensi 20-50 ml/dak) düzeyde böbrek fonksiyon bozukluğu olanlardaki tolvaptan konsantrasyonu normal böbrek fonksiyonu olan hastalardakinden (kreatinin klerensi 80-150 ml/dak) anlamlı farklılık göstermemiştir. Kreatinin klerensi 10 ml/dak altında olan hastalarda tolvaptanın etkinlik ve güvenliliği bilinmemektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlayan doz toksisitesi, genotoksisite veya karsinojenik potansiyelini değerlendiren klinik öncesi verileri insanlar için özel bir zarar verici etkisinin olmadığını göstermektedir. Tavşanlarda 1000 mg/kg/gün uygulanması (EAA'ya göre insanlarda 60 mg dozda 3.9 kat) teratojenik etki oluşturmuştur. Tavşanlarda 300 mg/kg/gün uygulanması (insanlarda 60 mg dozda yaklaşık 1.9 kat) teratojenik etki oluşturmamıştır.

Sıçanlarda perinatal ve postnatal 1000 mg/kg/gün uygulanması ossifikasyonda gecikme ve kilo alımında azalma oluşturmuştur.

Sıçanlarla yapılan iki adet fertilite çalışması, ilacın parenteral jenerasyon üzerindeki etkilerini (besin tüketimi ve kilo almada azalma, salivasyon (tükürük salgılama)) göstermiştir, ancak tolvaptan erkeklerde üreme performansını etkilememiştir ve fetüs üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır. Her iki çalışmada da, dişilerde anormal östroz döngüleri gözlemlenmiştir.

Dişilerde (100 mg/kg/gün) üreme fonksiyonu üzerine etki için gözlenmeyen advers etki seviyesi (NOAEL), EAA'ya göre, insanlarda 60 mg'lık doz seviyesinin yaklaşık 6.7 katı olmuştur.

Depresyonu Anlamak Depresyon farklı kişileri farklı biçimlerde etkiler. Duygusal veya fiziksel olmak üzere geniş alanda belirtilere sebep olabilir.Depresyona neler sebep olur?

Mide Kanseri Mide kanseri genellikle mideyi tümüyle kaplayan ve mukus üretmekle görevli hücrelerde başlar. Bu kanser tipine adenokarsinom denir.