5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Sefalosporin (3. kuşak) + Beta-laktamaz inhibitörü ATC kodu: J01DD62

Sulbaktam sodyum temel penisilin çekirdeğinin bir türevidir. Sadece parenteral kullanım için olan, geri dönüşümsüz bir beta laktamaz inhibitörüdür. Kimyasal olarak sodyum penisilinat sülfondur ve suda çok eriyen beyazımsı kristal bir tozdur.

Sefoperazon sodyum kristal yalnız parenteral kullanıma mahsus, yarı sentetik geniş spektrumlu bir sefalosporin antibiyotiğidir. Beher gramı 34 mg (1,5 mEq) sodyum ihtiva eder.

Sefoperazon suda kolay çözünen beyaz kristalize bir tozdur. Etki mekanizması

SEFBAKTAM'daki antibakteriyel eleman, bir üçüncü kuşak sefalosporin olan sefoperazondur ki bu, aktif çoğalma döneminde hücre duvarı mukopeptidinin biyosentezini inhibe ederek duyarlı organizmalara karşı etkin olur. Sulbaktam Neisseriaceae ve Acinetobacter haricinde yararlı bir antibakteriyel aktiviteye sahip değildir. Bununla beraber hücreden arındırılmış bakteriyel

sistemlerle yapılan biyokimyasal çalışmalar, sulbaktamın beta laktam antibiyotiğe dirençli organizmalarda oluşan en önemli beta laktamazların irreversibl inhibitörü olduğunu göstermiştir.

Sulbaktamın dirençli organizmalar tarafından penisilinlerin ve sefalosporinlerin tahrip edilmesini önleyici gücü, dirençli suşlar kullanılarak bütünlüğünü koruyan organizmalarda yapılan çalışmalarda kanıtlanmıştır, ki bunlarda sulbaktam, penisilin ve sefalosporinlerle belirgin sinerji göstermiştir. Sulbaktam, bazı penisilin bağlayıcı proteinlerle de bağlandığı için, duyarlı suşlar SEFBAKTAM'a tek başına sefoperazondan daha duyarlı hale getirilmiştir.

Sulbaktam ve sefoperazon bileşimi sefoperazona duyarlı olan bütün organizmalara etkilidir. Buna ilaveten, aşağıdakiler başta olmak üzere çok çeşitli organizmalara karşı sinerjistik aktivite gösterir (bileşimin minimum inhibitör konsantrasyonları her komponentinkine kıyasla 4 misline kadar azalır):

Haemophilus influenzae Bacteroides türleri Staphylococcus türleri Acinetobacter calcoaceticus Enterobacter aerogenes Escherichia coli

Proteus mirabilis Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Citrobacter freundii Enterobacter cloacae Citrobacter diversus

Sefoperazon/sulbaktam, klinik olarak önemli çok çeşitli organizmalara in vitro olarak aktiftir. Gram pozitif organizmalar

Staphylococcus aureus, penisilinaz üreten ve üretmeyen suşları dahil

Staphylococcus epidermidis

Streptococcus pneumoniae (evvelce Diplococcus pneumoniae) Streptococcus pyogenes (Grup A beta-hemolitik streptokok) Streptococcus agalactiae (Grup B beta-hemolitik streptokok) Beta-hemolitik streptokokların hemen hemen diğer bütün suşları Streptococcus faecalis'in (enterococcus) birçok suşları

Gram negatif organizmalar Escherichia coli Klebsiella türleri Enterobacter türleri Citrobacter türleri Haemophilus influenzae Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Morganella morganii (evvelce Proteus morganii)

Providencia rettgeri (evvelce Proteus rettgeri) Providencia türleri

Serratia türleri (S. marcescens dahil)

Salmonella ve Shigella türleri

Pseudomonas aeruginosa ve diğer bazı Pseudomonas türleri

Acinetobacter calcoaceticus Neisseria gonorrhoeae Neisseria meningitidis Bordetella pertussis Yersinia enterocolitica

Anaerobik Organizmalar:

Gram negatif basiller (Bacteriodes fragilis, diğer Bacteriodes türleri ve Fusobacterium türleri dahil).

Gram pozitif ve gram negatif koklar (Peptococcus, Peptostreptococcus ve Veillonella türleri dahil).

Gram pozitif basiller (Clostridium, Eubacterium ve Lactobacillus türleri dahil).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

Emilim:

Geçerli değildir.

Dağılım:

Serum konsantrasyonlarının uygulanan dozla orantılı olduğu gösterilmiştir. Bu değerler, tek başlarına verildiklerinde bu maddeler için daha önce yayınlanan değerlerle uyumludur.

2 g sefoperazon/sulbaktam'ın (1 g sulbaktam, 1 g sefoperazon) 5 dakika boyunca IV uygulamasından sonra sulbaktam ve sefoperazon ortalama doruk konsantrasyonları sırasıyla 130,2 ve 236,8 mcg/mL'dir. Bu, sefoperazona kıyasla (Vd: 10,2 11,3 L) sulbaktamın (Vd: 18 27,6 L) daha geniş dağılım hacmini aksettirmektedir.

1,5 g sefoperazon/sulbaktam (0,5 g sulbaktam ve 1 g sefoperazon) IM uygulamasından sonraki

15 dakika ile 2 saat arasında sulbaktam ve sefoperazon doruk serum konsantrasyonları görülmüştür. Ortalama doruk serum konsantrasyonları sulbaktam ve sefoperazon için sırasıyla 19 ve 64,2 mcg/mL'dir.

Hem sulbaktam hem de sefoperazon safra, safra kesesi, deri, apandis, fallop tüpleri, overler,

uterus ve diğerleri dahil olmak üzere çeşitli doku ve sıvılara çok iyi dağılır.

Biyotransformasyon: Mevcut bilgi yoktur.

Eliminasyon:

Sefoperazon/sulbaktam ile verilen sulbaktam dozunun takriben %84'ü ve sefoperazon dozunun

%25'i böbreklerden itrah olur. Sefoperazonun kalan dozunun büyük bir kısmı safradan itrah olur.

Sefoperazon/sulbaktam uygulamasından sonra ortalama yarı ömür sulbaktam için bir saat iken sefoperazon için 1,7 saattir.

Sefoperazon/sulbaktam olarak beraberce kullanıldığında sulbaktam ve sefoperazon arasında hiçbir farmakokinetik ilaç etkileşim belirtisi bulunmamaktadır.

Çok dozlu uygulamalardan sonra sefoperazon/sulbaktam'ın her iki bileşiğinin farmakokinetiğinde anlamlı değişiklik bildirilmemiş ve her 8 ila 12 saatte bir sıklıkla verildiğinde birikim gözlenmemiştir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Mevcut bilgi yoktur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer fonksiyon bozukluğunda kullanım:

Bkz. Bölüm Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Böbrek fonksiyon bozukluğunda kullanım:

Sefoperazon + sulbaktam uygulanan, değişik derecelerde renal fonksiyon gösteren hastalarda, sulbaktamın toplam vücut klirensi ile tahmin edilen kreatinin klirensi arasında çok iyi bir korelasyon vardır. Fonksiyonel olarak anefrik hastalarda sulbaktam yarı ömrü anlamlı olarak uzamıştır (ayrı çalışmalarda ortalama 6,9 ve 9,7 saat). Hemodiyaliz, sulbaktamın yarı ömrünü, toplam vücut klirensini ve dağılım hacmini anlamlı olarak değiştirmiştir. Böbrek yetmezliği olan hastalarda sefoperazon farmakokinetiğinde anlamlı değişiklikler gözlenmemiştir.

Yaşlılarda kullanım:

Sefoperazon + sulbaktam farmakokinetiği böbrek yetmezliği bulunan ve karaciğer fonksiyonları bozulmuş yaşlı kişilerde etüt edilmiştir. Normal gönüllülerden elde edilen verilerle karşılaştırıldığında bu kişilerde hem sulbaktam hem sefoperazon için daha uzun yarı ömür, daha düşük klirens ve daha geniş dağılım hacmi saptanmıştır. Sulbaktam farmakokinetiği renal disfonksiyonla iyi bir korelasyon gösterirken, sefoperazonun hepatik disfonksiyon derecesi ile iyi bir korelasyonu vardır.

Çocuklarda kullanım:

Pediyatrideki çalışmalar, sefoperazon + sulbaktam bileşiklerinin farmakokinetiğinde yetişkin değerlerine kıyasla anlamlı bir değişiklik göstermemiştir. Çocuklarda ortalama yarı ömür sulbaktam için 0,91 ile 1,42 saat ve sefoperazon için 1,44 ile 1,88 saat arasındadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Farmakotoksisite çalışmaları sulbaktam/sefoperazon kombinasyonundaki ajanların, birbirlerinin

toksisitelerini arttırmadığını göstermiştir. İki bileşen de klinikte uzun süredir kullanılmaktadır ve

daha önceden iki ilacın da farmakotoksisitesini değerlendirmek için kapsamlı çalışmalar yürütülmüştür. Ancak, tek doz veya tekrarlayan dozlarda kullanımda yapılan farmakotoksisite çalışmaları sefoperazon/sulbaktam'ın iyi tolere edildiğini göstermektedir.

Erkek ve dişi sıçanlarda intravenöz uygulamadan sonra LD50 sırasıyla 9300 mg/kg ve	8200
mg/kg'dır; intraperitoneal uygulamadan sonra LD50 hem dişi hem erkek sıçanlarda	6000
mg/kg'dan fazla olmuştur.
Erkek ve dişi farelerde intravenöz uygulamadan sonra DL50 sırasıyla 6900 mg/kg ve	7400
mg/kg'dır; intraperitoneal uygulamadan sonra DL50 hem dişi hem erkek farelerde	6000

mg/kg'dan fazla olmuştur. Beagle cinsi dişi köpeklerde intravenöz uygulamadan sonra DL50 2000 mg/kg olmuştur.

Pediyatride kullanım

Test edilen bütün dozlarda sefoperazon puberte öncesi sıçanların testislerinde advers etkiler meydana getirmiştir. Ortalama yetişkin insan dozunun takriben 16 katı olan 1000 mg/kg/gün dozunun subkütan olarak uygulanması; testis ağırlığında azalma, spermatogenezde duraklama, azalmış germinal hücre miktarı ve sertoli hücre sitoplazmasında vakuol teşekkülü ile sonuçlanmıştır. Lezyonların şiddeti, 100 mg-1000 mg/kg/gün sınırları içinde doza bağımlı kalmıştır; düşük doz spermatositlerde önemsiz bir azalmaya neden olmuştur. Yetişkin sıçanlarda bu etki görülmemiştir. En yüksek doz seviyeleri haricinde tüm dozlarda lezyonlar histolojik olarak geriye dönüşümlü idi. Bununla beraber bu çalışmalar, sıçanlarda çoğalma fonksiyonlarının müteakip gelişmesini değerlendirmemiştir. Bu bulguların insanlarla olan ilgisi bilinmemektedir. Yeni doğmuş sıçanlara bir ay süreyle 300 + 300 mg/kg/gün sefoperazon + sulbaktam subkütan olarak verilen gruplarda, testis ağırlığında azalma ve olgunlaşmamış tubüller görülmüştür. Sıçan yavrularında testis olgunluğu derecesinde büyük bireysel değişiklikler bulunması ve kontrol gruplarında da olgunlaşmamış testisler bulunduğu için, bunun test ilacı ile ilişkisi olup olmadığı belli değildir. Ortalama yetişkin dozunun 10 mislini aşan dozlarda, yavru köpeklerde bu bulgulara rastlanmamıştır.

Grip, Soğuk Algınlığı ve Öksürük Grip ve soğuk algınlığı (nezle) semptomları arasındaki farkı bilmek önemlidir. Soğuk algınlığı gripten daha hafif belirtiler gösteren bir solunum yolu hastalığıdır.

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.