SANTRA 1 mg 28 tablet Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

ATC Kodu:L02B G03 (Enzim inhibitörleri)

Anastrozol güçlü ve seçiciliği yüksek bir non-steroidal aromataz inhibitörüdür. Postmenopozal kadınlarda, estradiol başlıca periferik dokularda androstenedionun aromataz enzim kompleksi tarafından estrona dönüştürülmesiyle oluşur. Daha sonra estron, estradiole dönüşür. Meme kanserli kadınlarda dolaşımdaki estradiol seviyelerinin düşürülmesinin faydalı etki oluşturduğu gösterilmiştir. Postmenopozal kadınlarda günde 1 mg şeklinde uygulanan anastrozol’ün, %80’in üzerinde estradiol baskılanmasına neden olduğu oldukça hassas yöntemlerle gösterilmiştir.

Anastrozol, progestojenik, androj enik veya estrojenik aktiviteye sahip değildir. Anastrozol’ün günlük lOmg’a kadar dozlarının kortizol veya aldosteron sekresyonuna herhangi bir etki yapmadığı, öncesinde ve sonrasında standart ACTH testi ile ölçülerek saptanmıştır. Bu nedenle ilave kortikoid verilmesi gerekmemektedir.

Erken evre meme kanserinde primer adjuvan tedavi

Operabl meme kanseri olan 9366 postmenopozal kadında yapılan büyük bir faz III çalışmada, 5 yıl süreyle kullanılan ARİMİDEX’in, hastalıksız sağkalımın tamoksifenden daha fazla olduğu gösterilmiştir. Prospektif olarak belirlenmiş, hormon reseptörü-pozitif olan popülasyonda ise ARJMİDEX’in, hastalıksız sağkalım bakımından tamoksifenden daha fazla etkili olduğu gözlenmiştir. ARJMİDEX ile nüks gelişinceye kadar geçen süre tamoksifenden, istatistik anlam taşıyacak şekilde uzun bulunmuştur. ARİMİDEX lehine olan bu farkın, hem ITT (İntention To Treat) popülasyonunda hem de hormon reseptörü-pozitif popülasyonda, hastalıksız sağkalım bakımından mevcut farktan da fazla olduğu görülmüştür. ARJMİDEX ile uzak metastazlar gelişinceye kadar geçen süre bakımından tamoksifenden, istatistik anlama sahip olacak şekilde uzundur. Kontralateral meme kanseri insidansı ARJMİDEX ile, tamoksifene kıyasla istatistiksel olarak anlamlı şekilde azalmıştır. 5 yıl devam eden tedaviden sonra anastrozol, genel sağkalım bakımından en az tamoksifen kadar etkilidir. Ancak ölüm oranlarının düşük olması nedeniyle, anastrozole eşlik eden uzun dönemdeki sağkalımı tamoksifene kıyasla daha net bir şekilde ortaya koyabilmek için, ilave izleme dönemlerine ihtiyaç vardır. Medyan 68 aylık izlem süresiyle birlikte ATAÇ çalışması hastalan, 5 yıllık tedaviden sonra, ARJMİDEX’in uzun dönemdeki tedavi-sonrası etkilerinin tamoksifenle karşılaştınlmasına yetecek bir süre boyunca izlenmemiştir.

aHastalıksız sağkalım, bütün nüksleri kapsar ve loko-rejional nükslerin, karşı memede yeni meme kanseri gelişiminin veya uzak nükslerin, ilk defa görülmesine veya (herhangi bir nedene bağlı) ölüme kadar geçen süredir.

bUzak hastalıksız sağkalım, uzak nükslerin ilk defa görülmesine veya (herhangi bir nedene bağlı) ölüme kadar geçen süredir.

cNüks gelişinceye kadar geçen süre, loko-rejional nükslerin, karşı memede yeni meme kanseri gelişiminin veya uzak nükslerin ilk defa görülmesine veya (meme kanserine bağlı) ölüme kadar geçen süredir.

dUzak nüks gelişinceye kadar geçen süre, uzak nükslerin ilk defa görülmesine veya (meme kanserine bağlı) ölüme kadar geçen süredir. eÖlen hasta sayısı (yüzdesi).

Tedavi konusunda verilen bütün kararlarda olduğu gibi, uygulanacak tedavinin nispi faydalan ve riskleri, meme kanseri olan kadın ve doktoru tarafından birlikte değerlendirilmelidir.

ARİMİDEX ve tamoksifen birlikte uygulandığında, hormon reseptörü durumundan bağımsız olarak, etkinlik ve güvenlilik yönünden tek başma verilen tamoksifen ile benzer bulunmuştur. Bunun gerçek mekanizması henüz açık değildir. . ARIMİDEX ile oluşan estradiol baskılaması derecesindeki bir azalmaya bağlı olduğu sanılmamaktadır.

Adjuvan tamoksifen ile tedavi edilmiş pozitif hormon-reseptör erken invazif evre meme kanseri hastalarının adjuvan tedavisi

Hormon reseptörü pozitif meme kanseri olan, cerrahi işlem geçirmiş, radyoterapi uygulanmış veya uygulanmamış, kemoterapi uygulanmamış olan ve 2 yıl adjuvan tamoksifen tedavisi görmüş, postmenopozal 2579 kadında yapılan bir faz III çalışmasında (ABCSG 8) tamoksifen kullanmayı bırakıp ARTMİDEX kullanmaya başlayan kadınlardaki hastalıksız sağkalım,medyan 24 aylık izleme sonrasında tamoksifene devam edenlerden daha fazla bulunmuştur.

Herhangi bir nüks gelişinceye kadar geçen süre, lokal veya uzak metastaz gelişinceye kadar geçen süre ve uzak metastaz gelişinceye kadar geçen süre; hastalıksız sağkalım sonuçlarına paralel olarak, ARIMİDEX’in istatistiksel olarak anlamlı avantaja sahip olduğunu doğrulamıştır. Kontralateral meme kanseri insidansı, her iki grupta da çok düşük olmuş ve ARIMİDEX, sayısal olarak avantajlı bulunmuştur. Genel sağkalım, iki tedavi grubunda benzer bulunmuştur.

Çalışma ABCSG 8 bitiş noktası ve sonuçların özeti

ARİMİDEX ile yapılan benzer, başka iki çalışma (GABG/ARNO 95 ve İTA) ile ABCSG 8 ve GABG/ARNO 95 çalışmalarının kombine analizi, bu sonuçlan desteklemektedir. ARİMİDEX’in söz konusu 3 çalışmadaki güvenlilik profili, hormon reseptörü pozitif erken evre meme kanseri olan kadınlarda bilinen güvenlilik profiliyle bağdaşmaktadır.

Bifosfonat risedronat ile anastrazol çalışması (SABRE)

Kemik mineral yoğunluğu (BMD)

Faz III/IV SABRE çalışmasında, hormon reseptörü pozitif erken evre meme kanserine sahip 234 postmenopozal kadın, mevcut kınlganlık kınlma riskine göre düşük, orta ve yüksek risk gruplan olmak üzere sınıflara ayrılmış ve 1 mg/gün ARİMİDEX ile tedavi başlatılmıştır. Primer etkinlik parametresi DEXA tarama kullanılarak bel omurgası kemik yoğunluğunun analizi olmuştur. Tüm hastalar vitamin D ve kalsiyum ile tedavi almıştır. Düşük risk grubundaki hastalar (n=42) sadece ARİMİDEX almış, orta risk grubundaki hastalar ARJMİDEX ve haftada bir risedronat 35 mg (n=77) veya ARJMİDEX ve plasebo (n=77) olmak üzere randomize edilmiş ve yüksek risk grubundakiler ARİMİDEX ve haftada bir kez risedronat 35 mg (n=38) almıştır. Primer dönüm noktası 12 ayda bel omurgası kemik kütlesi yoğunluğunda , başlangıça göre değişimdir.

12 aylık esas analiz, halen orta ve yüksek kırılganlık kırılma risk grubundaki hastalann, ARİMİDEX 1 mg/gün ile kombine olarak haftada bir kez risedronat 35 mg kullanıldığında kemik kütle yoğunluğunda düşüş olmadığını göstermiştir. (DEXA taraması kullanılarak bel omurgası kemik mineral yoğunluğu ile değerlendirilmiştir) İlaveten, sadece ARJMİDEX 1 mg/gün ile tedavi edilen düşük risk grubunda, istatistiksel anlamda belirgin olmayan BMD düşüşü gözlenmiştir. Bu bulgular sekonder etkinlik değişkenliğinde, 12. ayda toplam kalça kemik mineral yoğunluğunda başlangıca göre değişim ile yansıtılmıştır.

Bu çalışma, ARIMİDEX ile tedavisi planlanmış erken evre meme kanseri olan postmenopozal kadınlarda, olası kemik mineral kaybı için bifosfonatların kullanımına kanıt sağladığı değerlendirilmiştir.

Lipidler

SABRE çalışmasında, ARJMİDEX ve risedronat ile tedavi edilen hastalann plazma lipidlerinde nötral bir etki olmuştur.

Pediyatrikler

Pediyatrik hastalarda 3 klinik çalışma düzenlenmiştir. (2 tanesi jinekomastili pubertal erkeklerde ve 1 tanesi McCune-Albright Sendromlu kızlarda)

Jinekomasti çalışmalan

Çalışma 006, 12 aydan uzun süredir jinekomastili 82 pubertal erkeğin (11-18 yaş arası) ARİMİDEX 1 mg/gün veya günlük plasebo ile 6 aya kadar tedavi edildiği, randomize, çift-körlü, çok merkezli bir çalışmadadır. 6 aylık tedavi sonunda, Anastrozol 1 mg grubu ile plasebo grubu arasında, %50 veya daha fazla toplam göğüs hacmi redüksiyonuna sahip hasta sayısında belirgin bir farklılık gözlenmemiştir.

Çalışma 001, 12 aydan kısa süredir jinekomastili 36 pubertal erkekte günde 1 mg ARİMİDEX ile yapılan açık uçlu, çoğul dozlu farmakokinetik çalışmadır. Sekonder amaçlar hasta tolerabilitesi ve güvenliği ile tedavinin 1. günü ile başlangıçtan 6 ay sonrası arasında her iki memede de jinekomastinin hesaplanan hacminde başlangıca göre en az %50 redüksiyon olan hastalann oranını değerlendirmektedir.

Bu çalışmada anastrazolün potansiyel faydalannı araştırmak için 25 erkek çocuktan oluşan bir farmakodinamik altpopülasyon seçilmiştir.Hastalarda 6. ayda toplam meme hacminde %50 veya üzeri azalma gözlenmiştir, bu oran ultrason ile ölçüldüğünde %55.6, kumpas ile ölçüldüğünde %77.8’dir. (sadece gözlemsel veri, bu sonuçlar üzerinde istatistiksel analiz yapılmamıştır)

McCune-Albright Sendromu çalışması

Çalışma 0046, McCune Albright sendromuna (MAS) sahip 28 kızda (2 yaş ila 10 yaş arası, 10 hariç) yapılan uluslar arası, çok merkezli, açık uçlu araştırma çalışmasıdır. Primer amaç MAS hastalarında anastrozol 1 mg/gün ile tedavinin güvenliliği ve etkililiğini değerlendirmektir. Çalışma tedavisinin etkinliğinde, vajinal kanama, kemik yaşı ve büyüme hızı ile ilgili tanımlanan kriterlere tam uyan hastalann oranı baz alınmıştır.

Tedavide, vajinal kanama günü sıklığında istatistiksel anlamlı bir değişiklik gözlenmemiştir. Tanner evrelendirmesi, ortalama över hacmi veya ortalama uterus hacminde klinik açıdan önemli bir değişim yoktur. Tedavinin başlangıcı ile kıyaslandığında, tedavi sırasında kemik yaşı artış hızında istatistiksel açıdan belirgin bir değişim gözlenmemiştir. Büyüme hızı (cm/yıl), tedavi öncesi 0. ay ile 12. ay arasında ve tedavi öncesi 2. 6 ay (7. ay ile 12. ay arası) sırasında belirgin derecede azalmıştır (p<0.05). Başlangıç vajinal kanama düzeyindeki hastalann %28’inde tedavi sırasında kanama günleri sıklığında %50 ve üzerinde redüksiyon; %40’ında 6 aylık periyodu aşkın kanamada kesilme ve %12’sinde 12 aylık periyodu aşkın kanamada kesilme olmuştur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

i Genel özellikler

Anastrozolün emilimi hızlıdır. Yavaş elimine edilir.

Emilim

Anastrozol’ün absorbsiyonu hızlıdır. Absorbsiyon hızındaki küçük değişikliğin, kararlı plazma konsantrasyonunda klinik olarak anlamlı etkiler oluşturması beklenmez. Yiyecekler hızı hafifçe azaltır ancak absorbsiyon süresini uzatmaz.

Dağılım

Maksimum plazma konsantrasyonu tipik olarak doz uygulanmasından sonra iki saat içinde oluşur (aç karnına). %90-95 hastada, anastrozol kararlı plazma konsantrasyonlarına 7 günlük doz uygulamasıyla erişilir. Anastrozol’ün farmakokinetik parametrelerinin zamana veya doza bağımlı olduğunu gösteren herhangi bir kanıt yoktur. Anastrozol’ün sadece % 40’ı plazma proteinlerine bağlanır.

Biyotransformasyon

Anastrozol metabolizması N-dealkilasyon, hidroksilasyon ve glukuronidasyon şeklinde olur.

Eliminasvon

Anastrozol yavaş elimine edilir. Plazma eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 40-50 saattir. Postmenopozal kadınlarda anastrozol büyük oranda metabolize olur, anastrozol’ün %10’undan daha azı 72 saat içinde idrarla değişmeden atılır. Metabolitleri öncelikle idrarla atılır. Plazmadaki en önemli metaboliti olan triazol, aromataz enzimini inhibe etmez.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet

Uygulanabilir değildir.

Yaslılar

Postmenopozal kadınlarda, anastrozolün farmakokinetiği yaşa bağımlı değildir.

Çocuklar

Çocuklarda farmakokinetik çalışma yapılmamıştır.

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği olan gönüllülerde görülen anastrozol oral klirensi, sağlıklı gönüllülerde gözlemlenen değerlerdedir.

Karaciğer yetmezliği

Stabil hepatik sirozu olan gönüllülerde görülen anastrozol oral klirensi, sağlıklı gönüllülerde gözlemlenen değerlerdedir.

5.3.   Klinik öncesi güvenilirlik verileri

Akut Toksisite

Kemirgenlerle yapılan akut toksisite çalişmalarında oral olarak uygulanan medyan letal doz lOOmg/kg/gün’den, intraperitoneal olarak uygulanan doz ise 50mg/kg/gün’den fazla olmuştur. Köpekte yapılan bir oral akut toksisite çalışmasında, letal dozun medyan değeri 45mg/kg/gün’den daha büyük bulunmuştur.

Kronik Toksisite

Çoklu doz toksisite çalışmalarında sıçan ve köpekler kullanılmıştır. Toksisiste çalışmalarında anastrozolün etkisiz seviyeleri saptanmamıştır. Düşük (1 mg/kg/gün) ve orta dozlarda ( köpek 3 mg/kg/gün ve sıçan 5 mg/kg/gün) izlenen etkiler anastrozolün farmakolojik ya da enzim indüksiyonu özelliklerine bağlıdır ve anlamlı toksik veya dejeneratif değişimlerle ilgili değildir.

Mutajenisite

Yapılan genetik toksikoloji çalışmalarında ARIMİDEX’in mutajen veya klastojen olmadığı görülmüştür.

Üreme Toksikolojisi

Anastrozolün dişi sıçanlara 1 mg/kg/gün oral olarak uygulanması kısırlık görülme sıklığının yükselmesini ve 0.02 mg/kg/günTük uygulanması ise pre-implementasyon kaybını oluşturmuştur. Bu etkiler klinik ile ilişkili dozlarda meydana gelmiştir. İnsandaki etki hariç tutulamaz. Bu etkiler bileşiğin farmakolojik etkileri ile ilgilidir ve bileşiğin kesilme periyodundan 5 hafta sonra tamamen geriye döner.

Anastrozolün gebe sıçan ve tavşanlara sırasıyla 1.0 ve 0.2 mg/kg/gün uygulanması sonucu teratojenik etki oluşmamıştır.Görülen etkiler (sıçanlarda plasenta genişlemesi ve tavşanlarda gebelik oluşmaması) bileşiğin farmakolojisiyle ilgilidir.

Gebeliğin 17. gününden başlayarak doğum sonrası 22. güne kadar 0.02 mg/kg/gün ve daha fazla miktarda anastrozol verilen sıçanların doğurduğu yavruların yaşamları tehlikeye girmiştir. Bu etkiler bileşiğin doğum sırasındaki farmakolojik etkilerinden kaynaklanmaktadır. Maternal anastrozol tedavisi, yavruların davranış veya reprodüktif performansını etkileyebilecek herhangi bir yan etki meydana getirmemiştir.

Karsinoj eni site

Sıçanlar üzerinde yapılan iki yıllık onkojenesite çalışması, sadece yüksek dozda (25 mg/kg/gün), dişilerde hepatik neoplazma ve stromal polip, erkeklerde ise tiroid adenomu insidansında artış meydana gelmesi ile sonuçlanmıştır. Bu değişiklikler insanların maruz kaldığı terapötik dozun 100 kat fazlasını temsil eden bir dozda meydana gelmiştir ve hastalara uygulanan anastrozol tedavisi ile klinik açıdan ilgili olmadığı düşünülmektedir. Fareler üzerinde yapılan iki yıllık onkojenisite çalışması, iyi huylu över tümörü indüksiyonu ve lenforetiküler neoplazma insidanslarında değişme (dişilerde daha düşük sayıda histiositik sarkom, lenfomaya bağlı daha sık ölüm) ile sonuçlanmıştır. Bu değişikliklerin farelere ait spesifik aromataz inhibisyon etkileri olduğu ve hastalara uygulanan anastrozol tedavisiyle klinik açıdan bir ilgisinin bulunmadığı düşünülmektedir.

Belsoğukluğu, Chlamydia ve Frengi Belsoğukluğu, bakterilerin sebep olduğu bir enfeksiyondur. Cinsel ilişki yoluyla bulaşır ve dölyatağı boynunda, idrar yollarında, anüste, makatta ve boğazda enfeksyona sebep olabilir.

Pankreas Kanseri Pankreas karnın alt kısmında yatay şekilde bulunan bir organdır. Sindirime yardımcı olan enzimleri ve kan şekerini yönetmeye yardımcı olan hormonları vücuda dağıtmakla görevlidir.