3.   FARMASÖTİK FORMU

Enjeksiyonluk çözelti.

Berrak ve renksiz veya renksize yakın, izotonik çözelti; pH = 8,15.

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

SAXENDA®, başlangıç vücut kitle indeksi (VKİ) aşağıdaki gibi olan erişkin hastaların, vücut ağırlığı yönetiminde düşük kalorili diyet ve artırılmış fiziksel aktiviteye ek tedavi olarak endikedir:

≥ 30 kg/m² (obez), veya

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Başlangıç dozu günde tek doz 0,6 mg'dır. Doz, gastro-intestinal toleransı artırmak için en az bir hafta aralıklarla her seferinde 0,6 mg artışla günde tek doz 3,0 mg'a yükseltilmelidir (bakınız Tablo1). Eğer bir sonraki doz artışı ardışık 2 hafta için tolere edilemezse, tedaviyi kesmek düşünülebilir. Günlük dozun 3,0 mg'dan yüksek olması önerilmez.

Tablo 1 Doz yükseltme şeması

	Doz	Hafta
Doz yükseltme 4 hafta	0,6 mg	1
	1,2 mg	1
	1,8 mg	1
	2,4 mg	1
İdame dozu	3,0 mg

Unutulan dozlar

Eğer doz atlanmışsa ve normalde alınan saati takip eden 12 saatlik zaman dilimi içinde bulunuluyorsa, hasta, mümkün olan en kısa sürede dozu almalıdır. Eğer bir sonraki doza 12 saatten daha az bir süre kalmışsa, hasta atlanan dozu almamalıdır ve bir sonraki planlı dozu ile günde bir kez rejime devam etmelidir. Atlanan bir dozu telafi etmek için ekstra bir doz ya da daha yüksek bir doz alınmamalıdır.

Tip 2 diyabetli hastalar

SAXENDA® , başka bir GLP-1 reseptör agonisti ile kombinasyon halinde kullanılmamalıdır.

SAXENDA®'ya başlanırken, hipoglisemi riskini azaltmak için, eşzamanlı uygulanan insülin ya da insülin salgılatıcı ilaçların (sülfonilüreler gibi) dozunun azaltılması düşünülmelidir. İnsülin veya insülin sekretagoglarının dozunu ayarlamak için hastanın kendi kendine kan glukoz ölçümleri yapması gerekir (bkz. Bölüm 4.4).

Uygulama şekli:

SAXENDA® sadece subkutan uygulama içindir. İntravenöz veya intramusküler yolla kesinlikle uygulanmamalıdır.

SAXENDA® günde bir kez herhangi bir saatte, yemeklerden bağımsız olarak uygulanır. Karın bölgesine, uyluk bölgesine ya da üst kola enjekte edilmelidir. Doz ayarlaması gerekmeksizin enjeksiyon yer ve uygulama zamanında değişiklik yapılabilir. Ancak, günün en elverişli saati seçildikten sonra, SAXENDA®'nın her gün yaklaşık olarak aynı saatte uygulanması tercih edilir.

Uygulamaya ilişkin daha fazla talimat için bkz. Bölüm 6.6.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Böbrek yetmezliği:

Hafif ila orta dereceli böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi ≥30 mL/dk) olan hastalarda herhangi bir doz ayarlaması gerekmez. SAXENDA®, son dönem böbrek hastalığı dahil şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi <30 mL/dk) olan hastalarda önerilmez (bkz. bölüm 4.4, 4.8 ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif ila orta dereceli karaciğer yetmezliği olan hastalarda herhangi bir doz ayarlaması gerekmez. SAXENDA®, şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda önerilmez ve hafif ila orta dereceli karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Pediatrik popülasyon:

SAXENDA®'nın çocuklar ve 18 yaşın altındaki adölesanlardaki güvenliliği ve etkililiği ortaya konmamıştır (bkz. Bölüm 5.1). Veri bulunmamaktadır. Bu tıbbi ürünün pediatrik hastalarda kullanımı önerilmez.

Geriyatrik popülasyon: (≥65 yaş)

Yaşa dayalı bir doz ayarlaması gerekmemektedir. ≥75 yaş hastalarda terapötik deneyim sınırlıdır ve bu hastalarda kullanım önerilmez (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

Liraglutide ya da Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerin herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.

Kendisinde veya aile öyküsünde medüler tiroid karsinomu olan hastalarda veya çoklu endokrin neoplazma sendromu tip 2 olan hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Kalp yetmezliği bulunan hastalar

NYKD (New York Kalp Derneği) sınıf IV olarak değerlendirilen konjestif kalp yetmezliği hastalarında klinik deneyim bulunmamaktadır, bu nedenle bu hastalarda liraglutidin kullanımı önerilmemektedir.

Özel popülasyonlar

Aşağıdaki hastalarda liraglutidin vücut ağırlığı yönetimindeki güvenliliği ve etkililiği gösterilmemiştir:

75 yaş ve üzeri hastalar,

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

In vitro koşullarda liraglutidin sitokrom P450 ve plazma proteinlerine bağlanma ile ilişkili farmakokinetik etkileşimlerde yer alma potansiyelinin çok düşük olduğu gösterilmiştir.

Liraglutid ile gastrik boşalmadaki küçük gecikme, eşzamanlı olarak oral uygulanan tıbbi ürünlerin emilimini etkileyebilmektedir. Etkileşim çalışmaları emilimde klinik olarak anlamlı bir gecikme göstermemiştir ve dolayısıyla herhangi bir doz ayarlaması gerekmemektedir.

Etkileşim çalışmaları 1,8 mg liraglutid ile yürütülmüştür. Gastrik boşalma hızı üzerindeki etki, liraglutid 1,8 mg ile 3,0 mg (parasetamol EAA) arasında eşit olmuştur. Liraglutid ile tedavi edilen az sayıda hasta en az bir şiddetli ishal epizodu bildirmiştir. İshal, eşzamanlı alınan oral tıbbi ürünlerin emilimini etkileyebilir.

Varfarin ve diğer kumarin türevleri

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır. Varfarin gibi çözünürlüğü zayıf veya terapötik indeksi dar olan etkin maddeler ile klinik olarak anlamlı etkileşimler dışlanamaz. Varfarin veya başka kumarin türevlerini kullanan hastalarda liraglutid tedavisine başlandığında daha sık INR (uluslararası normalize edilmiş oran) takibi önerilmektedir.

Parasetamol (Asetaminofen)

1000 mg tek dozu takiben liraglutid, toplam parasetamol maruziyetini değiştirmemiştir. Parasetamol Cdeğeri %31 azalmış ve medyan t15 dakikaya kadar gecikmiştir. Eş zamanlı parasetamol uygulamasında doz ayarlaması gerekmemektedir.

Atorvastatin

40 mg tek doz atorvastatin uygulamasını takiben liraglutid, toplam atorvastatin maruziyetini değiştirmemiştir. Bu nedenle, liraglutid ile birlikte verildiğinde, atorvastatin için doz ayarlaması gerekmemektedir. Liraglutid ile atorvastatin C%38 azalmış ve medyan t1 ila 3 saate kadar gecikmiştir.

Griseofulvin

Liraglutid, 500 mg tek doz griseofulvin uygulamasını takiben toplam griseofulvin maruziyetini değiştirmemiştir. Griseofulvin Cdeğeri %37 artarken, medyan tdeğişmemiştir. Griseofulvin ile düşük çözünürlük ve yüksek geçirgenliğe sahip diğer bileşiklerin dozunun ayarlanması gerekmemektedir.

Digoksin

Tek bir doz 1 mg digoksinin liraglutid ile birlikte uygulanması, digoksinin EAA'sında %16 azalma göstermiştir; C%31 azalmıştır. Digoksinin medyan t'ı 1 ila 1,5 saat gecikmiştir. Bu sonuçlara göre digoksin dozunda herhangi bir ayarlamaya gerek yoktur.

Lisinopril

Tek bir doz 20 mg lisinoprilin liraglutid ile birlikte uygulanması, lisinoprilin EAA'sında %15 azalma göstermiştir. C%27 azalmıştır. Lisinopril medyan t'ı liraglutid ile 6 ila 8 saat gecikmiştir. Bu sonuçlara göre lisinopril dozunda herhangi bir ayarlamaya gerek yoktur.

Oral kontraseptifler

Liraglutid, oral kontraseptif bir ürünün tek doz uygulanmasını takiben etinilestradiol ve levonorgestrel Cdeğerlerini sırasıyla %12 ve %13 azaltmıştır. t, liraglutid ile her iki bileşik için 1,5 saat kadar gecikmiştir. Etinilestradiol veya levonorgestrelin her birine toplam maruziyet üzerinde klinik olarak anlamlı etki olmamıştır. Bu nedenle, liraglutid ile beraber uygulandığında, kontraseptif etkide değişiklik olmaması beklenmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlarda etkileşim çalışması mevcut değildir.

Pediyatrik Popülasyon:

Pediyatrik hastalarda etkileşim çalışması mevcut değildir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi X'tir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Etinilestradiol veya levonorgestrelin her birine toplam maruziyet üzerinde klinik olarak anlamlı etki olmamıştır. Bu nedenle, liraglutid ile beraber uygulandığında, kontraseptif etkide değişiklik olmaması beklenmektedir.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara SAXENDA® kullanımı sırasında gebeliği önlemek için etkili kontrasepsiyon kullanmaları tavsiye edilir.

Gebelik dönemi

Liraglutidin gebe kadınlarda kullanıma ilişkin sınırlı veri mevcuttur. Hayvanlarda yapılan çalışmalarda üreme toksisitesi gösterilmiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Liraglutid gebelik döneminde kullanılmamalıdır. Eğer hasta gebe kalmak istiyorsa veya tedavi sırasında gebelik oluşursa, liraglutid tedavisi kesilmelidir.

Laktasyon dönemi

Liraglutidin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvan çalışmaları liraglutid ve yakın yapısal benzerlikteki metabolitlerinin süte geçişlerinin düşük olduğunu göstermiştir. Klinik dışı çalışmalar, emzirme dönemindeki sıçan yavrularının neonatal gelişiminde

tedaviyle ilişkili azalma göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). Deneyim eksikliği nedeniyle; SAXENDA® emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Canlı implant sayısında hafif azalma dışında, hayvan çalışmaları fertiliteyle ilgili zararlı etkiler göstermemiştir (bkz. bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

SAXENDA®'nın araç ve makine kullanımı üzerinde etkisi yoktur veya göz ardı edilebilir etkiye sahiptir. Bununla birlikte, baş dönmesi SAXENDA® ile tedavinin daha çok ilk 3 ayında görülebilir. Baş dönmesi meydana gelirse araç veya makine kullanımında dikkatli olunmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti:

SAXENDA® , güvenlilik kapsamında 5.813 obez veya kilo ile ilişkili en az bir komorbiditesi olan fazla kilolu hastanın kaydedildiği 5 çift-kör, plasebo kontrollü çalışmada incelenmiştir. Genel olarak, SAXENDA ile tedavi sırasında gastrointestinal reaksiyonlar en sık bildirilen advers reaksiyonlar olmuştur (% 67,9) (bkz. Bölüm ‘Seçili advers reaksiyonların listesi').

Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

Tablo 2'de yetişkinlerde yapılan uzun süreli faz 2 ve faz 3 kontrollü çalışmalarda ve pazarlama sonrası raporlarda bildirilen advers reaksiyonlar listelenmektedir. Advers reaksiyonlar sistem organ sınıfına ve sıklığa göre sıralanmaktadır. Advers reaksiyonların sıklığı faz 2 ve faz 3 klinik çalışma havuzuna dayanmaktadır. Sıklıklar şu şekilde tanımlanmaktadır: Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her bir sıklık gruplamasında, istenmeyen etkiler, azalan ciddiyet sırasına göre sunulmaktadır.

Tablo 2 Bildirilen advers reaksiyonlar

MedDRA sistem organ sınıfları	Çok yaygın	Yaygın	Yaygın olmayan	Seyrek
Bağışıklık sistemi hastalıkları				Anafilaktik reaksiyonlar
Metabolizma ve beslenme hastalıkları		Hipoglisemi*	Dehidratasyon
Psikiyatrik hastalıklar		İnsomnia**
Sinir sistemi hastalıkları	Baş ağrısı	Sersemlik Disguzi
Kardiyak hastalıklar			Taşikardi
Gastrointestinal hastalıklar	Bulantı Kusma	Ağız kuruluğu Dispepsi	Pankreatit*** Gecikmiş gastrik

	İshal Kabızlık	Gastrit Gastroözofagal reflü hastalığı Üst karın ağrısı Flatulans Erüktasyon Abdominal distansiyon	boşalma****
Hepatobiliyer hastalıklar		Kolelitiazis***	Kolesistit***
Deri ve deri altı doku hastalıkları			Ürtiker
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları				Akut böbrek yetmezliği Renal bozukluk
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar		Enjeksiyon yeri reaksiyonları Asteni Yorgunluk	Halsizlik
Araştırmalar		Lipaz düzeyinde artış Amilaz düzeyinde artış

* Diyet ve egzersiz ile kombinasyon halinde SAXENDA® ile tedavi edilen, tip 2 diyabeti olmayan hastalarda bildirilen hipoglisemi (hastaların kendi bildirdiği ve kan glukoz ölçümleri ile doğrulanmamış semptomlara dayalı). Daha fazla bilgi için bkz. bölüm ‘Seçili advers reaksiyonların listesi'.

**İnsomnia ağırlıklı olarak tedavinin ilk 3 ayında görülmüştür.

***Bkz. Bölüm 4.4.

**** Kontrollü faz 2, 3a ve 3b klinik çalışma sonuçlarına göre

Seçili advers reaksiyonların listesi:

Tip 2 diyabeti olmayan hastalarda hipoglisemi

Diyet ve egzersiz ile kombinasyon halinde SAXENDA® ile tedavi edilen tip 2 diyabeti olmayan aşırı kilolu veya obez hastalarla yürütülen klinik çalışmalarda hiç şiddetli hipoglisemik olay (üçüncü şahıstan yardım gerektiren) bildirilmemiştir. Hipoglisemik olay semptomları, SAXENDA® ile tedavi edilen hastaların %1,6'sı ve plasebo uygulanan hastaların %1,1'i tarafından bildirilmiştir; ancak bu olaylar kan glukoz ölçümleri ile doğrulanmamıştır. Olayların büyük çoğunluğu hafif olmuştur.

Tip 2 diyabeti olan hastalarda hipoglisemi

Diyet ve egzersiz ile kombinasyon halinde SAXENDA® ile tedavi edilen tip 2 diyabetli aşırı kilolu veya obez hastalarla yürütülen klinik çalışmalarda şiddetli hipoglisemi(üçüncü şahıstan yardım gerektiren), SAXENDA® ile tedavi edilen hastaların %0,7'si tarafından ve sadece sülfonilüre ile eşzamanlı tedavi edilen hastalarda bildirilmiştir. Ayrıca, bu hastalarda kaydedilmiş semptomatik hipoglisemi, SAXENDA® ile tedavi edilen hastaların %43,6'sı ve

plasebo ile tedavi edilen hastaların %27,3'ü tarafından bildirilmiştir. Sülfonilüre ile eşzamanlı tedavi görmeyen hastalardan, SAXENDA® ile tedavi edilen hastaların %15,7'si ve plasebo ile tedavi edilen hastaların %7,6'sı tarafından kaydedilmiş semptomatik hipoglisemi (semptomların eşlik ettiği ≤3,9 mmol/L plazma glukozu olarak tanımlı) bildirilmiştir.

İnsülin ile tedavi edilen tip 2 diyabeti olan hastalarda hipoglisemi

Diyet ve egzersiz ile birlikte insülin ve liraglutid 3,0 mg/gün ve 2 OAD'ye kadar tedavi edilen tip 2 diyabetli aşırı kilolu veya obez hastalarda yürütülen bir klinik çalışmada, ciddi hipoglisemi (üçüncü taraf yardımı gerektiren) vakaları liraglutid 3,0 mg/gün ile tedavi edilen hastaların % 1,5'inde bildirilmiştir. Bu çalışmada, belgelenmiş semptomatik hipoglisemi vakaları (semptomlar eşliğinde plazma glukozu ≤3,9 mmol/L olarak tanımlanan) liraglutid 3,0 gün/gün ile tedavi edilen hastaların % 47,2'sinde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların % 51,8'inde rapor edilmiştir. Eşzamanlı olarak sülfonilüre ile tedavi edilen hastalar arasında, liraglutid 3,0 mg/gün ile tedavi edilen hastaların % 60,9'unda ve plasebo ile tedavi edilen hastaların % 60,0'ında belgelenmiş semptomatik hipoglisemik olaylar olduğu rapor edilmiştir.

Gastrointestinal advers reaksiyonlar

Gastrointestinal olayların çoğu epizodu hafif ila orta şiddette, geçici olmuş ve büyük çoğunluğunda tedavinin kesilmesi gerekmemiştir. Reaksiyonlar genellikle tedavinin ilk haftasında ortaya çıkmış ve tedavi devam ettikçe birkaç gün veya hafta içinde kaybolmuştur.

≥65 yaşın üzerindeki hastalar SAXENDA® ile tedavi edildiklerinde daha fazla gastrointestinal etki yaşayabilir.

Hafif ila orta dereceli böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi ≥30 mL/dk) olan hastalar SAXENDA® ile tedavi edildiklerinde daha fazla gastrointestinal etki deneyimleyebilir.

Akut böbrek yetmezliği

GLP-1 reseptör agonistleri ile tedavi edilen hastalarda akut böbrek yetmezliği bildirimleri olmuştur. Bildirilen olayların büyük çoğunluğu önceden, hacim kaybına neden olan bulantı, kusma ve ishal yaşamış hastalarda görülmüştür (bkz. Bölüm 4.4).

Alerjik reaksiyonlar

Liraglutidin ticari kullanımı ile hipotansiyon, taşikardi, dispne ve ödem gibi semptomların eşlik ettiği az sayıda anafilaktik reaksiyon olgusu bildirilmiştir. Anafilaktik reaksiyonlar potansiyel olarak yaşamı tehdit edici olabilir. Eğer anafilaktik reaksiyondan şüpheleniyorsa, liraglutid kesilmelidir ve tedaviye yeniden başlanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Enjeksiyon yeri reaksiyonları

SAXENDA® ile tedavi edilen hastalarda enjeksiyon yeri reaksiyonları bildirilmiştir. Bu reaksiyonlar genellikle hafif ve geçicidir ve büyük çoğunluğu devam eden tedavi sırasında kaybolmuştur.

Taşikardi

Klinik çalışmalarda taşikardi, SAXENDA® ile tedavi edilen hastaların %0,6'sında ve plasebo uygulanan hastaların %0,1'inde bildirilmiştir. Olayların büyük kısmı hafif ila orta dereceli olmuştur. Olaylar izoledir ve büyük çoğunluğu SAXENDA® ile devam eden tedavi sırasında düzelmiştir.

Pediatrik Popülasyon

SAXENDA® pediyatrik hastaların kullanımında önerilmemektedir. Gastrointestinal rahatsızlıklar bugüne kadar tamamlanan iki doz yükseltme çalışmasında en sık bildirilen advers olaylardır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Liraglutidin klinik çalışmalar ve ticari kullanımında 72 mg'a (vücut ağırlığı yönetiminde önerilen dozun 24 katı) ulaşan doz aşımları bildirilmiştir. Bildirilen olaylar şiddetli bulantı, şiddetli kusma ve şiddetli hipoglisemiyi içermektedir.

Doz aşımı durumunda, hastanın klinik belirti ve semptomlarına göre gerekli destekleyici tedavi başlatılmalıdır. Hasta, dehidratasyonun klinik belirtileri açısından gözlemlenmelidir ve kan glukozu izlenmelidir.




5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diyabette kullanılan ilaçlar, Glukagon benzeri peptid-1 (GLP-1) analogları

ATC kodu: A10BJ02

Etki mekanizması

Liraglutid, endojen insan GLP-1'inin aminoasit dizilişine %97 homoloji gösteren, açillenmiş bir glukagon benzeri peptid-1 (GLP-1) analoğudur. Liraglutid, GLP-1 reseptörüne (GLP-1R) bağlanır ve aktive eder.

GLP-1, iştah ve besin alımının bir fizyolojik regülatörüdür; fakat etki mekanizması bütünüyle net değildir. Hayvan çalışmalarında, liraglutidin periferik uygulaması, iştah regülasyonunda rolü olan spesifik beyin bölgelerinde, liraglutidin spesifik GLP-1R aktivasyonu yoluyla spesifik tokluk sinyallerini artırdığı ve spesifik açlık sinyallerini azalttığı, böylelikle daha düşük vücut ağırlığına yol açtığı gözlenmiştir.

GLP-1 reseptörleri, kalp, damarlar, bağışıklık sistemi ve böbreklerdeki spesifik lokasyonlarda konumlanmaktadır. Aterosklerotik fare modellerinde liraglutid, aortik plak progresyonunu önlemiştir ve plaktaki enflamasyonu azaltmıştır. Ayrıca liraglutidin, plazma lipidleri üzerine de faydalı etkisi olmuştur. Liraglutid, halihazırda yerleşmiş plakların boyutunu azaltmamıştır.

Farmakodinamik etkiler

Liraglutid insanda vücut ağırlığını; temelde viseral yağdaki kayıpların subkutan yağ kaybından daha büyük olduğu yağ kütlesi kaybı yoluyla düşürür. Liraglutid, doygunluk ve tokluk duygularını artırarak, aynı zamanda da açlık ve ileriye dönük gıda tüketim beklentisi hissini azaltarak ve bu şekilde besin alımında azalmaya yol açarak iştahı düzenler. Liraglutid, plasebo ile karşılaştırıldığında enerji tüketimini artırmaz.

Liraglutid glukoza bağımlı bir şekilde insülin salgısını uyarır ve glukagon salgısını azaltır, bunun neticesinde açlık ve tokluk glukoz düzeyi düşer. Glukoz düşürücü etki, pre-diyabet ve diyabet hastalarında, normoglisemili hastalara kıyasla daha belirgindir. Klinik çalışmalar, liraglutidin HOMA-B'ye göre beta hücresi fonksiyonunu ve pro-insülin/insülin oranını iyileştirdiğini ve koruduğunu öne sürmektedir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Vücut ağırlığı yönetiminde azalmış kalori alımı ve artmış fiziksel aktivite ile bir arada liraglutidin etkililiği ve güvenliliği, toplam 5.358 hastayı içeren dört adet faz 3 randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada incelenmiştir.

Çalışma 1 (SCALE Obezite & Pre-Diyabet - 1839):

Obeziteli (BMI ≥30 kg/m²), ya da dislipidemi ve/veya hipertansiyon ile birlikte aşırı kilolu (BMI ≥27 kg/m²) 3.731 hasta, başlangıçtaki BMI (≥30 kg/m² or <30 kg/m²) ve taramadaki pre-diyabet durumuna göre belirlenmiştir. 3.731 hastanın tümü tedavinin 56. haftasında randomize edilmiştir ve taramadaki pre-diyabetik 2.254 hasta tedavinin 160. haftasında randomize edilmiştir. Her iki tedavi periyodu, 12 haftalık ilaçsız/plasebo gözlemsel takip süreci ile takip edilmiştir. Enerji kısıtlı diyet ve egzersiz danışmanlığının yaşam tarzına etkisi tüm hastalar için tedavinin arka planını oluşturmuştur. Çalışma 1'in 56 haftalık bölümü, 3.731 randomize hastanın tümünde (tamamlayan 2.590 ) vücut ağırlığı kaybını değerlendirmiştir. Çalışma 1'in 160 haftalık bölümü, pre-diyabetli 2.254 randomize hastada (tamamlayan 1.128) tip 2 diyabet başlama zamanını değerlendirmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Subkutan uygulama sonrasında liraglutidin emilimi yavaş olmuş, dozdan sonraki yaklaşık 11 saatte maksimum konsantrasyona ulaşmıştır. Obez (VKİ 30-40 kg/m2) hastalarda 3 mg liraglutid uygulamasının ardından erişilen ortalama liraglutid kararlı durum konsantrasyonu (EAA) yaklaşık 31 nmol/L'dir. Liraglutid maruziyeti doz ile orantılı şekilde artmıştır. Subkutan uygulama sonrasında liraglutidin mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %55'tir.

Dağılım:

Subkutan uygulamayı takiben ortalama görünür dağılım hacmi 20-25 L'dir (yaklaşık 100 kg ağırlığında bir kişi için). Liraglutid büyük oranda plazma proteinine bağlanır (>%98).

Biyotransformasyon:

Sağlıklı gönüllülere tek bir [3H]-liraglutid dozunun uygulanmasından 24 saat sonra plazmadaki başlıca bileşen değişmemiş liraglutid olmuştur. İki minör metabolit tespit edilmiştir (toplam plazma radyoaktivite maruziyetinin ï‚£%9 ve ï‚£%5'i).

Eliminasyon:

Liraglutid, ana atılım yolu olarak spesifik bir organ olmaksızın büyük proteinlere benzer biçimde endojen olarak metabolize olur. Bir [3H]-liraglutid dozundan sonra idrarda ya da feçeste değişmemiş liraglutid bulunmamıştır. Uygulanan radyoaktivitenin sadece minör bir kısmı idrarda veya feçeste liraglutid ile ilişkili metabolitler şekilde atılmıştır (sırasıyla %6 ve

%5). İdrar ve feçes radyoaktivitesi büyük oranda ilk 6-8 gün süresince atılmıştır ve sırasıyla üç minör metabolite karşılık gelmiştir.

Liraglutidin subkutan uygulanmasının ardından ortalama klirens, yaklaşık 13 saatlik bir eliminasyon yarı ömrü ile yaklaşık 0,9-1,4 L/saattir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik popülasyon:

Aşırı kilolu ve obez hastalara (18 ila 82 yaş) ait verilerin popülasyon farmakokinetiği analizine dayalı olarak yaşın liraglutidin farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmamıştır. Yaşa dayalı herhangi bir doz ayarlaması gerekmemektedir.

Cinsiyet:

Popülasyon farmakokinetiği analizlerinin sonuçlarına dayalı olarak kadınlarda ağırlığa göre düzeltilmiş liraglutid klirensi erkeklere kıyasla %24 daha düşüktür. Maruziyet-yanıt verilerine göre, cinsiyete dayalı herhangi bir doz ayarlaması gerekmemektedir.

Etnik köken:

Beyaz, Siyah, Asyalı ve Hispanik/Hispanik harici gruplardan aşırı kilolu ve obez hastaları içeren popülasyon farmakokinetik analizinin sonuçlarına dayalı olarak etnik kökenin, liraglutidin farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı herhangi bir etkisi olmamıştır.

Vücut ağırlığı:

Liraglutide maruziyet, başlangıç vücut ağırlığındaki artış ile azalmaktadır. Liraglutidin 3,0 mg günlük dozu, klinik çalışmalarda maruziyet yanıtı açısından değerlendirilen 60-234 kg vücut ağırlığı aralığında yeterli sistemik maruziyetler sağlamıştır. Liraglutid maruziyeti >234 kg vücut ağırlığına sahip hastalarda çalışılmamıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Liraglutidin farmakokinetiği, bir tek doz (0,75 mg) çalışmasında çeşitli derecelerde karaciğer yetmezliği olan hastalarda değerlendirilmiştir. Sağlıklı olgular ile karşılaştırıldığında hafif ila orta dereceli karaciğer bozukluğu olan hastalarda liraglutid maruziyeti %13-23 azalmıştır. Şiddetli karaciğer bozukluğu (Child Pugh skoru >9) olan hastalarda ise maruziyet önemli oranda daha düşük olmuştur (%44).

Böbrek yetmezliği:

Bir tek doz (0,75 mg) çalışmasında liraglutide maruziyet, böbrek fonksiyonu normal olan kişiler ile karşılaştırıldığında böbrek yetmezliği olan hastalarda daha düşük bulunmuştur. Liraglutid maruziyeti, hafif (kreatinin klirensi, CrCl 50-80 mL/dk), orta (CrCl 30-50 mL/dk) ve şiddetli (CrCl <30 mL/dk) böbrek yetmezliği olan hastalarda ve diyaliz gerektiren son dönem böbrek hastalığı olan olgularda sırasıyla %33, %14, %27 ve %26 azalmıştır.

Pediatrik popülasyon:

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Adölesanlardaki (12-17 yaş) liraglutid maruziyeti obeziteli yetişkinlerdeki ile benzer olmuştur. 3,0 mg liraglutid ile ilişkili maruziyetin, 7 ila 11 yaş arası çocuklar, adölesanlar ve yetişkin gönüllüler arasında, vücut ağırlığı doğrulanmasından sonra karşılaştırılabilir olduğu bulunmuştur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlı doz toksisitesi veya genotoksisite için yapılan konvansiyonel çalışmalardan elde edilen klinik dışı veriler, insana özel bir tehlike ortaya koymamıştır.

Sıçan ve faredeki iki yıllık karsinojenite çalışmalarında ölümcül olmayan tiroid C hücresi tümörleri görülmüştür. Sıçanda, advers etkinin görülmediği düzey (NOAEL) gözlenmemiştir. Bu tümörler 20 ay süreyle tedavi edilen maymunlarda görülmemiştir. Kemirgenlerdeki bu bulgulara kemirgenlerin özellikle hassas oldukları genotoksik olmayan, spesifik GLP-1 reseptörü aracılı bir mekanizma neden olmaktadır. İnsanlar için anlamlılığı olasılıkla düşüktür fakat tamamen olasılık dışı bırakılamamaktadır. Tedavi ile ilişkili başka tümör bulunmamıştır.

Hayvan çalışmaları, fertilite bakımından doğrudan zararlı etkiler göstermemektedir fakat en yüksek dozda erken embriyonik ölümlerde hafif bir artış olduğuna işaret etmektedir. Gestasyonun ortasına denk gelen dönemde liraglutid uygulaması maternal ağırlıkta ve fetüs büyümesinde azalmaya neden olmuş, sıçanda kaburga kemikleri ve tavşanda iskelet varyasyonları üzerinde şüpheli etkiler söz konusu olmuştur. Sıçanda liraglutid maruziyeti sırasında neonatal büyüme azalmış ve yüksek doz grubunda sütten kesme sonrasında bu etki devam etmiştir. Yavruların büyümesindeki yavaşlamaya, doğrudan bir GLP-1 etkisine bağlı yavru süt alımında azalmanın mı yoksa azalmış kalori alımına bağlı olarak maternal süt üretiminde azalmanın neden olup olmadığı bilinmemektedir.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Disodyum fosfat dihidrat Propilen glikol

Fenol

Hidroklorik asit (pH ayarlaması için) Sodyum hidroksit (pH ayarlaması için) Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

SAXENDA®'ya eklenen maddeler liraglutidin bozunmasına neden olabilir. Geçimlilik çalışmaları bulunmadığından, bu tıbbi ürün diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

30 ay.

İlk kullanımdan sonra: 1 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Buzdolabında (2-8°C'de) saklanmalıdır. Dondurulmamalıdır.

Dondurucu kısmın uzağında tutulmalıdır.

İlk kullanımdan sonra: 30°C'nin altında veya buzdolabında (2°C - 8°C'de) saklanmalıdır. Işıktan korumak için, kalemin kapağı kapalı tutulmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Polipropilen, poliasetal, polikarbonat ve akrilonitril bütadien stirenden oluşan çok dozlu, tek kullanımlık, kullanıma hazır kalem içinde bir piston (bromobütil) ve bir lamine kauçuk kapak (bromobütil/poliizopren) ile kapatılmış bir kartuş (tip 1 cam).

Her bir kalem, 3 mL çözelti içerir ve 0,6 mg, 1,2 mg, 1,8 mg, 2,4 mg ve 3,0 mg dozlarını verebilir.

1, 3 ya da 5 adet kullanıma hazır kalemden oluşan ambalaj boyutları. Tüm ambalaj boyutları pazarda olmayabilir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliğiâ€� ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliğiâ€� gereklerine uygun olarak imha edilmelidir.

Eğer berrak ve renksiz veya renksize yakın görünümde değilse çözelti kullanılmamalıdır. Eğer donmuş ise SAXENDA® kullanılmamalıdır.

Enjeksiyon kalemi, 8 mm boya ve 32G inceliğe kadar olan NovoFine® veya NovoTwist® tek kullanımlık iğne uçlarıyla kullanılmak üzere tasarlanmıştır.

İğne uçları kutunun içinde bulunmamaktadır.

Hastaya her enjeksiyon sonrasında kullanılan enjeksiyon iğnesini “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliğiâ€� gerekliliklere uygun olarak atması gerektiği ve enjeksiyon kalemini ucunda iğne takılı olmaksızın saklaması gerektiği bildirilmelidir. Bu, kontaminasyon, enfeksiyon ve ilacın kalemden sızıntı yapmasını önleyecektir. Ayrıca, dozlamanın doğru olmasını da sağlayacaktır.

Belsoğukluğu, Chlamydia ve Frengi Belsoğukluğu, bakterilerin sebep olduğu bir enfeksiyondur. Cinsel ilişki yoluyla bulaşır ve dölyatağı boynunda, idrar yollarında, anüste, makatta ve boğazda enfeksyona sebep olabilir.

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.

İLAÇ EŞDEĞERLERİ

Eşdeğer İlaç Adı	Barkodu	İlaç Fiyatı
VICTOZA	8699676950928	1,718.12TL
Diğer Eşdeğer İlaçlar

	Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.
	Artrit Artrit, oldukça yaygın bir hastalıktır ancak iyi anlaşılamamıştır. Aslında “artrit” tek bir hastalığın adı değildir; eklem ağrısı veya eklem hastalıklarını adlandırmanın gayri resmi yoludur.
	Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.