SEFABEL 1 G IM enjeksiyonluk çözelti hazırlamak için toz içeren flakon Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer beta-laktam antibiyotikleri (3. Kuşak sefalosporinler)

ATC kodu: J01DD04

Seftriakson, hücre duvarı sentezini inhibe ederek bakterisid etki gösterir. Seftriakson, gram-negatif ve gram-pozitif mikroorganizmaların büyük bir kısmında in vitro etkilidir. Seftriakson, gram-pozitif ve gram-negatif bakterilerin penisilinaz ve sefalosporinazlarına, p-laktamazların çoğuna karşı yüksek oranda stabildir. Seftriakson aşağıdaki mikroorganizmalara karşı in vitro ve klinik enfeksiyonlarda etkilidir (Endikasyonlan bölümüne bakınız).

Gram-pozitif aeroblar:

Metisiline duyarlı Staphyiococcus aureus\ metisiline duyarlı koagülaz-negatif stafılokoklar¹ (S. epidermis gibi), Streptococcus pyogenes (A grubu, P-hemolitik), Streptococcus agaiactiae (B grubu, p-hemolitik), p-hemolitik streptokoklar (A ve B grubuna dahil olmayan), Streptococcus viridans¹, Streptococcus bovis, Streptococcus pneumoniae¹

Hem in vitro, hem de in vivo olarak seftriaksona duyarlılık göstermiş olan türler Not: Metisiline dirençli koagülaz negatif Staphyiococcus suşlan, seftriakson da dahil olmak üzere, sefalosporinlere karşı dirençlidir. Genel olarak Enterococcus faecaiis, Enterococcus faecium ve Listeria monocytogenes de dirençlidir.

Meti sil ine dirençli koagülaz negatif Staphyiococcus türleri (S. epidermidis gibi) doğal olarak dirençli organizmalardır.

Gram-neeatif aeroblar:

⁺Acinetobacter türleri (Acinetobacter lyvoffi, Acinetobacter anitratus [özellikle A. baumanii]*, Acinetobacter calcoaceticus)\ Aeromonas hydrophiia, Alcaligenes faecaiis, Aicaligenes odorans, Alcaligenes benzeri türleri, Borrelia burgdorferi, Capnocytophaga türleri, Citrobacter türleri (Citrobacter diversus [C. amalonaticus dahil] Citrobacter freundii**), Escherichia coli^], ⁺ Enterobacter aerogenes’*    ⁺ Enterobacter cloacae¹*,

⁺Enterobacter türleri (diğer)¹ * Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae (betalaktamaz pozitif izolatları¹ dahil), Haemophilus parainfluenzae¹, Hafnia alvei, Klebsiella türleri¹ (Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae**), Moraxella catarrhalis¹ (Branhamella catarrhalis), Moraxella osloensis, Moraxella türleri (diğer), Morganella morganii\ Neisseria gonorrhoea¹ (penisilin dirençli izolatları), Neisseria meningitidis¹, Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, Proteus türleri¹(Proteus mirabilis\ Proteus penneri*, Proteus vulgaris¹*), Pseudomonas fluorescens*, Pseudomonas türleri (diğer)*, Providentia rettgeri*, Providentia türleri (diğer), Salmonella typhi, Salmonella türleri (tifoid olmayan), Serratia türleri¹(Serratia marsescens*), Serratia türleri (diğer)*, Shigella türleri, Vibrio türleri, Yersinia enterocolitica, Yersinia türleri (diğer)

¹: Hem in vitro, hem de in vivo olarak seftriaksona duyarlılık göstermiş olan türler * Bu türlerin izole edilen bazı suşlan, özellikle kromozomal p-laktamaz üreterek seftriaksona direnç göstermektedir.

** Bu türlerin izole edilen bazı suşları, özellikle genişletilmiş spektrumlu ve plazmide bağlı p-laktamaz üreterek seftriaksona direnç göstermektedir.

⁺: Bir veya birden fazla Avrupa Birliği bölgesinde yüksek direnç oranlannın gözlendiği türler, mikroorganizmaların duyarlı olup olmama olasılığı konusunda tahmini bir kılavuz niteliği taşımaktadır.

Not: Yukarıdaki organizmalann, amino- ve üreido-penisilinler, eski sefalosporinler ve aminoglikozidler gibi diğer antibiyotiklere karşı multipl direnç gösteren birçok suşu, seftriaksona duyarhdır. Treponema pallidum, in vitro çalışmalar ve hayvan deneylerinde duyarlı bulunmuştur. Klinik çalışmalar, primer ve sekonder sifılizin seftriakson tedavisine iyi cevap verdiğini göstermektedir. Birkaç istisna dışında, klinikte izole edilen P. Aeruginosa^¥ suşlan seftriaksona dirençlidir.

Listeria monocytogenes, Mycoplasma türleri, Stenotrophomanas maltophilia, Ureplasma urealyticum, Chlamydia türleri de seftriaksona doğal olarak dirençli organizmalardır.

Anaerob organizmalar:

Bacteroides türleri (safraya duyarlı)*, Clostridium türleri¹(C. diffıcile grubu hariç), Fusobacterium nucleatum, Fusobacterium türleri (diğer), Gaffkia anaerobica (peptococcus), Peptostreptococcus türleri¹.

*: Hem in vitro, hem de in vivo olarak seftriaksona duyarlılık göstermiş olan türler * Bu türlerin izole edilen bazı suşları, p-laktamaz üreterek seftriaksona direnç göstermektedir. Not:p-laktamaz üreten Bacteroides türlerinin birçoğu (özellikle B. fragilis) dirençlidir. Ciostridium difficile dirençlidir.

Sımr değerleri:

Seftriaksona duyarlılık tayini, disk difiizyon testi, ağar veya besiyeri dİlüsyon testi gibi, “National Committee for Clinical Laboratory Standards” (NCCLS) (Klinik Laboratuvar Standartlan Ulusal Komitesi) tarafından önerilen standart teknikler kullanılarak yapılabilir.

Aşağıdaki seftriakson duyarlılık kriterleri NCCLS tarafından bildirilmiştir:

30 mg/L’lık ilaç konsantrasyonu kullanılarak bildirilen değerler mg/L (MIC testi) veya mm’dir (disk difuzyon testi)

(Duyarlı), 2 (Orta derece) ve >4 (Dirençli) olarak ve menenjit örnekleri için >0.5 (Duyarlı), 1 (Orta derece), ve > 2 (Dirençli) olarak belirlenmiştir.

** 2002 Streptococcus viridans grubu sınır değerleri (NCCLS M100-S12) <1 (Duyarlı), 2 (Orta derece), ve >4 (Dirençli) olarak belirlenmiştir.

Duyarlılık testleri seftriakson diskleri ile yapılmalıdır, çünkü sefalosporin sınıfı disklerle yapılan in vitro testlerde dirençli olduğu bilinen suşlara karşı seftriaksonun etkili olduğu görülmüştür. NCCLS kriterlerinin kullanılmadığı ülkelerde alternatif olarak DİN, ICS veya diğer standart ve yorumlanabilir duyarlılık testleri kullanılabilir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

İntramüsküler, tek doz 1 g’lık uygulamadan sonraki 2-3 saat içinde ulaşılan maksimum plazma konsantrasyonu 81 mg/litre’dir.

Bolus intravenöz enjeksiyondan sonra ortalama pik konsantrasyonlar, 500 mg’lık dozu takiben yaklaşık olarak 120 mg/1 ve 1 gramlık dozu takiben yaklaşık olarak 200 mg/l’dir; 30 dakikalık 2 gramlık infuzyondan sonra ortalama 250mg/riık düzeyler elde edilir, %1.06’lık lidokainde 500 mg seftriaksonun intramüsküler enjeksiyonu, 1 saat içinde 40- 70 mg/Hık ortalama pik plazma konsantrasyonlan oluşturur. İntramüsküler enjeksiyondan sonra biyoyararlanım %100’dür.

Dağılım:

Seftriaksonun dağılım hacmi 7-12 litredir. Seftriakson 1-2 g’Iık dozdan sonra akciğer, kalp, safra yolu/karaciğer, tonsillalar, orta kulak ve nazal mukoza, kemik, serebrospinal, plevra, prostat ve sinovyal sıvılarının da dahil olduğu 60’ın üzerinde doku ve vücut sıvısında, etken patojenlerin çoğunun minimum inhibisyon konsantrasyonunun üzerinde ve 24 saatten uzun sürelerle mükemmel penetrasyon sağlamaktadır.

İntravenöz uygulamada, seftriakson interstisyel sıvıya süratle diftize olur ve duyarlı organizmalara karşı 24 saat süren bakterisid konsantrasyonlar sağlanır (şekle bakınız).

Seftriaksonun farmakokinetiği, büyük ölçüde konsantrasyona bağlı olarak serum albüminine bağlanması İle belirlenir. İnsanda ilacın plazmada serbest (bağlı olmayan) fraksiyonu, terapötik konsantrasyon aralığının çoğu için yaklaşık olarak %5’tir ve 300 mg/l’lik konsantrasyonlarda %15’e yükselir.

Seftriakson albümine geri dönüşümlü olarak bağlanır ve bağlanma oram ilacın kandaki konsantrasyonu yükseldikçe azalır; örneğin, 100 mg/litre’den düşük plazma konsantrasyonlarında %95, 300 mg/litre’lik plazma konsantrasyonlarında ise %85 bağlanma görülür. Düşük albümin miktarına bağlı olarak interstisyel sıvıdaki serbest seftriakson oranı plazmadakine göre daha yüksektir.

Seftriakson, yeni doğan, bebek ve çocuklarda enflamasyonlu meninkslere penetre olur, Bebek ve çocuklarda 50-100 mg/kg i.v, seftriakson enjeksiyonunu izleyen 24 saat içinde, serebrospinal sıvıda seftriakson konsantrasyonu 1.4 mg/litre’nin üstündedir. Serebrospinal sıvıda ortalama 18 mg/1 olan doruk konsantrasyona i.v. enjeksiyondan yaklaşık 4 saat sonra ulaşılır. Ortalama serebrospinal sıvı düzeyleri, bakteriyel menenjitte plazma konsantrasyonunun %17’si, aseptik menenjitte ise %4’ü kadardır. Menenjitli erişkinlerde 50 mg/kg’lık uygulamayla 2-24 saat süreyle elde edilen serebrospinal sıvı konsantrasyonları, menenjitte en sık rastlanan etken patojenlerin MİK değerlerinin birkaç kat üzerindedir.

Seftriakson plasentadan geçer ve anne sütünde düşük konsantrasyonlarda bulunur.

Bivotransformasvon:

Seftriakson sistematik olarak metabolize edilmez, fakat bağırsak florası tarafından inaktif metabolitlere dönüştürülür.

Eliminasvon:

Seftriakson esas olarak değişmeden atılır. Seftriaksonun %50-60’ı değişmemiş olarak idrarla (tamamına yakını glomerüler filtrasyon ile), %40-50’si ise değişmemiş olarak safrayla ve bağırsaklarla atılır.

Seftriaksonun total plazma klerensi 10-22 ml/dakika’dır. Renal klerens 5-12 ml/dakikadır. Yetişkinlerde eliminasyon yarı-ömrü yaklaşık 8 saattir ve yan ömür, doz, uygulama yolu veya tekrarlanan uygulamalardan büyük ölçüde etkilenmez.

Dogrusallık/Doürusal olmayan durum:

Seftriaksonun farmakokinetiği lineer değildir. Toplam ilaç konsantrasyonu bazında eliminasyon yarı-ömrü hariç, tüm temel farmakokinetik parametreler doza bağımlıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaslı hastalar: 75 yaşın üstündeki yaşlı hastalarda ortalama eliminasyon yarı ömrü genç yetişkinlerle karşı 1 aştınldığında genellikle 2-3 kez daha uzundur. Tüm sefalosporinlerde olduğu gibi, yaşlı hastalarda böbrek fonksiyonundaki azalma, yan ömürde uzamaya yol açabilir. Ancak, seftriaksonla ilgili bugüne kadar toplanan bulgular, doz rejiminde değişiklik yapılmasının gerekli olmadığını göstermektedir.

Yeni doğanlar: Yeni doğan bebeklerde ilk hafta dozun % 80’i idrarla atılır. Sekiz günlükten küçük bebeklerde ortalama eliminasyon yan-ömrü genç erişkinlerle karşılaştın ldığında 2-3 kez daha uzundur.

Böbrek ve karaciğer yetmezliği olan hastalar: Böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda, seftriaksonun farmakokinetik Özelliklerinde çok az değişiklik gözlenir ve eliminasyon yan ömrü hafif düzeyde uzar. Tek başına böbrek fonksiyonlarında bozukluk varsa seftriaksonun safra yoluyla atılımı ve tek başına karaciğer fonksiyonlannda bozukluk varsa böbrek yoluyla atılımı artar.

Beyin omurilik sıvısı: Seftriakson inflamasyonlu ve inflamasyonsuz meninkslerden geçer (eş zamanlı plazma konsantrasyonunun %4-17’si düzeyinde bir konsantrasyona ulaşır).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

İnsanlarda üreme çalışmalan embriyotoksisite, fetotoksisite, teratojenisite veya doğumda, perinatal ve postnatal gelişimde erkek veya dişi fertilitesinde olumsuz etkiler göstermemiştir. Primatlarda embriyotoksisite veya teratojenisite gözlenmemiştir.

Artrit Artrit, oldukça yaygın bir hastalıktır ancak iyi anlaşılamamıştır. Aslında “artrit” tek bir hastalığın adı değildir; eklem ağrısı veya eklem hastalıklarını adlandırmanın gayri resmi yoludur.

Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.