SANTIS 8 mg ağızda dağılan 10 tablet Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Serotonin antagonisti (5HT3)

ATC kodu: A04A A01

Ondansetron güçlü, yüksek derecede selektif, 5HT3 reseptör antagonistidir. Kusma ve bulantıyı kontrol altına almaktaki etki mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Kematerapötik ajanlar ve radyoterapi ince bağırsakta serotonin (5HT) salıverilmesine neden olarak, 5HT3 reseptörleri yoluyla vagal afferentleri aktive ederek kusma refleksini başlatır. Ondansetron bu refleksin başlamasını bloke eder. Vagal afferentlerin aktivasyonu, dördüncü ventrikül tabanına yerleşmiş olan postrema bölgesinde de serotonin (5HT) salıverilmesine neden olabilir ve bu da merkezi mekanizmayla kusmayı artırabilir. Bundan dolayı, ondansetronun sitotoksik kemoterapi ve radyoterapi nedeniyle meydana gelen bulantı ve kusmayı kontrol altına almadaki etkisi muhtemelen periferal ve merkezi sinir sistemin her ikisinde de bulunan nöronlardaki 5HT3 reseptörlerine olan antagonizmasmdan ileri gelmektedir. Postoperatif bulantı ve kusmadaki etki mekanizması bilinmemekle birlikte, sitotoksiklerin neden olduğu bulantı ve kusma mekanizmasına benzer şekilde olabilir.

Ondansetron plazma prolaktin düzeyini etkilememektedir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Ondansetron güçlü, yüksek derecede selektif, 5HT3 reseptör antagonistidir.

Emilim:

Ondansetron oral yoldan verildikten sonra gastrointestinal kanaldan pasif olarak tamamen emilir ve ilk geçiş metabolizmasına uğrar.

Dağılım:

Doruk plazma konsantrasyonlarına dozun verilmesinden yaklaşık 1.5 saat sonra ulaşılır. 8 mg’m üzerindeki dozlar için ondansetronun sistemik etkisine maruz kalmadaki artış dozla orantısal olandan daha büyüktür; bu, oral yoldan daha yüksek dozlar uygulandığında ilk geçiş metabolizmasındaki azalmayı yansıtabilir. Biyoyararlanım besinlerin varlığında hafifçe artabilir ancak antasitlerden etkilenmez. Ondansetronun atılımı, oral, damar içi veya kas içi uygulamalarda değişiklik göstermez, terminal eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 3 saattir ve kararlı durum dağılım hacmi yaklaşık 140 litredir.

Biyotransformasvon:

Ondansetronun intramüsküler yolla veya intravenöz yolla uygulanmasını takiben oluşan sistemik maruziyet benzerdir. Ondansetronun plazma proteinlerine bağlanma oranı yüksek değildir (% 70 - 76) ve başlıca çeşitli enzimatik yolaklar aracılığıyla karaciğerden metabolize edilerek sistemik dolaşımdan uzaklaştırılır.

Eliminasyon:

Emilen dozun % 5’inden azı idrarla değişmeden atılır.

Doğrusallık ve doğrusal olmayan durum:

8 mg’m üzerindeki dozlarda ondansetronun sistemik etkisine maruz kalmadaki artış dozla orantısal olandan daha büyüktür. Bu, oral yoldan daha yüksek dozlar uygulandığında ilk geçiş metabolizmasındaki azalmayı yansıtabilir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

CYP2D6 enzimi (debrisokin polimorfizm) eksikliğinin ondansetronun farmakokinetiğine etkisi yoktur. Tekrarlanan dozlarda SANTİS farmakokinetik özellikleri değişmez. Sağlıklı yaşlı gönüllülerde yapılan çalışmalar, SANTİS oral biyoyararlanımı ve yarılanma ömründe, yaşla ilişkili olarak hafif ancak anlamlı olmayan artış olduğunu göstermiştir. Kadınlarda oral uygulmayı takiben daha fazla oranda ve uzamış absorbsiyon ile sistemik klerens ve dağılım hacminde azalmayla birlikte SANTİS atılımı cinsiyete göre farklılık göstermektedir. Genel anestezi altında, elektif cerrahi girişim gerçekleştirilen 3-12 yaş arasındaki 21 pediyatrik hastada yapılan çalışmada damar içine tek doz 2 mg (3-7 yaş) veya 4 mg (8 - 12) ondansetron uygulamasını takiben elde edilen klerens ve dağılım hacmi mutlak değerleri erişkinlerdekine göre daha düşük bulunmuştur. Klerensin 12 yaşında iken 300 mg/dakika’dan 3 yaşında iken 100 mg/dakika’ya düşmesinde olduğu gibi değişimin büyüklüğü yaş ile ilişkilidir. Dağılım hacmi 12 yaşında 75 litre iken 3 yaşında 17 litreye düşer. Pediyatrik hastalarda ağırlığa göre doz kullanılması (0.1 mg/kg ile maksimum 4 mg’a kadar) değişmeleri dengeler ve sistemik maruziyeti normalleştirmede etkili olur. Orta derecede böbrek yemezliği olan hastalarda (kreatin klerensi > 15 ml/dakika) hem dağılım hacmi hem sistemik klerens azalır ve bunun sonucunda eliminasyon yarılanma ömründe hafif fakat klinik olarak önemsiz bir artış (5.4 saat) meydana gelir. Düzenli hemodiyaliz gerektiren ciddi böbrek yetmezliği olan hastalardaki bir çalışma (diyaliz aralarında çalışıldı) ondansetronun farmakokinetiği esas olarak değişmemiştir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda eliminasyon yarı ömrünün uzaması (15 - 32 saat) nedeniyle sistemik klerens azalır ve presistematik metabolizmanın azalması nedeniyle oral biyoyararlanım % 100’e yaklaşır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik öncesi güvenlilik değerlendirmeleri sıçanlar, tavşanlar ve köpekler üzerinde yapılmıştır. Ondansetronun çalışmalarda kullanılan dozlarında güvenlik profilinin iyi olduğu görülmüş ve tanımlanan tek toksisite letal dozlara yakın dozlarda uygulandığında görülen ve herhangi bir histopatolojik değişim ile ilişkili olmayan merkezi sinir sistemi aktivitesi ile ilgilidir. Hedef organlarda başka toksisite tanımlanmamıştır. Plazma enzimlerinde gözlenen hafif değişimler herhangi bir dokudaki hastalık ile ilişkili değildir. Birçok çalışmada görüldüğü üzere ondansetron genotoksik olmadığından ne teratojenik ne de onkoj eniktir.

Çoğu ilacın doğası gereği olduğu gibi, ondansetron melanin içeren dokulara geri dönüşümlü olarak bağlanır. Ancak bu durum test edilen türlerdeki toksisite ile ilişkili değildir. Ondansetron ve metabolitleri kan beyin bariyerini sadece çok küçük miktarlarda geçer. Sıçanlar ve tavşanlarda yapılan plasenta transfer çalışmaları fetusun gebelik süresince düşük seviyelerde ilaçla ilişkili maddeye maruz kaldığını göstermiştir.

Hayvanlarda buna bağılı olumsuz etki veya risk olasılığı bulunmamaktadır.

Klonlanmış kardiyak iyon kanallarında yapılan bir çalışma, ondansetronun potasyum kanallarını bloke ederek kardiyak repolarizasyonu etkileme potansiyelinin olduğunu göstermiştir.

Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.

Asperger Sendromu Asperger sendromu, otistik gurubun bir bölümü olan bir özürdür. Bu genelde, gurubun daha ”yüksek” tarafında yer aldığı düşünülen kişilere uygun bir tanıdır.