SEDEVER 5 mg/1 ml IM/IV rektal enjeksiyon ve infüzyon için çözelti içeren 5 ampül Klinik Özellikler

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

SEDEVER kısa sürede etki eden sedatif bir ilaç olarak aşağıdaki endikasyonlara sahiptir: Yetişkinlerde

•    Diagnostik veya cerrahi girişimler öncesinde ve süresince, lokal anestezi ile birlikte ya da tek başına bilinçli sedasyon oluşturmak.

•    Anestezi:

-    Anestezi indüksiyonu öncesi premedikasyon

-    Anestezi indüksiyonu

-    Kombine anestezide sedatif olarak

•    Yoğun bakım ünitelerinde sedasyon oluşturmak.

Çocuklarda

•    Diagnostik veya cerrahi girişimler öncesinde ve süresince, lokal anestezi ile birlikte ya da tek başına bilinçli sedasyon oluşturmak

•    Anestezi

-    Anestezi indüksiyonu öncesi premedikasyon

•    Yoğun bakım ünitelerinde sedasyon oluşturmak amacı ile kullanılabilir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

KLİNİK KULLANIMA MAHSUSTUR.

Standart doz

Midazolam yavaş uygulamayı ve her hastada ayrı dozlamayı gerektiren potent bir sedatif ajandır.

Doz her bireyde ayrı ayarlanmalı ve hastanın klinik gereksinimi, fiziksel durumu, yaşı ve kullanmakta olduğu ilaçlara bakılarak, istenen sedasyon düzeyine güvenli bir şekilde erişilmesi için doz titrasyonu şiddetle tavsiye edilmektedir.

60 yaşın üstündeki yetişkinlerde, kritik hastalarda, yüksek risk grubundaki hastalarda ve çocuk hastalarda doz dikkatle belirlenmeli ve her bir hastayla ilgili risk faktörleri dikkate alınmalıdır.

İntravenöz enjeksiyondan sonra ilaç 2 dakika içinde etkisini gösterir. Maksimum etki 5 ila 10 dakika sonra elde edilir.

Standart dozlar aşağıdaki tabloda verilmiştir. Detaylar tablodan sonraki metinde yer almaktadır.

Tablo 1. Standart dozlar

Bilinçli sedasyon

Tanısal veya cerrahi müdahaleden önce bazal (bilinçli) sedasyon için SEDEVER i.v. yolla uygulanır. Doz her hastada ayrı ayarlanmalı, titre edilmeli ve hızlı veya tek bolus enjeksiyonla uygulanmamalıdır. Sedasyonun başlangıcı hastanın fiziksel durumuna ve dozlamanın ayrıntılarına (uygulama hızı, doz miktarı) göre her hastada farklı olabilir. Gerekirse, bireyin ihtiyacına göre sonraki dozlar uygulanabilir. Solunum fonksiyonlarında bozukluk olan hastalarda bilinçli sedasyon belirtilerine özellikle dikkat gerekmektedir (Bkz.Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Yetişkinler

SEDEVER’in İV enjeksiyon hızı yaklaşık 1 mg/30 saniye olacak şekilde yavaş uygulanmalıdır.

60 yaşın altındaki yetişkinlerde ilk doz işleme başlanmadan 5-10 dakika önce uygulanan 2-2.5 mg’dır. Gerektiğinde 1 mg’lık dozlarla devam edilebilir. Toplam dozların ortalama 3.5-7.5 mg arasında değiştiği saptanmıştır. 5.0 mg’ın üzerinde doz uygulanması genelde gerekmez.

60 yaşın üstündeki yetişkinlerde, kritik hastalarda ve yüksek risk grubundaki hastalarda ilk doz, işleme başlanmadan 5-10 dakika önce uygulanmalı ve 0.5-1.0 mg civarına düşürülmelidir. Gerektiğinde 0.5-1 mg’lık dozlarla devam edilebilir. Bu hastalarda maksimum etkiye daha yavaş ulaşıldığından fazladan verilecek SEDEVER dozu çok yavaş ve dikkatli biçimde titre edilmelidir. Genel olarak toplamda 3.5 mg’ın üzerindeki dozlara gerek duyulmaz.

Çocuk hastalar IV uygulama:

SEDEVER istenen klinik etkiye ulaşılana kadar yavaş titre edilmelidir. İlk SEDEVER dozu 2-3 dakika içinde uygulanmalıdır. Doz uygulandıktan sonra işleme başlamadan veya dozu tekrarlamadan önce sedatif etkinin tam anlamıyla değerlendirilmesi için 2-5 dakika beklenmesi tavsiye edilmektedir. Daha ileri düzeyde sedasyon gerekirse, istenen sedasyon düzeyine erişinceye kadar küçük artışlarla titrasyona devam ediniz. Bebeklerde ve 5 yaşın altındaki çocuklarda büyük çocuklara ve adolesanlara kıyasla anlamlı olarak daha yüksek dozlara gerek duyulabilir.

1)    Altı aylıktan küçük çocuk hastalar: Altı aylıktan küçük çocuk hastalar solunum yolu tıkanmasına ve hipoventilasyona daha duyarlıdır, bu nedenle altı aylıktan küçük çocuklarda bilinçli sedasyon kullanılması önerilmemektedir. Bu gibi durumlarda klinik etki sağlanana kadar küçük artışlarla titrasyon yapılması ve dikkatli izleme şarttır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

3)    6-12 yaş arasındaki çocuk hastalar: İlk doz 0.025-0.05 mg/kg’dır. Maksimum doz 10 mg olmak üzere, 0.4 mg/kg toplam doz kullanılabilir. Uzun süreli sedasyon ve hipoventilasyon riski yüksek dozlarla ilişkilendirilebilir (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

4)    13-16yaş arasındaki çocuk hastalar: Yetişkinlerle aynı doz uygulanır.

Rektal uygulama (Altı aylıktan büyük çocuk hastalar)

Toplam SEDEVER dozu 0.3-0.5 mg/kg arasında olmalıdır. Toplam doz bir kerede uygulanmalı ve tekrarlanan rektal uygulamadan kaçınılmalıdır. Bu populasvonda mevcut veriler sınırlı olduğundan, altı aylıktan küçük çocuklarda kullanımı tavsiye edilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.2. Özel Doz Talimatları).

I.M. uygulama (1-16 yaş çocuk hastalar)

Tavsiye edilen doz aralığı, işleme başlanmadan 5-10 dakika önce 0.05-0.15 mg/kg’dır. Genelde toplam 10.0 mg’ın üzerindeki dozlara gerek duyulmaz. Yalnızca istisnai durumlarda i.m. uygulama yapılmalıdır. İM enjeksiyon ağrılı olabileceğinden rektal uygulama tercih edilmelidir. 15 kg vücut ağırlığının altındaki çocuklarda, 1 mg/ml’nin üzerindeki midazolam konsantrasyonları önerilmemektedir. Yüksek konsantrasyonlar 1 mg/ml’ye seyreltilmelidir.

Anestezi - Premedikasyon

İşlemden hemen önce uygulanan SEDEVER premedikasyonu sedasyon sağlar (uykunun veya uyuklamanın indüksiyonu ve kavrayışta azalma) ve ameliyat öncesinde belleği zayıflatır. SEDEVER antikolinerjik maddelerle beraber de uygulanabilir. Bu endikasyonda SEDEVER İV veya İM yolla (anestezi indüksiyonundan 20-60 dakika önce büyük bir kas kitlesinin derinlerine) veya tercihen çocuklarda rektal yolla uygulanmalıdır. Hastalar arası hassasiyet çeşitlilik gösterdiğinden ve aşırı doz semptomları oluşabileceğinden uygulamadan sonra hastanın yeterli bir süre gözlenmesi gerekmektedir.

Yetişkinler

Ameliyat öncesi sedasyonun sağlanması ve ameliyat öncesinde belleği zayıflatmak için ASA Fiziksel Durum I ve II olan ve 60 yaşın altındaki yetişkinler için önerilen doz gerektikçe tekrarlanarak 1-2 mg İV veya 0.07-0.1 mg/kg İM’dir.

SEDEVER 60 yaşın üstündeki yetişkinlere, kritik hastalara, yüksek risk grubundaki hastalara uygulanacağı zaman doz azaltılmalı ve her hastada ayrı ayarlanmalıdır. Tavsiye edilen başlangıç i.v. dozu 0.5 mg’dır ve gerektikçe yavaş yavaş titrasyonla doz artırımı yapılmalıdır. Dozlar arasındaki etkiyi tam olarak değerlendirebilmek için 2-3 dakika beklenmelidir. Aynı anda narkotik kullanılmıyorsa 0.025-0.05 mg/kg’lık İM doz uygulanması önerilir. Klasik doz 2-3 mg’dır.

Çocuk hastalar

Rektal uygulama (Altı aylıktan büyük)

Genelde 0.4 mg/kg’lık toplam SEDEVER dozu (0.3-0.5 mg/kg arasında değişir) anestezi indüksiyonundan 20-30 dakika önce uygulanmalıdır. Mevcut veriler sınırlı olduğundan, altı aylıktan küçük çocuklarda kullanımı tavsiye edilmemektedir.

IM uygulama (1-15 yaş)

İM enjeksiyon ağrılı olabileceğinden yalnızca istisnai durumlarda bu yol kullanılmalıdır. Rektal uygulama tercih edilmelidir. Bununla birlikte, 0.08-0.2 mg/kg’lık doz sınırlarında verilen İM SEDEVER’in etkili ve güvenli olduğu gösterilmiştir. 1-15 yaşındaki çocuklarda vücut ağırlığıyla ilişkili olarak yetişkinlerdekinden oransal olarak daha yüksek dozların uygulanması gerekir. SEDEVER’in anestezi indüksiyonundan 30-60 dakika önce büyük bir kas kitlesinin derinlerine uygulanması önerilir. 15 kg vücut ağırlığının altındaki çocuklarda, 1 mg/ml’nin üzerindeki midazolam konsantrasyonları önerilmemektedir. Yüksek konsantrasyonlar 1 mg/ml’ye seyreltilmelidir.

Anestezi indiiksiyonu

Yetişkinler

Başka anestetik ajanlar uygulanmadan önce anestezi indüksiyonu için SEDEVER kullanıldığında hastaların verdikleri yanıtlar değişebilir. Doz, hastanın yaşma ve klinik durumuna bakılarak istenen etkiye ulaşılıncaya kadar titre edilmelidir. Başka İV veya inhalasyon ajanları uygulanmadan önce veya kombine olarak anestezi indüksiyonu için SEDEVER kullanıldığında, her bir ajanın ilk dozu anlamlı derecede azaltılabilir (genel başlangıç dozunun %25’ine kadar). İstenen anestezi düzeyine aşamalı titrasyonla ulaşılır. SEDEVER’in i.v. indüksiyon dozu küçük artışlarla yavaş uygulanmalıdır. Birbirini izleyen her artış arasında 2 dakika bırakacak biçimde, her artış 20-30 saniye içinde 5 mg’ ı geçmeyen dozda verilmelidir.

60 yaşın altındaki yetişkinlerde

20-30 saniye içinde, i.v. yolla uygulanan ve etki sağlaması için 2 dakika beklenen 0.2 mg/kg’lık doz yeterli olur. Premedikasyon uygulanmamış hastalarda, doz daha yüksek olabilir (0.3-0.35 mg/kg); bu doz 20-30 saniye içinde İV yolla uygulanır ve etki görülmesi için 2 dakika beklenir. İndüksiyon tamamlanmak isteniyorsa hastanın başlangıç dozunun yaklaşık %25’i kadar artışlar yapılabilir. İndüksiyon, inhalasyonla alınan uçucu, sıvı anestetik maddelerle de tamamlanabilir. Dirençli vakalarda indüksiyon için toplam 0.6 mg/kg’lık doz kullanılabilir ancak bu tip büyük dozlar iyileşme dönemini uzatabilir.

60 yaşın üstündeki yetişkinlerde (kritik hastalar ve yüksek risk grubundaki hastalar)

1.    Premedikasyon uygulanmamış hastalarda, en düşük başlangıç dozu 0.15-0.2 mg/kg olarak önerilmektedir.

2.    Premedikasyon uygulanmış hastalarda, 20-30 saniye içinde, İV yolla uygulanan ve etki sağlaması için 2 dakika beklenen 0.05-0.15 mg/kg’lık doz yeterli olur.

Çocuk hastalar

Çocuklardaki deneyimleri çok sınırlı olduğu için, anestezi indüksiyonu için SEDEVER’in kullanımı sadece yetişkinlerle sınırlıdır.

Kombine anestezide sedatif bileşen

Yetişkinler

SEDEVER kombine anestezide sedasyon için ya aralıklı olarak küçük İV dozları şeklinde (0.03-0.1 mg/kg arasında değişir) veya sürekli İV SEDEVER infüzyonu şeklinde (saatte 0.03-0.1 mg/kg arasında değişir), tipik olarak analjeziklerle beraber uygulanır. Doz ve doz aralıkları hastanın bireysel yanıtına göre değişir. 60 yaşın üstündeki yetişkinlerde, kritik hastalarda ve/veya yüksek risk grubundaki hastalarda daha düşük idame dozlar gerekecektir.

Çocuk hastalar

Çocuklardaki deneyimleri çok sınırlı olduğu için, kombine anestezide sedatif olarak SEDEVER’in kullanımı sadece yetişkinlerle sınırlıdır.

Yoğun bakını ünitelerinde sedasyon

İstenen sedasyon düzeyine erişmek için SEDEVER dozu hastanın klinik gereksinimine, fiziksel durumuna, yaşma ve kullanmakta olduğu ilaçlara bakılarak, sürekli infüzyondan veya aralıklı bolustan sonra aşamalı olarak titre edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Yetişkinler

İV yükleme dozu; 0.03-0.3 mg/kg, artışlarla yavaş uygulanmalıdır. 1-2.5 mg’lık artışlar, birbirini izleyen artışlar arasında 2 dakika beklenerek, 20-30 saniye içinde enjekte edilmelidir. Hipovolemik, vazokonstriksiyonlu veya hipotermik hastalarda yükleme dozu azaltılmalı veya atlanmalıdır. SEDEVER potent analjeziklerle beraber verilecekse analjezikten kaynaklanan sedasyondan sonra SEDEVER’in etkilerinin güvenle titre edilebilmesi için analjezik ajan daha önce verilmelidir.

İV idame dozu; 0.03-0.2 mg/kg/saat arasında değişir. Hipovolemik, vazokonstriksiyonlu veya hipotermik hastalarda idame dozu azaltılmalıdır. Sedasyon düzeyi hastanın durumu izin veriyorsa düzenli olarak izlenmelidir. Uzun süreli sedasyonda, tolerans gelişebilir ve doz artırılmak zorunda kalınabilir.

Çocuk hastalar

Vaktinden önce doğan (preterm) bebekler ve yeni doğanlarda veya 15 kg vücut ağırlığının altındaki çocuk hastalarda 1 mg/ml’nin üzerindeki midazolam konsantrasyonları önerilmemektedir. Yüksek konsantrasyonlar 1 mg/ml’ye seyreltilmelidir.

Altı aylığa kadar olan çocuk hastalar

SEDEVER sürekli İV infüzyon şeklinde verilmelidir:

•    32 haftadan küçük yeni doğanlarda: başlangıç dozu 0.03 mg/kg/s (0.5 pg/kg/dak)

•    32 haftadan büyük yenidoğanlardan altı aylığa kadar olan çocuklarda: başlangıç dozu 0.06 mg/kg/s (1 pg/kg/dak)

İntravenöz yükleme dozları yeni doğanlarda uygulanmamalıdır, onun yerine terapötik plazma düzeylerine ulaşılması için ilk birkaç saatte infüzyon daha hızlı yapılabilir. Etkili olası en düşük dozu uygulamak ve ilacın birikme potansiyelini azaltmak için özellikle ilk 24 saatten sonra infüzyon hızı dikkatle ve sık sık izlenmelidir. Hastalar, solunum hızı ve oksijen satürasyonu açısından dikkatle izlenmelidirler.

Altı aylıktan büyük çocuk hastalar

Entübe ve ventile edilen hastalarda, istenen klinik etkinin sağlanması için 0.05-0.2 mg/kg’lık yükleme İV SEDEVER dozu en azından 2-3 dakika süreyle yavaşça uygulanmalıdır. SEDEVER hızlı intravenöz doz biçiminde verilmemelidir. Yükleme dozunu, saatte 0.06-0.12 mg/kg’lık (1-2 pg/kg/dak) sürekli İV infüzyon izler. İnfüzyon hızı gerekirse artırılabilir veya azaltılabilir (genelde ilk veya sonraki infüzyon hızının %25 i oranında) veya istenen etkinin artırılması ya da korunması için destekleyici İV SEDEVER dozları uygulanabilir. Hemodinamik dengesi bozulmuş hastalarda SEDEVER infüzyonuna başlanırken klasik yükleme dozu küçük artışlarla titre edilmelidir ve hasta hemodinamik dengesizlikler açısından (örn. hipotansiyon) izlenmelidir. Bu hastalar SEDEVER’in solunum depresan etkisine karşı da duyarlıdır ve solunum hızı ve oksijen satürasyonu açısından dikkatle izlenmelidirler.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <10 ml/dak), bağlanmamış midazolamın farmakokinetiği sağlıklı gönüllülerle rapor edilenler ile benzerdir. Kronik böbrek hastalığı olanlarda, a-hidroksimidazolam birikimi ve midazolamın klinik etkilerine, uzun süreli sedasyon ile sonuçlanan bir katkıda bulunabileceği gösterilmiştir.

Tablo 2. Midazolam infüzvonunun kesilmesini takiben ayılma süresi

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliği, İV midazolam klerensini azaltarak atılım yarı-ömrünü arttırır. Bu nedenle, klinik etkiler daha kuvvetli ve uzun süreli olabilir. İhtiyaç duyulan midazolam dozu azaltılabilir ve hayati belirtilerin düzenli izlenmesi sağlanmalıdır (Bkz. 4.2. Bölüm Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Çocuk hastalar

•    Vaktinden önce doğan (preterm) bebekler ve yeni doğanlarda veya 15 kg vücut ağırlığının altındaki çocuk hastalarda 1 mg/ml’nin üzerindeki midazolam konsantrasyonları önerilmemektedir. Yüksek konsantrasyonlar 1 mg/ml’ye seyreltilmelidir.

•    6 aylıktan küçük çocuk hastalarda, solunum yolu tıkanmasına ve hipoventilasyona daha duyarlı olmalarından dolayı, yoğun bakım ünitelerinin haricinde İV ve rektal uygulama önerilmemektedir.

•    SEDEVER, veriler sınırlı olduğundan çocuklarda anestezi indüksiyonunda ve kombine anestezide sedatif olarak endike değildir.

Geriyatrik popülasyon

60 yaşın üstündeki geriyatrik hastalar için gerekli dozlar daha düşüktür ve hayati fonksiyon değişikliklerinin erken belirtileri için sürekli olarak izlenmelidirler (Bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.4 Özel kullanım uyanları ve önlemleri).

Özel doz talimatları

İnfüzyon çözeltileri ile birlikte kullanımı: SEDEVER, %0.9 sodyum klorür, %5 ve %10 dekstroz, %5 levüloz, Ringer ve Hartmann çözeltisi ile 100-1000 mL infüzyon çözeltisi içinde 15 mg midazolam oranında seyreltilebilir. Bu çözeltiler, oda sıcaklığında 24 saat veya 2-8°C’de 3 gün, fiziksel ve kimyasal olarak stabil kalır.

Diğer çözeltilerle yaşanabilecek potansiyel geçimsizlikleri engellemek için, SEDEVER yukarıda bahsedilenlerin dışındaki çözeltilerle karıştırılmamalıdır. Ürün mikrobiyolojik açıdan hemen kullanılmalıdır. Eğer hemen kullanılmazsa, uygun saklama süresinde ve koşullarında saklanması kullanıcının sorumluluğundadır ve seyreltme kontrollü ve valide edilmiş aseptik koşullarda yapılmadığı sürece normalde bu süre 2-8°C de 24 saatten fazla olmamalıdır. SEDEVER tek kullanımlıktır. Kullanılmamış çözelti atılmalıdır. Kullanmadan önce çözelti görsel olarak incelenmelidir. Sadece partikülsüz berrak çözeltiler kullanılmalıdır.

Rektal uygulama: Ampul çözeltisinin rektal uygulaması, şırınganın ucundaki plastik uygulama aracı ile yapılmaktadır. Eğer uygulanacak hacim çok küçükse, toplam hacim 10 ml olana kadar su eklenebilir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Benzodiazepinler veya ilacın içerdiği diğer yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda SEDEVER kullanımı kontrendikedir.

Ağır solunum yetersizliği olan veya akut solunum depresyonlu hastalarda bilinçli sedasyon için kullanımı kontrendikedir.

4.4    Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

4.8. İstenmeyen etkiler

). Solunum fonksiyonu bozuk hastalarda bilinçli sedasyonda kullanımında özel dikkat gerektirir.

Premedikasyon

Midazolam premedikasyon için kullanıldığında, hastalar arasında duyarlılık farklılık gösterdiğinden ve aşırı doz semptomları oluşabileceğinden, uygulamadan sonra hastanın yeterli bir süre gözlenmesi gerekmektedir.

Yüksek risk grubunda yer alan hastalar

Yüksek risk grubunda yer alan hastalara midazolam uygulanırken özel dikkat gösterilmelidir:

-    60 yaşın üstündeki yetişkinler

-    Organ fonksiyonlarında bozukluk olan hastalar:

-    Solunum fonksiyonlarında bozukluk

-    Böbrek fonksiyonlarında bozukluk

-    Karaciğer fonksiyonlarında bozukluk

-    Kalp fonksiyonlarında bozukluk

-    Özellikle kardiyovasküler durumu instabil olan pediyatrik hastalar

Bu yüksek riskli hastalara daha düşük doz uygulanması gerekir (Bkz.Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli) ve hayati fonksiyonlardaki değişikliklerin erken belirtileri açısından sürekli izlenmelidirler. Alkol ve ilaç bağımlılığı olan hastalarda benzodiazepinler dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır.

Myastenia gravisli bir hastaya midazolam ile birlikte MSS depresanı ve/veya kas gevşetici özellikteki bir madde verilirken özel önlem alınmalıdır.

Taburcu etme kriterleri

SEDEVER aldıktan sonra, tedavi eden hekim tarafından önerildiği ve refakatçileri yanlarında olduğu zaman, hastalar hastaneden taburcu edilebilirler. Uygulama sonrasında eve giderken, hastaya refakat edilmesi önerilmektedir.

Tolerans

SEDEVER yoğun bakım ünitelerinde (YBÜ) uzun süreli sedasyon amacıyla kullanıldığında etkinlik kaybı olduğu bildirilmiştir.

Yoksunluk semptomları

İlacın yoksunluk semptomlarının görülme riski tedavinin aniden kesilmesinden sonra artacağından, özellikle uzun süreli sedasyon (örn: > 2-3 gün) sonrası, dozun yavaş yavaş azaltılması önerilir. Aşağıdaki yoksunluk semptomları ortaya çıkabilir; baş ağrısı, kas ağrısı, anksiyete, gerginlik, huzursuzluk, konfüzyon, kolayca uyarılabilme (irritabilite), rebound insomnia, ruh hali değişiklikleri, halüsinasyonlar ve konvülsiyonlar.

Amnezi

Midazolam anterograd amneziye yol açar. Uzun süreli amnezi, müdahaleden sonra taburcu edilen ve hastane dışında izlenen hastalarda sorun yaratabilir.

Paradoksal reaksiyonlar

Midazolam uygulamasından sonra ajitasyon, istemsiz hareketler (tonik/klonik konvülsiyonlar ve kas tremoru dahil), hiperaktivite, düşmanlık, öfke reaksiyonu, saldırganlık, paroksismal heyecanlanma ve saldırı gibi paradoksal reaksiyonlar bildirilmiştir. Bu reaksiyonlar enjeksiyon çok hızlı yapıldığında veya yüksek doz uygulandığında oluşabilir. Bu tip reaksiyonlara karşı eğilim insidansı nadir olarak çocuklarda ve yüksek doz İV uygulama yapılan yaşlılarda bildirilmiştir.

Midazolamın değişen eliminasyonu

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

). Karaciğer yetmezliği olan hastalarda, düşük kardiyak verimi olanlarda ve yeni doğanlarda midazolam eliminasyonu gecikebilir (Bkz.Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli; Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler).

Vaktinden önce doğan (preterm) bebekler

Trakeaları entübe edilmemiş, 36. gebelik haftasından önce doğan preterm bebeklere sedasyon yapılırken, apne riskinde artış nedeniyle aşırı dikkatli olunması önerilir. 36. gebelik haftasından önce doğan preterm bebeklerde hızlı enjeksiyondan kaçınılmalıdır. Hastalar solunum hızı ve oksijen satürasyonu açısından dikkatle izlenmelidirler.

Altı aylıktan küçük çocuk hastalar

Altı aylıktan küçük çocuk hastaların, solunum yolu tıkanmasına ve hipoventilasyona daha duyarlı olmalarından dolayı, klinik etki sağlanana kadar küçük artışlarla titrasyon yapılması ve solunum hızı ve oksijen satürasyonu açısından dikkatle izlenmesi gerekmektedir (Ayrıca Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri; Vaktinden önce doğan (preterm) bebekler).

Alkol ve MSS deyresanlarının birlikte kullanımı

SEDEVER’in alkol ve/veya MSS depresanlarla birlikte kullanımından kaçınılmalıdır. Bu gibi birlikte kullanım, SEDEVER’in ağır sedasyon, klinikle ilişkili solunum ve/veya kardio-vasküler depresyon gibi muhtemel klinik etkilerini artırma potansiyeline sahiptir. (Bkz.Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri)

Alkol veya ilaç bağımlılığına dair medikal seçmiş

Alkol veya ilaç bağımlılığına dair medikal geçmişi olan hastalarda SEDEVER kullanımından kaçınılmalıdır.

Diğerleri

MSS depresanı ve/veya kas gevşetici özelliklere sahip diğer maddelerde olduğu gibi, myastenia gravis hastalarına midazolam verilirken özel olarak dikkat edilmelidir.

Bağımlılık

Midazolamın uzun süreli sedasyonu sonucunda fiziksel bağımlılık gelişebilir. Bağımlılık riski, doza ve tedavi süresine bağlı olarak artabilir; ayrıca alkol veya ilaç bağımlılığına dair medikal geçmişi olan hastalarda daha fazladır.

Sodyum klorür

SEDEVER, 5 mg/5 ml’lik dozunda 23 mg’dan daha az sodyum ihtiva eder. Bu dozda sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmemektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Farmakokinetik İlaç-llaç Etkileşmeleri

Midazolam, çoğunlukla sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) tarafından metabolize edilir. CYP3A4 inhibitor ve uyarıcılarının, plazma konsantrasyonlarını ve buna bağlı olarak midazolamın farmakodinamik özelliklerini arttırma ve azaltma potansiyelleri vardır. CYP3A aktivitesinin modülasyonundan başka hiçbir mekanizma, midazolam ile klinik olarak ilişkili farmakokinetik ilaç-ilaç etkileşimi için kaynak olarak gösterilmemiştir. Bununla birlikte, albuminden akut protein yer değişimi, hep varsayıldığı gibi (örneğin valproik asit için) tercihen yüksek terapötik serum konsantrasyonları olan ilaçlarla ilaç etkileşiminin teorik olasılığıdır. Midazolamın diğer ilaçların farmakokinetiklerini değiştirdiği bilinmemektedir.

CYP3A inhibe edici ilaçlarla birlikte uygulanmasından sonra, midazolamın klinik etkisinde artma ve uzun sürme olasılığı göz önünde bulundurularak, midazolam kullanımı sırasında klinik etkilerin ve hayati bulguların izlenmesi tavsiye edilmektedir. CYP3A inhibisyonunun büyüklüğüne bağlı olarak, midozolam dozu azaltılabilir. Tam aksine, CYP3A uyarıcı ilaç uygulanmış olması da, istenilen etkiyi elde etmek için yüksek dozlarda midazolam gereksinimine sebep olabilir.

CYP3A uyarılması ve irreversibl inhibisyonu durumunda (mekanizma bazlı inhibisyon), midazolam farmakokinetiği üzerindeki etki, CYP3 A inhibitörü uygulanmasından sonraki birkaç gün ila birkaç hafta boyunca sürebilir. Mekanizma bazlı CYP3A inhibitor örnekleri: antibakteriyeller (örn. klaritromisin, eritromisin, izoniyazid), anti HIV ajanları (örn. HIV proteaz inhibitörleri, delavirdin), antihipertansifler (örn. verapamil, diltiazem), seks steroidleri ve onların reseptör modülatörleri (örn. gestoden, raloksifen) ve birkaç bitkisel öğe (örn. bergamut (greyfurt)). Diğer mekanizma bazlı inhibitörlere kıyasla, oral kontrasepsiyon için kullanılan etinilestradiol/norgestrel ve greyfurt suyu (200 ml), İV midazolamın plazma konsantrasyonlarını değiştirmemektedir.

İlaçların inhibe etme/uyarma etkilerinin aralığı geniştir. Çok etkili bir CYP3A inhibitörü olan antifungal ketokonazol, İV midazolamın plazma konsantrasyonunu 5 kat kadar arttırmıştır. En güçlü CYP3 A uyarıcılarından tüberkülostatik ilaç rifampisin ile birlikte uygulanması, intravenöz midazolamın plazma konsantrasyonunda %60 azalmayla sonuçlanmıştır.

Midazolamın kullanım şekli, CYP3A modülasyonunda farmakokinetik değişikliklerin büyüklüğünü belirler: (i) İntravenöz kullanımının, plazma konsantrasyonunda yarattığı değişikliğin az olması beklenir, (ii) CYP3A modülasyonunun, rektal ve intramüsküler uygulamadan sonra midazolam farmakokinetiği üzerindeki etkinliğini gösteren bir çalışma mevcut değildir. Rektal uygulamadan sonra, ilacın bir kısmı karaciğerden geçer ve kolonda gastrointestinal kanalın üst kısmına kıyasla daha az miktarda CYP3 A eksprese edilir ve CYP3 A modülasyonundan kaynaklanan midazolamın plazma konsantrasyonundaki değişikliğin rektal uygulamada az olması beklenir. İntramüsküler uygulamadan sonra ilaç direk sistemik dolaşıma girer, etki süresi uzayabilse de CYP3A modülasyon etkisinin intravenöz midazolam ile benzer olması beklenir, (iii) Farmakokinetik kurallara paralel olarak, klinik çalışmalar tek doz İV midazolam uygulamasının ardından, etki süresi uzayabilse de CYP3A modülasyonuna klinik etkinin minör olacağını göstermektedir. Bununla birlikte, uzun süreli midazolam uygulamasından sonra, CYP3A inhibisyonu varlığında etkinin hem büyüklüğü hem de sürekliliği artacaktır.

Aşağıdaki liste midazolamın intravenöz uygulanmasından sonraki klinik farmakokinetik ilaç etkileşimlerini göstermektedir, hı-vivo ve in-vitro olarak CYP3A modüle edici etki gösteren herhangi bir ilacın, midazolam plazma konsantrasyonlarını ve bağlantılı olarak etkilerini de değiştirme potansiyeli vardır. Bununla birlikte yukarıda belirtildiği gibi, intravenöz midazolamın plazma konsantrasyonlarındaki değişikliğin az olması beklenir.

CYP3A inhibe edici ilaçlar

Azole antifunşaller: Ketokonazol, intravenöz midazolamın plazma konsantrasyonlarını 5 kat arttırırken, atılım yarı-ömrünü de 3 kat arttırır. Eğer parenteral midazolam güçlü CYP3A inhibitörü ketokonazol ile beraber uygulanacaksa, solunum depresyonu ve/veya uzamış sedasyon durumuna karşı, bir yoğun bakım ünitesinde veya klinik gözlem ve gerekirse uygun medikal girişimin yapılabileceği bir ortamda uygulanmalıdır. Midazolamın özellikle birden fazla i.v. dozu uygulanacaksa, ilacın aralıklarla verilmesi ve doz ayarlaması yapılmasına dikkat edilmelidir.

Flukonazol, itrakonazol ve vorikonazol: İntravenöz midazolamın plazma konsantrasyonlarını 2-3 kat arttırırken, atılım yarı-ömrünü itrakonazol 2.4 kat ve flukonazol 1.5 kat arttırır.

Posakonazol: İntravenöz midazolamın plazma konsantrasyonlarını 2 kat arttırır.

Makrolid antibiyotikler: Eritromisin, midazolamın atılım yarı-ömrünün 1.5-1.8 kat arttırarak intravenöz midazolamın plazma konsantrasyonlarını 1.6-2 kat arttırmıştır.

Klaritromisin, atılım yarı-ömrünün 1.5-2 kat arttırarak midazolamın plazma konsantrasyonlarını

2.5 kat arttırmıştır.

HIV proteaz inhibitörleri: Sakinavir ve diğer HIV proteaz inhibitörleri: Lopinavir ve ritonavir ile birlikte kullanımı üzerine, atılım yarı-ömrünün artmasına bağlı olarak, intravenöz midazolamın plazma konsantrasyonları 5.4 kat artmıştır. Eğer parenteral midazolam HIV proteaz inhibitörleri ile birlikte kullanılacaksa, tedavi koşulları azol antifungallerden ketakonazol ile beraber kullanımı bölümünde anlatılan gibi olmalıdır.

Histamin reseptör 2 antagonisti: Simetidin, midazolamın sabit plazma konsantrasyonunu %26 arttırmıştır.

Kalsiyum kanal blokörleri: Diltiazemin tek dozu, intravenöz midazolamın plazma konsantrasyonunu %25 arttırmıştır ve atılım yarı-ömrünü yaklaşık %43 uzatmıştır.

Çeşitli ilaçlar/Bitkiler; Atorvastatin, kontrol grubuna kıyasla i.v. midazolamın plazma konsantrasyonlarında yaklaşık 1.4 katlık bir artış göstermiştir.

CYP3A uyarıcı ilaçlar

Rifampisin, intravenöz midazolamın plazma konsantrasyonlarını 7 günlük 600 mg rifampisin kullanımı sonunda, yaklaşık %60 azaltmıştır. Atılım yarı-ömrü ise %50-60 oranında kısalmıştır.

Bitkiler ve yiyecekler: Echinacea purpurea kökünün ekstraktı, yarı-ömür zamanını yaklaşık %42 kısaltarak, İV midazolam plazma konsantrasyonunu %20 azaltmıştır. St John’s wort, atılım yarı-ömürünü yaklaşık %15-17 kısaltarak, midazolamın plazma konsantrasyonlarını yaklaşık %20-40 azaltmıştır.

Akut protein yer değişimi: Valproik asit: Bir çalışmada midazolamın valproik asit tarafından yapılan protein, potansiyel ilaç etkileşim mekanizması olarak söz edilmiştir. Metodolojik kaygılardan dolayı, bu çalışmanın klinik ilişkisinden çok az söz edilmiştir. Bununla birlikte, valproik asitin yüksek terapötik plazma konsantrasyonlarına bağlı olarak, midazolamın göze çarpan klinik etkisiyle sonuçlanan akut doz ayarlamalarında, midazolamın protein yer değişimi göz ardı edilemez.

Farmakodinamik İlaç-llaç Etkileşmeleri

Midazolamın diğer sedatif/hipnotik ajanlarla, alkol dahil, birlikte uygulanmasının artmış sedatif/hipnotik etkiler ile sonuçlanması muhtemeldir. Örnekler şunlardır; opiyatlar/opioidler (analjezik, antitussif veya ilave tedaviler olarak kullanıldıklarında), antipsikotikler, anksiyolitik veya hipnotik olarak kullanılan diğer benzodiazepinler, barbitüratlar, propofol, ketamin, etomidat, sedatif antidepresanlar, antihistaminikler ve merkezi etkili antihipertansif ilaçlar.

Midazolam, inhalasyon anesteziklerinin minimum alveolar konsantrasyonunu (MAK) düşürür. Midazolam alkol dahil herhangi bir merkezi etkili depresan ile birlikte uygulandığında, sedasyon, solunum ve hemodinamik parametrelerde artan miktarda etkiler oluşabilir, bu nedenle hayati belirtilerin takip edilmesi gerekmektedir. Midazolam alan hastalarda alkolden kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri; Alkol dahil diğer merkezi sinir sistemi depresanlannın doz aşımı ile ilgili uyarı).

Spinal anestezinin, İV midazolamın sedatif etkilerini arttırabileceği gösterilmiştir. Bu nedenle midazolam dozu azaltılabilir. Ayrıca, lidokain ve bupivakain intramüsküler olarak uygulandığında, sedasyon için gerekli İV midazolam dozu azalmıştır. AchE inhibitörü fızostigmin gibi uyamklığı/hafızayı arttıran ilaçlar, midazolamın hipnotik etkilerini tersine çevirir. Benzer olarak, 250 mg kafein midazolamın sedatif etkilerini kısmen tersine çevirir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Herhangi bir uyarı bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

Midazolamın gebelik sırasındaki güvenliğiyle ilgili yeterli bilgi yoktur. Benzodiazepinler, daha güvenli bir alternatif olmadığı sürece gebelik sırasında kullanılmamalıdır.

Gebeliğin son 3 ayında midazolam alımı ya da doğum sırasında yüksek dozlarda uygulanması ile fetal kalp atımında düzensizlik, hipotoni, emmenin azalması, hipotermi ve yenidoğanda orta derecede solunum depresyonu oluştuğu bildirilmiştir. Ayrıca gebeliğinin son dönemlerinde uzun süre benzodiazepin kullanan annelerin bebeklerinde fiziksel bağımlılık gelişebilir ve doğum-sonrası dönemde ilacın kesilmesine bağlı semptom riski artabilir. Midazolam gebelik döneminde kesinlikle gerekli görülmedikçe kullanılmamalıdır. Sezeryan için kullanımından kaçınılması tercih edilir.

Laktasyon dönemi

Midazolam anne sütüne düşük miktarlarda geçmektedir. Emziren anneler, midazolam uygulandıktan sonra 24 saat süreyle emzirmemeleri gerektiği konusunda uyarılmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

Üreme yeteneği üzerine herhangi bir etkisi bulunmamaktadır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Sedasyon, amnezi, konsantrasyon bozukluğu ve kas fonksiyonlarında bozukluklar araç ve diğer makineleri kullanma becerilerini bozar. SEDEVER uygulanmadan önce hastaya tam iyileşene kadar araç veya makine kullanmaması konusunda uyanda bulunulmalıdır. Bu aktivitelere ne zaman yeniden başlanacağına hekim karar vermelidir.

4.8.    İstenmeyen etkiler

Midazolam kullanımına bağlı istenmeyen etkilerin sıklığı aşağıdaki gibi sıralanmıştır.

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Pazarlama sonrası deneyim

Midazolam enjeksiyonundan sonra şu istenmeyen etkilerin oluştuğu bildirilmiştir:

Bağışıklık sistemi bozuklukları

Bilinmiyor: Genel aşırı duyarlılık reaksiyonları (deri reaksiyonları, kardiyovasküler reaksiyonlar, bronkospazm), anafılaktik şok.

Psikiyatrik bozukluklar

Bilinmiyor: Konfüzyon, öfori, halüsinasyonlar, ajitasyon, istemsiz hareketler (tonik/klonik hareketler ve kas titremeleri), hiperaktivite, düşmanlık, öfke reaksiyonu, saldırganlık, paroksismal heyecanlanma ve saldırı gibi paradoksal reaksiyonlar özellikle çocuklarda ve yaşlılarda bildirilmiştir.

Bağımlılık

Terapötik dozlarda olsa bile SEDEVER kullanımı fiziksel bağımlılık oluşturabilir. Uzun süreli İV uygulamadan sonra ilacın kesilmesi özellikle de ilacın aniden kesilmesi yoksunluk konvülsiyonlarım da içeren yoksunluk semptomlarına neden olabilir.

Sinir sistemi bozuklukları

Bilinmiyor: Uzamış sedasyon, dikkat azalması, baş ağrısı, baş dönmesi, ataksi, ameliyat sonrası sedasyon; uygulanan dozla doğru orantılı anterograd amnezi. Anterograd amnezi işlemin sonunda görülmeye devam edebilir ve izole olgularda uzun süreli amnezi bildirilmiştir. Prematüre bebeklerde ve yeni doğanlarda konvülsiyonlar bildirilmiştir.

Kardiyak bozukluklar

Bilinmiyor: Nadir durumlarda şiddetli kardiyorespiratuar yan etkiler görülmüştür. Bunlar kalp durması, hipotansiyon, bradikardi, vazodilatatif etkilerdir. Yaşamı tehdit eden olaylar 60 yaşın üstündeki yetişkinlerde, önceden solunum yetmezliği olanlarda veya kardiyak işlevleri bozulmuş hastalarda, özellikle de enjeksiyon çok hızlı yapıldığında veya yüksek doz uygulandığında daha sık görülür (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Solunum bozuklukları

Bilinmiyor: Nadir durumlarda şiddetli kardiyorespiratuar yan etkiler görülmüştür. Bunlar, solunum durması, apne, dispne, laringospazmdır. Yaşamı tehdit eden olaylar 60 yaşın üstündeki yetişkinlerde, daha önceden solunum yetmezliği olanlarda veya kardiyak işlevleri bozulmuş hastalarda, özellikle de enjeksiyon çok hızlı yapıldığında veya yüksek doz uygulandığında daha sık görülür (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri), hıçkırık görülebilir.

Gastrointestinal sistem bozuklukları:

Bilinmiyor: Bulantı, kusma, konstipasyon, ağız kuruması

Deri ve diğer bölgeler

Bilinmiyor: Deri döküntüsü, ürtiker, pruritus.

Tüm vücutta ve uygulama bölgesinde görülen bozukluklar

Bilinmiyor: Enjeksiyon bölgesinde eritem ve ağrı, tromboflebit, tromboz.

Yaralanma, zehirlenme ve prosedürsel komplikasyonlar

Bilinmiyor: Yaşlı benzodiazepin kullanıcılarında, düşme ve kırık riskinde artış kaydedilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirilmeleri gerekmektedir. (www.titck,gov.tr; e-posta: tufam@titck,gov.tr: tel: O 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar

Benzodiazepinler genel olarak uyuklama, ataksi, konuşma bozukluğu ve nistagmusa neden olur. Eğer SEDEVER tek başına kullanıldıysa, doz aşımı nadiren hayatı tehdit edicidir ama arefleksi, apne, hipotansiyon, kardiyorespiratuar depresyon ve nadir durumlarda komaya yol açabilir. Koma, eğer ortaya çıkarsa, genellikle bir kaç saat içinde sona erer ama özellikle yaşlı hastalarda devam edebilir ve yineleyebilir. Benzodiazepinlerin solunum depresyonu etkileri, solunum rahatsızlığı olan hastalarda daha ciddidir. Benzodiazepinler alkol dahil MS S depresanlannın etkilerini artırır.

Tedavi

Hastanın hayati belirtileri izlenmeli ve hastanın klinik durumunun gerektirdiği gibi destekleyici ölçümleri başlatılmalıdır. Özel durumlarda kardiyorespiratuar etkiler ve merkezi sinir sistemi etkileri için hastalar semptomatik tedaviye ihtiyaç duyabilir.

Eğer ağızdan alınmışsa ileri absorbsiyon, uygun bir metod kullanılarak engellenmelidir, örneğin 1-2 saat içerisinde aktif kömür ile tedavi edilmelidir. Eğer aktif kömür kullanıldıysa, uykuya meyilli hastalarda hava yolu koruması zorunludur. Rutin bir yöntem olmamasına rağmen, karma beslenme durumlarında gastrik lavaj düşünülebilir.

MSS depresyonunun ciddi olduğu durumlarda benzodiazepin antagonisti olan flumazenil kullanımı düşünülebilir. Bu yalnızca sıkı izleme koşulları altında uygulanmalıdır. Çok kısa bir yarılanma ömrüne (yaklaşık 1 saat) sahip olduğundan flumazenil uygulanan hastalar, etkileri geçmiş olsa bile en az 1 saat gözlemlenmelidir. Nöbet eşiğini düşüren ilaçların (örn. trisiklik antidepresanlar) varlığında flumazenil olağan üstü dikkatle uygulanmalıdır. Bu ilacın doğru kullanımıyla ilgili daha fazla bilgi için, Flumazenil kullanma talimatına bakınız.

En Yaygın Alerji Türleri Bağışıklık sistemi, polen, arı zehiri veya evcil hayvan gibi yabancı bir maddeye veya çoğu insanda reaksiyona neden olmayan bir yiyeceğe tepki gösterdiğinde alerjiler meydana gelir.

Doğum Sonrası Depresyonu Doğum sonrası depresyonu, doğumdan sonra her on kadından biri tarafından tecrübe edilen stresli bir durumdur.