SAYFREN 1 mg/ml oral çözelti (150 ml) Farmakolojik Özellikler

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Psikoleptikler, diğer antipsikotikler ATC kodu: N05AX12

Etki mekanizması:

Aripiprazolün şizofrenideki etkililiğinin, dopamin D2 ve serotonin 5HTia reseptörlerindeki parsiyel agonist etki ile serotonin 5HT2A reseptöründeki antagonist etkinin bir bileşimi ile başlatıldığı düşünülmektedir. Aripiprazol, dopaminerjik hiperaktivitenin hayvan modellerinde antagonist özellikler ve dopaminerjik hipoaktivitenin hayvan modellerinde agonist özellikler göst ermiştir.

Farmakodinamik etkiler:

In vitro, aripiprazol, dopamin D2 ve D3, serotonin 5HTia ve 5HT2A reseptörlerine yüksek afinite ile ve dopamin D4, serotonin 5HT2c ve 5HT7, alfa1-adrenerjik ve histamin H1 reseptörlerine ise orta derecede afinite ile bağlanır. Aripiprazol ayrıca serotonin geri alım bölgesinde orta derecede bağlanma afinitesi göstermiştir; muskarinik reseptörlere karşı kayda değer bir afinitesi yoktur. Dopamin ve serotonin alt tipleri dışındaki reseptörlerle olan etkileşimi aripiprazolün diğer klinik etkilerini açıklayabilir.

• 2 haftalık süre boyunca günde 1 defa 0.5 mg ila 30 mg arasında değişen aripiprazol dozları alan sağlıklı gönüllülerde, D2/D3 reseptör ligandı olan 11C-raklopridin pozitron emisyon tomografisi ile tespit edilen caudata ve putamene bağlanmasında dozdan bağımsız olarak yavaşlama meydana gelmiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Yetişkinler

Ş izofreni:

Pozitif ya da negatif bulgular gösteren 1.228 şizofrenisi olan hastanın yer aldığı kısa süreli (4 ila 6 hafta) plasebo kontrollü üç çalışmada, aripiprazol plaseboya oranla psikotik bulgularda istatistiksel olarak anlamlı derecede daha fazla iyileşme meydana getirmiştir.

SAYFREN, ilk tedaviye yanıt veren hastalarda tedavi sırasında klinik iyileşmenin sü rdürülmesinde etkilidir. Haloperidol kontrollü çalışmalarda, 52 haftada tıbbi ürüne yanıt veren hastaların oranı her iki grupta da benzerdir (aripiprazol %77 ve haloperidol %73). Aripiprazol grubunda toplam tedaviyi tamamlama oranı (%43) haloperidole oranla (%30) önemli ölçüde daha yüksektir. PANSS ve Montgomery-Asberg Depresyon Ölçeğini (MADRS) de içeren ikincil sonlanım olarak kullanılan değerlendirme ölçeklerindeki mevcut skorlar haloperidolden daha fazla iyileşme sağladığını göstermiştir.

26 haftalık plasebo kontrollü çalışmada aripiprazol, relaps oranında önemli ölçüde daha yüksek düşüşe sebep olmuştur, bu oran aripiprazol grubunda %34 ve plasebo grubunda %57 olarak bulunmuştu r.

Kilo artışı:

Klinik çalışmalarda aripiprazolün klinik olarak anlamlı kilo artışı ile ilişkili olmadığı göst erilmiştir.

314 hastanın katıldığı ve primer sonlanım noktası kilo kaybı olan 26 haftalık, olanzapin kontrollü, çift körlü, çok uluslu şizofreni çalışmasında, olanzapinle karşılaştırıldığında (N= 45, ya da hesaplanabilir hastaların %33’üdür) aripiprazol grubunda (N= 18, ya da hesaplanabilir hastaların %13’üdür) anlamlı derecede dahg 2 sayıda hastada başlangıca göre en az %7

oranında kilo artışı olmuştur (ör. başlangıç vücut ağırlığı ortalama 80,5 kg için en az 5,6 kg artış).

Lipid parametreleri:

Yetişkinlerde plasebo kontrollü klinik çalışmalardan lipid parametresi üzerindeki havuz analizinde, aripiprazolün total kolesterol, trigliserit, yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) ve düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) düzeylerinde klinik olarak ilişkili değişiklikleri etkilediği göst erilmemiştir.

Prolaktin

Prolaktin seviyeleri, tüm klinik çalışmalarda, aripiprazolün bütün dozları için değerlendirilmiştir (n= 28.242). Aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda; hiperprolaktinemi veya artmış serum prolaktinin görülme sıklığı (%0,3), plasebo (%0,2) ile benzerdir. Aripiprazol alan hastalarda, başlangıca kadar geçen median süre 42 gün ve ortalama süre ise 34 gündür.

Aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda; hipoprolaktinemi veya azalmış serum prolaktinin gö rülme sıklığı %0,4 iken plasebo tedavi edilmiş hastalarda bu değer %0,02’dir. Aripiprazol alan hastalarda, başlangıca kadar geçen median süre 30 gün ve ortalama süre 194 gündür.

Bipolar I Bozuklukta Manik Epizodlar:

Manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bozukluğu olan hastalarla gerçekleştirilen, 3 haftalık, değişken dozlu, plasebo kontrollü monoterapi çalışmaları, 3 haftalık sürede aripiprazolün manik bulguların azaltılmasında plaseboya oranla daha üstün etkinliğe sahip olduğunu göstermiştir. Bu çalışmalar psikotik özellikli ve hızlı döngülü seyri olan ya da olmayan hastaları kapsamaktadır.

Manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bozukluğu olan hastalarla gerçekleştirilen 3 haftalık, sabit dozlu, plasebo kontrollü monoterapi çalışmasında, aripiprazol plaseboya göre daha üstün etkinlik göstermemiştir.

Psikotik özellikli olan ya da olmayan manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bozukluğu olan hastalarla gerçekleştirilen 12 haftalık plasebo ve aktif madde kontrollü monoterapi çalışm alarmda, aripiprazol 3. haftada plaseboya göre daha üstün etkinlik göstermiştir ve etkinin sürekliliği 12. haftada lityum ya da haloperidol ile karşılaştırılabilirdir. Ayrıca aripiprazol grubunda manik epizoddan semptomatik remisyona giren hasta oranları 12 haftada lityum ve haloperidol ile karşılaştırılabilir oranlardadır.

Psikotik özellikli olan ya da olmayan manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bozukluğu olan ve 2 hafta boyunca terapötik serum seviyelerinde lityum veya valproat monoterapisine kısmen yanıt vermeyen hastalarla gerçekleştirilen 6 haftalık, plasebo kontrollü çalışmada aripiprazolün ilave tedavi olarak eklenmesiyle manik semptomların azalmasında lityum veya valproat monoterapisine göre üstünlük sağlanmıştır.

Randomizasyon öncesi stabil fazda olan ve daha önce aripiprazol ile remisyona ulaşmış manik hastalarda yapılan, 74 haftaya uzatılmış 26 haftalık plasebo kontrollü çalışmada, aripiprazol, bipolar epizodlarının tekrarlanmasının önlenmesinde, öncelikle de mani epizodlarının tekrarının önlenmesinde plaseboya göre üstünlük göstermiştir ancak depresyon epizodlarının tekrarının önlenmesinde ise plaseboya göre üstünlük göstermemiştir.

12 haftalık lityum veya valproat tedavisine ek aripiprazolle (10 mg/gün - 30 mg/gün) süregelen remisyona giren son atağı manik ya da karma epizod olan Bipolar I hastalarla (Young Mani Derecelendirme Ölçeği (Y-MRS) ve MADRS total skorları <12) yürütülen 52 haftalık bir plasebo kontrollü çalışmada ekleme tedavisinde aripiprazol riskte %46’lık azalmayla (risk oranı: 0,54) bipolar atağın tekrarlamasını önlemede plaseboya göre üstünlük ortaya koymuş yine maninin tekrarını önlemede de plaseboya göre riski %65 azaltmıştır (risk oranı:0,35). Bununla birlikte ekleme tedavisinde aripiprazol depresyonun tekrarlamasında plasebo eklemesine göre üstün etkinlik ortaya koyamamıştır. Aripiprazol ekleme tedavisinde Klinik Global İzlenim Ölçeği - Bipolar versiyonu (KGİ-BP) Hastalık Şiddeti Skorları (SOI, mani) gibi ikincil etkinlik ölçütlerinde de plaseboya üstündür. Bu çalışmada hastalara kısmi yanıtsızlığı belirleyebilmek için açık etiketli fazda lityum ya da valproat monoterapisi verilmiştir. Hastalar en az 12 ardışık haftalık süreçte aripiprazol ve duygu durum düzenleyicisi kombinasyonuyla stabilize edilmiştir. Stabil hastalar bu fazdan sonra kullanmakta oldukları duygu durum düzenleyicisine devam ederken aripiprazol eklenecek ya da plasebo eklenecek şekilde çift kör randomize edilmişlerdir. Randomize fazda dört duygu durum düzenleyici alt- grubu mevcuttu: aripiprazol + lityum; aripiprazol + valproat; plasebo + lityum; plasebo + valproat. Herhangi bir duygu durum atağının yinelemesi için Kaplan-Meier oranları aripiprazol

+ lityum kolunda %16 ve aripiprazol + valproat kolunda %18’ken, plasebo + lityum kolunda bu oran %45 ve plasebo+valproat kolunda %19 bulunmuştur.

Major depresif epizodlar:

Aripiprazolün majör depresif epizodların tedavisinde antidepresanlara ilave tedavi olarak etkinliği majör depresif epizodlar için DSM-IV kriterlerine uyan erişkin hastalarda yapılan üç çift kör, kısa süreli (6 haftalık) plasebo kontrollü çalışmada gösterildi. Çalışmaya alınan popülasyonda mevcut epizodda daha önceki antidepresan tedaviye (1 ila 3 kür) yetersiz yanıt öyküsü vardı, ayrıca terapötik dozda 8 haftalık prospektif antidepresan tedaviye (paroksetin kontrollü salım, venlafaksin uzatılmış salım, fluoksetin, essitalopram ya da sertralin) yetersiz yanıt alındığı da gösterilmişti. Prospektif tedavi için yetersiz yanıt Hamilton Depresyon Skalası’nın 17 maddeli versiyonunda (HAM-D17) düzelmenin %50’den az olması ve HAM-D17 skorunun >14 olması ve Klinik Global İzlenim İyileşme puanının minimal düzelmeden daha iyi olmamasıyla tanımlandı.

Üç çalışmada da (n= 381, n= 362, n= 349) antidepresanlara ilave aripiprazol kullanımıyla Montgomery-Asberg Depresyon Skalası’nda (MADRS) başlangıca göre antidepresan monoterapisiyle karşılaştırıldığında istatistik açısından anlamlı bir ortalama düzelme görüldü; ayrıca, yanıt oranı (MADRS Toplam Skoru’nda başlangıca göre >%50 azalma olarak tanımlandı) ve remisyon oranında (MADRS Toplam Skoru’nun <10 olması ve MADRS Toplam Skoru’nda başlangıca göre >%50 azalma olmasıyla tanımlandı) da anlamlı bir artış vardı.

Bu çalışmalarda hastalara antidepresanlara ilave olarak aripiprazol günde 5 mg başlangıç dozuyla verildi.

Tolerabilite ve etkinliğe göre, dozlar birer hafta arayla 5 mg’lık basamaklarla ayarlanabiliyordu. İz in verilen dozlar şöyleydi: 2 mg/gün, 5 mg/gün, 10 mg/gün, 15 mg/gün ve potent CYP2D6 inhibitörleri olan fluoksetin ve paroksetin almayan hastalar için, 20 mg/gün. Üç çalışmada son noktada ortalama son doz 10,7 mg/gün, 11,4 mg/gün’dü.

Pediyatrik ponülasyon

Ergenlerde şizofreni (13 ila 17 yaş):

Pozitif ve negatif semptomlu 302 şizofreni ergen hastanın dahil olduğu 6 haftalık plasebo kontrollü çalışmada, aripiprazol, plaseboya oranla, psikotik semptomların istatistiksel olarak anlamlı ölçüde daha yüksek iyileştirilmesi ile ilişkilendirilmiştir. Kaydolan toplam popülasyonun %74’ünü temsil eden 15 ila 17 yaş arasındaki ergen hastaların alt analizinde 26 haftalık açık etiketli uzatma çalışmasından sonra da etkinin kaybolmadığı gözlenmiştir.

Şizofreni tanısı konmuş adolesanlarla yürütülen (n=146; 13-17 yaş) 60 ila 89 haftalık, randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada psikotik belirtilende relaps açısından aripiprazol (%19,39) ve plasebo (%37,50) grupları arasında anlamlı fark saptanmıştır. Risk oranının nokta tahmini (HR) tüm popülasyonda 0.461 (%95 güven aralığı, 0,242-0,879) olarak hesaplanmıştır. Alt grup analizinde 13 ila 14 yaş örneklem grubunda risk oranının (HR) nokta tahmini 0,495, 15-17 yaş örneklem grubunda ise 0,454’tü. Bununla birlikte, daha genç popül asyonda (13 ila 14 yaş) HR tahmini grup sayısının düşük olması (aripiprazole, n=29; plasebo, n=12) nedeniyle tam da kesin değildir ve bu tahmin için belirlenen güven aralığı (0,151’den 1,628’e) tedavi etkinliğine dair bir tablo çizmemiştir. Bunun aksine daha büyük yaştaki adolesanların dahil olduğu grupta (14-17 yaş; aripiprazol, n=69; plasebo, n=36) HR için %95’lik güven aralığı 0,242 ila 0,879’dur ve böylelikle daha büyük hastalarda tedavi etkinliği belirlenebilmiştir.

Bipolar I Bozuklukta Manik Epizodlar:

Başlangıçta Y-MRS skoru >20 olan, psikotik özelliği olan veya olmayan manik ya da karma epizodlu Bipolar I bozukluğu için DSM-IV (Ruhsal Bozukluklan Tanı ve İstatistik El Kitabı) kriterini karşılayan 296 çocuk ve ergenlerde (10 ila 17 yaş) 30 haftalık plasebo-kontrollü çalışmada aripiprazol çalışılmıştır. Tüm hastaların dahil edildiği ilk etkililik analizinde, 139 hastada ADHD komorbidite gözlenmiştir.

Toplam Y-MRS skorunun 4. hafta ve 12. hafta başlangıç noktasındaki değişimlerinde aripiprazol plaseboya göre üstündür. Post hoc testlerde, plasebo çalışmalarında ADHD komorbidite ile ilişkili hastalarda ADHD’si olmayan hastalara kıyasla iyileşme daha fazla vurgulanmıştır. Nüksetmenin önlenmesi belirlenmemiştir.

• 30 mg ile tedavi edilen hastalar arasında en çok tedaviyle ortaya çıkan yan etkiler ekstrapiramidal bozukluklar (%28,3), somnolans (%27,3), baş ağrısı (%23,2) ve bulantı (%14,1)’dır. 30 haftalık tedavi aralığında ortalama kilo artışı 2,9 kg iken plasebo ile tedavi edilen hastalarda 0,98 kg’dır.

Otistik Bozukluk ile İlişkili İrritabilite (6 ila 17 yaş):

Aripiprazolle 8 haftalık, plasebo kontrollü iki çalışmada [biri esnek doz (2 mg/gün -15 mg/gün), diğ eri sabit doz (5 mg/gün, 10 mg/gün veya 15 mg/gün)] ve 52 haftalık açık etiketli bir çalışmada 6 ila 17 yaşındaki hastalarda araştırılmıştır. Bu çalışmalarda dozaja 2 mg/gün ile başlanmış, bir hafta sonra 5 mg/gün’e çıkılmış, bunu takiben hedeflenen doza ulaşılana kadar haftalık aralıklarla 5 mg/günTük artışlar yapılmıştır. Hastaların %75’inden fazlası 13 yaşından küçüktür. Aberant Davranış Kontrolü İrritabilite alt skalasında aripiprazol plasebo ile karşılaştırıldığı zaman istatistiksel olarak üstün etkinlik göstermiştir. Ancak, bu bulgunun klinik önemi anlaşılmamıştır. Ağırlık artışı ve prolaktin düzeylerindeki artışlar güvenilirlik profiline dahildir. Uzun dönem güvenilirlik çalışmasının süresi 52 hafta ile sınırlandırılmıştır. Ortak çalışmalarda aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda düşük serum prolaktin düzeyi insidansı kadınlarda (<3 ng/ml) ve erkeklerde (<2 ng/ml) sırasıyla 27/46 (%58,7) ve 258/298 (%86,6) olmuştur. Plasebo kontrollü çalışmalarda, ortalama ağırlık artışı plaseboda 0,4 kg ve aripiprazolde 1,6 kg olmuştur.

Aripiprazol uzun süreli bir plasebo kontrollü idame dönem çalışmasında da araştırılmıştır. Aripiprazolle 13-26 haftalık aripiprazol (2 mg/gün-15 mg/gün) stabilizasyon fazından sonra, stabil yanıt veren hastalar 16 hafta boyunca ya aripiprazol tedavisinde kalmaya devam etmiş ya da plasebo tedavisine geçilmiştir. Kaplan-Meier relaps oranı 16. haftada aripiprazol için %35 ve plasebo için de %52 bulunmuştur; 16 haftalık süreçte relaps için risk oranı (aripiprazol/plasebo) 0,57’dir (istatistiksel anlamlılığı olmayan fark). Stabilizasyon fazında (26 haftaya kadar) ortalama kilo alımı aripiprazolle 3,2 kg iken, çalışmanın 16 haftalık 2. fazında aripiprazolle 2,2 kg’lık daha artış görülmüş, plasebo grubunda ise bu artış 0,6 kg olmuştur. Ekstrapiramidal semptomlar hastaların %17’sinde temel olarak stabilizasyon fazında bildirilmiş ve %6,5’lik oranla tremor en sık görülen ekstrapiramidal belirti olarak tespit edilmiştir.

Kilo artışı:

Otistik bozukluğu olan hastalarda (6 ilâ 17 yaş) yapılan plasebo kontrollü iki kısa dönem çalışm asında vücut ağırlığındaki ortalama artış aripiprazol grubunda 1,6 kg, plasebo grubunda 0,4 kg olmuştur. Ağırlık artışı kriteri olan vücut ağırlığındaki >%7 artış aripiprazol grubunda %26, buna karşılık plasebo grubunda %7 oranında görülmüştür.

• 5.2. Farmakokinetik özellikler

  Etkisini başlıca ana ilaç olan aripiprazol aracılığı ile gösterir. Aripiprazolün ortalama eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 75 saattir. Kararlı durum konsantrasyonlarına 14 günlük doz uygulaması sonunda ulaşılır. Tekrarlanan dozlarda alındığında aripiprazolün vücutta birikmesi beklenmelidir. Aripiprazolün ve aktif metaboliti dehidro-aripiprazolün dağılımı gün içinde herhangi bir değişiklik göstermez. İnsan plazmasındaki başlıca metabolit olan dehidro-aripiprazolün, D2 reseptörlerine olan afinitesi temel bileşik olan aripiprazole benzer bulunmuştu r.

  Emilim:

  Oral uygulamadan sonra aripiprazol iyi emilir; doruk plazma konsantrasyonlarına dozun verilişini takip eden 3 ila 5 saat içinde ulaşılır. Aripiprazolün presistemik metabolizması minimaldir. Tablet formunun mutlak oral biyoyararlanımı %87’dir. Aripiprazolün biyoyararlanımı yemeklerle birlikte alındığında değişmez.

  Dağılım:

  Aripiprazol bütün vücutta yaygın şekilde dağılır ve görünen dağılım hacmi 4,9 L/kg’dır. Terapötik konsantrasyonlarda, aripiprazol başlıca albumin olmak üzere serum proteinlerine %99’dan daha yüksek bir oranda bağlanır. Aripiprazol proteinlere yüksek oranda bağlanan varfarinin farmakokinetiğini ve farmakodinamiğini değiştirmemiştir ve bu da aripiprazolün varfarini proteine bağlandığı yerden uzaklaştırmadığını düşündürmektedir.

  Biyotransformasyon:

  Aripiprazolün sisteme girmeden önceki metabolizması minimaldir. Aripiprazol yaygın olarak karaciğerde metabolize edilir ve başlıca üç adet biyotransformasyon yolağı vardır: dehidrojenasyon, hidroksilasyon ve N-dealkilasyon. İn vitro çalışmalara göre, CYP3A4 ve CYP2D6 enzimleri aripiprazolün dehidrojenasyonundan ve hidroksilasyonundan sorumludur ve N-dealkilasyon CYP3A4 tarafından katalize edilir. Aripiprazol, sistemik dolaşımda baskın olan ilaç kısmını oluşturur. Kararlı durumda, aktif metabolit olan dehidro-aripiprazol, plazmadaki aripiprazol EAA’sının (Eğri Altı Alanının) yaklaşık %40’ını temsil etmektedir.

  Eliminasyon:

  Aripiprazolün ortalama eliminasyon yarı ömürleri, hızlı CYP2D6 metabolizörlerinde yaklaşık 75 saattir ve yavaş CYP2D6 metabolizörlerinde yaklaşık 146 saattir.

  Aripiprazolün toplam vücut klerensi 0,7 mL/dak/kg’dır ve başlıca karaciğer yoluyladır.

  [¹⁴C] işaretli tek bir aripiprazol dozunu takiben uygulanan radyoaktivitenin yaklaşık %27’si idrarda ve %60’ı feçeste bulunmuştur. Aripiprazolün %1’inden daha azı değişmeden idrarla atılır ve oral dozun yaklaşık %18’i feçeste değişmemiş olarak bulunur.

  Oral eözelti

  Çözelti olarak oral uygulandığında aripiprazol iyi emilir. Eşit dozlarda, çözelti aripiprazol pik plazma konsantrasyonu (Cmaks) daha yüksek iken sistemsel maruziyet (EAA) tablet ile eşittir. Sağlıklı gönüllülerde 30 mg aripiprazol oral çözelti ile 30 mg tablet farmakokinetiklerinin karşılaştırıldığı bağıl biyoyararlanım çalışmasında, oral çözelti ile tablet oranı geometrik ortalama Cmaks değeri %122’dir (n= 30). Aripiprazolün tekli-doz farmakokinetiği doğrusal ve doz orantılıdır.

  Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

  Kararlı durumda, aripiprazolün farmakokinetiği doz ile doğru orantılıdır.

  Hastalardaki karakteristik özellikler

  Ergenlerde (13 ila 17 yaş):

  Aripiprazolün ve dehidro-aripiprazolün 13 ila 17 yaş ergenlerdeki farmakokinetiği, vücut ağırlığındaki farklılıkların düzeltilmesinden sonra yetişkinler ile benzerdir.

  Yaşlılarda:

  Sağlıklı yaşlılar ve genç yetişkin gönüllülerde aripiprazolün farmakokinetiği açısından ne bir fark vardır ne de şizofrenik hastaların farmakokinetik analizinin üzerinde, popülasyonun yaşının ölçül ebilir bir etkisi tespit edilmiştir.

  Cinsiyet:

  Sağlıklı erkek ve kadın gönüllülerde aripiprazolün farmakokinetiği açısından bir fark yoktur. Ş izofrenisi olan hastalarda popülasyon farmakokinetik analizinde cinsiyetin ölçülebilir bir etkisi yoktur.

  Sigara Kullanımı ve Irk:

  Popülasyon farmakokinetiği değerlendirmesi, klinik olarak ırkla ilişkili anlamlı farklılıklar olmadığını ya da sigara içmenin aripiprazolün farmakokinetiği üzerinde etkisi olmadığını göst ermiştir.

  Böbrek yetmezliği:

  Genç sağlıklı deneklerle karşılaştırıldığında şiddetli böbrek hastalığı olan hastalarda aripiprazol ve dehidro-aripiprazolün farmakokinetik özellikleri benzer bulunmuştur.

  Karaciğer yetmezliği:

  Değişik seviyelerde karaciğer sirozu olan gönüllülerdeki (Child-Pugh Kategorileri A, B, ve C) tek doz çalışmaları, karaciğer bozukluğunun aripiprazol ve dehidro-aripiprazolün farmakokinetiği üzerinde önemli bir etkisi olmadığını göstermiştir fakat sadece Kategori C karaciğer sirozu olan 3 hasta ile yapılan bu çalışma hastaların metabolik kapasiteleri ile ilgili değerlendirme yapmak için yetersizdir.

  • 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

    Klinik öncesi güvenlilik verileri, geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrar-doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel veya üreme toksisitesi ve gelişim çalışmalarına dayalı olan insanlara yönelik özel bir tehlike ortaya koymamaktadır.

    Toksikolojik olarak önemli etkiler yalnızca maksimum insan dozunun yeteri kadar katı dozlarda gözlenmiştir ve klinik kullanımdaki anlamı ya sınırlıdır ya da hiç yoktur. Bunlar şunlardır: sıçanlarda 104 hafta 20 mg/kg/gün ila 60 mg/kg/gün’den sonra (maksimum önerilen insan dozundaki ortalama kararlı durum EAA değerinin 3-14 katı veya mg/m² bazında önerilen maksimum insan dozunun 6,5 ilâ 19,5 katı) doza bağlı adrenokortikal toksisite (lipofüsin pigment akümülasyonu ve/veya parenkimal hücre kaybı) ve dişi sıçanlarda 60 mg/kg/gün’de (maksimum önerilen insan dozundaki ortalama kararlı durum EAA değerinin 14 katı ya da mg/m² bazında önerilen maksimum insan dozunun 19,5 katı) adrenokortikal karsinomlarda artış ve kombine adrenokortikal adenomlar/karsinomlar. Ayrıca, tekrarlanan 25 mg/kg/gün ila 125 mg/kg/gün oral dozlarından sonra (mg/m² bazında önerilen maksimum insan dozunun 16 ilâ 81 katı), aripiprazolün hidroksi metabolitlerinin sülfat konjügatlannm çökmesinin bir sonucu olarak maymunların safrasında safra taşları oluşmuştur. İnsanlarda aripiprazolün presistemik metabolizması maymunlara göre oldukça düşük olduğu için, günde 30 mg klinik dozda hidroksi aripiprazolün sülfat konjügatlannm insan safrasındaki konsantrasyonları, maymunlarda bulunan safra konsantrasyonlarının %6’sından daha yüksek değildir ve in vitro solubilite limitlerinin oldukça altındadır. Dişi sıçanlarda tümorijenik olmayan en yüksek doz insanlarda önerilen dozun 7 katıdır.

    DNA zararı ve onanınım, gen mutasyonlarım ve kromozom hasarını değerlendiren bir dizi standart genotoksisite testinden elde edilen kanıtlara dayanarak aripiprazol insanlar için genotoksik risk değildir.

    Genç sıçan ve köpeklerde yapılan tekrarlanan doz çalışmalarında, aripiprazolün toksisite profili, yetişkin hayvanlarda gözlenenler ile kıyaslanabilirdir ve nörotoksisite veya gelişim üzerine yan etkiler gözlenmemiştir.

    Tüm standart genotoksisite deneylerine dayanılarak, aripiprazolün genotoksik olmadığı düşünülmektedir. Aripiprazol hayvanlardaki üreme toksisitesi çalışmalarında fertiliteyi azaltmamıştır. Sıçanlarda sub-terapötik ve terapötik dozlarda (EAA’ya bağlı olarak) ve önerilen en yüksek klinik dozdaki ortalama kararlı durum EAA’sının 3-11 katı maruziyete neden olan dozlarda olası teratojenik etkiler dahil, gelişim toksisitesi gözlenmiştir. Gelişim toksisitesine neden olan dozlara benzer dozlarda maternal toksisite gözlenmiştir.

    Şizofrenlik Şizofrenliğin psikiatrik teşhisi hakkında çok fazla anlaşmazlık vardır. Bu sayfadaki bilgiler, şizofrenliğin teşhisi, nedenleri ve tedavisi hakkındaki faklı teoriler hakkında bilgi verecektir.

    Asperger Sendromu Asperger sendromu, otistik gurubun bir bölümü olan bir özürdür. Bu genelde, gurubun daha ”yüksek” tarafında yer aldığı düşünülen kişilere uygun bir tanıdır.