4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

SEMOTİDİN, yoğun bakım ünitelerinde tedavi esnasında başlangıçtan itibaren entübe edilmiş ve mekanik olarak ventile edilen hastaların sedasyonunda endikedir. SEMOTİDİN, 24 saati aşmayan sürelerde sürekli infüzyon şeklinde uygulanmalıdır.

SEMOTİDİN, mekanik olarak ventile edilen hastalarda ekstübasyon sırasında, öncesinde ve sonrasında devamlı infüzyon şeklinde uygulanmaktadır. Ekstübasyondan önce ilacı kesmek gerekli değildir.

SEMOTİDİN, entübe olmayan hastaların sedasyonu için cerrahi prosedür öncesi ve diğer işlemler öncesinde ve/veya sırasında endikedir.

SEMOTİDİN, 1 aylık ile 18 yaşın altındaki entübe edilmemiş pediyatrik hastaların sedasyonu için non-invaziv prosedürler öncesinde ve sırasında endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Sadece hastanede kullanılmak içindir. SEMOTİDİN yoğun bakım gerektiren hastaların tedavisinde deneyimli olan kişiler tarafından uygulanmalıdır.

SEMOTİDİN doz uygulaması bireyselleştirilmeli ve istenen klinik etkiye göre titre edilmelidir.

SEMOTİDİN, 24 saatten uzun süren infüzyonlar için endike değildir. Tablo 1: Yetişkin hastalarda önerilen doz

Endikasyon	Doz ve uygulama
Yoğun bakım ünitesi sedasyonunun başlangıcı	Yetişkin hastalarda: 10 dakika boyunca 1 mcg/kg yükleme infüzyonu.
	Alternatif sedatif tedaviden çevrilen yetişkin hastalarda yükleme dozu gerekmeyebilir.
	65 yaş üzerindeki hastalarda doz azaltılması düşünülebilir.
	Karaciğer yetmezliği düşünülebilir.	olan	yetişkin	hastalarda	doz	azaltılması
Yoğun bakım ünitesi sedasyonunun devamı	Yetişkin hastalarda: 0,2 ila 0,7 mcg/kg/saat arasında bir idame infüzyonu. İstenilen sedasyon seviyesine ulaşmak için idame infüzyonunun hızı ayarlanmalıdır.
	65 yaş üzerindeki hastalarda doz azaltılması düşünülebilir.
	Karaciğer yetmezliği düşünülebilir.	olan	yetişkin	hastalarda	doz	azaltılması
Prosedürel sedayonun başlaması	Yetişkin hastalarda: 10 dakika boyunca 1 mcg/kg yükleme infüzyonu. Oftalmik cerrahi gibi daha az invazif işlemler için, 10 dakika boyunca verilen 0,5 mcg/kg'lık bir yükleme infüzyonu uygun olabilir.
	Yetişkin hastalarda uyanık fiberoptik entübasyonda 10 dakika boyunca 1 mcg/kg yükleme infüzyonu.
	65 yaş üzerindeki hastalarda 10 dakika boyunca 0,5 mcg/kg yükleme infüzyonu.
	Karaciğer yetmezliği düşünülebilir.	olan	yetişkin	hastalarda	doz	azaltılması
Prosedürel sedasyonun devamı	Yetişkin hastalarda infüzyon genellikle 0,6 mcg/kg/saat ile başlatılır ve 0,2 ile 1 mcg/kg/saat arasında değişen dozlarda istenen klinik etkiyi elde etmek için titre edilir. Hedeflenen sedasyon seviyesine

	ulaşmak için idame infüzyonunun hızı ayarlanmalıdır.
	Yetişkin hastalarda uyanık fiberoptik entübasyonda endotrakeal tüp sabitlenene kadar 0,7 mcg/kg/saat idame infüzyonu önerilir.
	65 yaş üzerindeki hastalarda doz azaltılması düşünülebilir.
	Karaciğer yetmezliği olan yetişkin hastalarda doz azaltılması düşünülebilir.

Tablo 2: Pediyatrik hastalarda önerilen doz

Endikasyon	Doz ve uygulama
Non-invaziv prosedürler sırasında sedasyonunun başlangıcı	Pediyatrik hastalarda: 1 aydan 2 yaşına kadar: 10 dakika boyunca 1,5 mcg/kg yükleme infüzyonu. 2 ila 18 yaş arası: 10 dakika boyunca 2 mcg/kg yükleme infüzyonu. Klinik olarak endike ise doz azaltılması düşünülebilir.
Non-invaziv prosedürler sırasında sedasyonunun devamı	Pediyatrik hastalarda: 1 aylık ila 18 yaşın altındaki hastalarda idame infüzyonu genellikle 1,5 mcg/kg/saat ile başlatılır ve 0,5 ila 1,5 mcg/kg/saat arasında değişen dozlarda istenen klinik etkiyi elde etmek için titre edilir. Doz uygulaması bireyselleştirilmeli ve istenen klinik etkiye göre titre edilmelidir.

Eş zamanlı uygulamalarda muhtemel farmakodinamik etkileşimler nedeniyle, SEMOTİDİN veya eşlik eden anestetiklerin, sedatiflerin, hipnotiklerin veya opioidlerin dozunun azaltılması gerekebilir.

Karaciğer yetmezliği olan yetişkin hastalar ve geriyatrik hastalar için dozun azaltılması düşünülebilir.

Uygulama şekli:

SEMOTİDİN kullanılırken her zaman aseptik tekniklere bağlı kalınmalıdır.

Parenteral ilaçlar kullanımdan önce gözle görülür partiküller veya renk değişikliği açısından kontrol edilmelidir. Ürünün rengi değişmişse veya çökelti oluşmuşsa kullanılmamalıdır.

SEMOTİDİN infüzyonu aynı intravenöz kateter yoluyla kan veya plazma ile birlikte uygulanmamalıdır, çünkü fiziksel uyumluluk kurulmamıştır.

SEMOTİDİN'in aşağıdaki intravenöz sıvılarla geçimli olduğu gösterilmiştir:

% 0,9 sodyum klorür

% 5 dekstroz

% 20 mannitol

Laktat ringer çözeltisi

100 mg/mL magnezyum sülfat çözeltisi

% 0,3 potasyum klorür çözeltisi

80 mcg/20 mL tek dozluk flakon ve 200 mcg/50 mL, 400 mcg/100 mL ve 1.000 mcg/250 mL tek dozluk şişeler, uygulama öncesinde seyreltme gerektirmez.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.

Karaciğer yetmezliği:

SEMOTİDİN karaciğerde metabolize olduğundan karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Azaltılmış bir idame dozu düşünülmelidir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

İnvaziv olmayan prosedürler için sedasyon

1 aylık ile 18 yaşın altında olan pediyatrik hastalarda invaziv olmayan prosedürler sırasında sedasyon için deksmedetomidinin güvenliliği ve etkililiği kanıtlanmıştır. MRG taramaları öncesinde 1 aydan 17 yaşına kadar entübe edilmemiş sedasyona ihtiyaç duyan pediyatrik hastalarda deksmedetomidinin etkililik ve güvenliliği bir randomize çift kör, doz aralıklı çalışmalara dayanmaktadır. Deksmedetomidin ile tedavi edilen pediyatrik hastalarda bradipne, bradikardi, hipertansiyon ve hipotansiyon görülme sıklığı artmıştır. Deksmedetomidinin pediyatrik hastalardaki genel güvenlilik profili, yetişkinlerde bilinen güvenlilik profili ile tutarlıdır.

Deksmedetomidinin güvenliliği ve etkililiği, 1 aylıktan küçük pediyatrik hastalarda belirlenmemiştir.

Yoğun bakım ünitesi sedasyonu

Deksmedetomidinin güvenliliği ve etkililiği, YBÜ sedasyonu için pediyatrik hastalarda belirlenmemiştir. YBÜ sedasyonunun etkililiğini değerlendirmek için pediyatrik hastalarda bir değerlendirici-kör çalışma ve yenidoğanlarda iki açık etiketli çalışma yapılmıştır. Bu çalışmalar birincil etkililik sonlanım noktalarını karşılamamıştır ve sunulan güvenlilik verileri, deksmedetomidinin bu hasta popülasyonları için güvenlik profilini tam olarak karakterize etmek için yetersiz olmuştur.

Geriyatrik popülasyon:

65 yaşın üzerindeki hastalarda hem başlangıç hem de idame infüzyonları için dozun azaltılması düşünülmelidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Deksmedetomidin hidroklorüre veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık,

İleri kalp bloğu (2. ve 3. derece), kalp pili takılı değilse, Kontrolsüz hipotansiyon,

Akut serebrovasküler durumlar.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İlacın uygulanması

SEMOTİDİN yalnızca yoğun bakımdaki veya ameliyathanedeki hastalar konusunda deneyimli sağlık personeli tarafından uygulanmalıdır. SEMOTİDİN yoğun bakım ortamında, ameliyathanede ve tanı yöntemlerinin belirlenmesi sırasında kullanılmak üzere tasarlanmıştır. Diğer ortamlarda kullanılması tavsiye edilmez. SEMOTİDİN infüzyonu sırasında tüm hastalarda sürekli kardiyak izleme yapılmalıdır. Solunum baskılanması ve bazı durumlarda apne riski nedeniyle entübe olmayan hastalarda solunum izlenmelidir.

Deksmedetomidin kullanımından sonra iyileşme süresinin yaklaşık bir saat olduğu bildirilmiştir. Ayakta tedavi edilen hastada kullanıldığında, hastanın güvenliliğini sağlamak için en az bir saat (veya hastanın durumuna bağlı olarak daha uzun süre) hasta gözetim altında tutulmalı, tıbbi gözetim en az bir saat daha devam ettirilmelidir.

SEMOTİDİN, kas gevşetici amaçlı kullanım sırasında sedasyon sağlamak ya da intübasyon için genel anestezi indüksiyon ajanı olarak kullanılmamalıdır.

Deksmedetomidinin sedatif veya kardiyovasküler etkiye sahip diğer maddelerle kombine edilmesi durumunda ilave etkiler ortaya çıkabileceğinden dikkatli olunmalıdır.

Hipotansiyon ve bradikardi raporları, deksmedetomidin infüzyonu ile bağlantılıdır. Bu vakaların bazıları ölümle sonuçlanmıştır. Tıbbi müdahale gerekli olduğunda SEMOTİDİN dozunun azaltılması veya durdurulması, intravenöz sıvı uygulama oranının artırılması, alt ekstremitelerin elevasyonu ve baskılayıcı ajanların kullanımı tedavi yöntemi olarak uygulanır. SEMOTİDİN vagal uyaranların neden olduğu bradikardiyi artırma potansiyeline sahip olduğundan, klinisyenler müdahale etmeye hazırlıklı olmalıdır. Antikolinerjik ajanların (örn. glikopirolat, atropin) intravenöz uygulamasının vagal tonusu değiştirdiği dikkate alınmalıdır. Klinik çalışmalarda, glikopirolat veya atropin SEMOTİDİN kaynaklı bradikardi ataklarının çoğunun tedavisinde etkilidir. Bununla birlikte, önemli kardiyovasküler disfonksiyonu olan bazı hastalarda, daha ileri resüsitatif önlemler gereklidir.

SPICE III pragmatik randomize kontrollü çalışmasında, kritik düzeyde hasta olan 3904 yetişkin YBÜ (Yoğun bakım ünitesi) hastasında deksmedetomidin birincil sedatif olarak kullanılmıştır ve normal bakımla karşılaştırılmıştır. Deksmedetomidin ve normal bakım grubu arasında 90 günlük mortalite açısından genel bir fark olmamıştır (mortalite her iki grupta da

%29,1), ancak mortalite üzerinde yaşa göre heterojen bir etki gözlenmiştir. Deksmedetomidin, alternatif sedatiflerle karşılaştırıldığında ≤ 65 yaş grubunda (risk oranı 1,26; %95 GA 1,02 ila 1,56) artmış mortalite ile ilişkilendirilmiştir. Yaşa bağlı mortalite üzerindeki bu heterojen etki mekanizması net olmamakla birlikte, en çok ameliyat sonrası bakım dışındaki nedenlerle başvuran hastalarda belirgin olmuştur ve artan APACHE II skorları ve azalan yaşla birlikte artmıştır. Bu bulgular, genç hastalarda alternatif sedatiflerle karşılaştırıldığında deksmedetomidinin beklenen klinik yararına karşı değerlendirilmelidir.

SEMOTİDİN santral semptolitik etkisi ile kalp atım hızını ve kan basıncını düşürür ancak yüksek konsantrasyonlarda periferik vazokonstrüksiyon nedeni ile hipertansiyona neden olabilir (Bkz. Bölüm 5.1). Deksmedetomidin normalde derin sedasyona neden olmaz ve hastalar kolaylıkla uyandırılabilir. Bu nedenle, ilacın etki profilini tolere edemeyecek hastalarda (örneğin devamlı derin sedasyon gereken veya ciddi kardiyovasküler instabilitesi olan hastalar) deksmedetomidin kullanımı uygun değildir.

Önceden mevcut bradikardisi olan hastalara deksmedetomidin uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Kalp atım hızı 60'dan düşük olan hastalarda deksmedetomidin etkilerine dair veriler çok sınırlıdır ve bu tür hastalara ayrı özen gösterilmelidir. Bradikardi normal şartlar altında tedavi gerektirmez fakat genellikle anti-kolinerjik ilaçlara ya da gerekli hallerde doz azaltımına yanıt vermiştir. Yüksek fiziksel forma sahip ve istirahat halindeki kalp atım hızı yavaş olan hastalar, alfareseptör agonistlerinin bradikardik etkilerine karşı özellikle hassas olabilir ve geçici sinüs durması vakaları bildirilmiştir. Ayrıca, genellikle bradikardi veya atriyoventriküler bloktan önce gelen kardiyak arrest vakaları da bildirilmiştir.

Önceden hipotansiyonu (özellikle vazopressörlere yanıt vermiyorsa), hipovolemisi, kronik hipotansiyonu olan veya fonksiyonel rezervi düşük, ağır ventriküler disfonksiyonu olan ve yaşlı hastalarda SEMOTİDİN'in hipotansif etkisi çok daha belirgin olabilir. Bu olgulara özel bakım gereklidir (Bkz. Bölüm 4.3). Hipotansiyon normal şartlar altında özel tedavi gerektirmez fakat gerekli olduğunda kullanıcılar doz düşürme, sıvı ve/veya vazokonstriktör ile müdahalede bulunmaya hazır olmalıdır.

Ayrıca sempatik sinir sistemi aktivitesini azalttığı için, hipovolemi, diabetes mellitus veya kronik hipertansiyonu olan hastalarda ve yaşlı hastalarda hipotansiyon ve/veya bradikardinin daha belirgin olması beklenebilir.

Periferik otonomik aktivitesi bozulmuş olan hastalarda (ör. omurilik hasarı nedeniyle) SEMOTİDİN tedavisine başlandıktan sonra hemodinamik değişiklikler daha belirgin olabilir ve bu nedenle bu hastalar dikkatle tedavi edilmelidir.

Diğer vazodilatörlerin ve negatif kronotropik ilaçların deksmedetomidin ile bir arada uygulandığı klinik çalışmalarda ek bir farmakodinamik etki gözlenmemiştir. Bununla birlikte bu tür ilaçlar SEMOTİDİN ile bir arada uygulandığında dikkatli olunmalıdır.

Yüksek dozlardaki lokal vazokonstriksiyon iskemik kalp hastalığı ve ağır serebrovasküler hastalığı olan kişilerde daha fazla önem taşıyabilir. Bu hastalar yakından izlenmelidir. Miyokardiyal veya serebral iskemi belirtisi gösteren hastalarda doz azaltılması veya ilacın bırakılması düşünülmelidir.

Deksmedetomidin, spinal veya epidural anestezi ile birlikte uygulandığında, hipotansiyon veya bradikardi riskinin artmasına sebep olacaktır. Bu nedenle ilaç kullanılırken dikkatli olunması önerilir.

Geçici hipertansiyon

Esas olarak yükleme infüzyonu sırasında deksmedetomidinin başlangıçtaki periferik vazokonstrüktif etkileri ile ilişkili geçici hipertansiyon gözlenmiştir. Geçici hipertansiyonun tedavisi genellikle gerekli olmamıştır ancak idame infüzyon hızının düşürülmesi gerekebilir.

Uyarılabilirlik

Deksmedetomidin alan bazı hastaların stimule edildiklerinde uyarılabilir ve uyanık oldukları gözlenmiştir. Başka klinik işaret ve belirtiler olmadığında bu durum tek başına etkililik yetersizliği kanıt olarak kabul edilmemelidir.

Karaciğer yetmezliği

Deksmedetomidin klerensindeki azalma sonucu ortaya çıkan aşırı doz, advers reaksiyonlar, aşırı sedasyon ve etki süresinde uzama riskinde artışa neden olacağından ciddi karaciğer yetmezliğinde dikkatli olunmalıdır ve karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz azaltımı düşünülmelidir.

Nörolojik hastalıklar

SEMOTİDİN'in nöbet aktivitesini baskıladığı yönünde bir izlenim bulunmamaktadır ve status epileptikusta tek tedavi olarak kullanılmamalıdır.

Kafa yaralanması gibi ciddi nörolojik hastalıklarda ve nöroşirurji sonrasında deksmedetomidin ile deneyim sınırlıdır ve bu gibi durumlarda, özellikle de derin sedasyon gerekiyorsa, dikkatle kullanılmalıdır. SEMOTİDİN serebral kan akışını ve intrakraniyal basıncını azaltabilir ve tedavi seçilirken bu durum göz önünde bulundurulmalıdır.

Yoksunluk

Alfa-2 agonistlerin uzun süreli kullanımından sonra birdenbire kesilmesi sonrası nadiren yoksunluk semptomları görülmüştür. Deksmedetomidin kesildikten kısa bir süre sonra hastada ajitasyon ve hipertansiyon gelişirse bu durum dikkate alınmalıdır.

Dozdan bağımsız olarak 7 güne kadar olan uygulama ile 12 (%5) deksmedetomidin hastası, çalışma ilacına bıraktıktan sonraki ilk 24 saat içinde yoksunluğa bağlı en az bir advers olay yaşarken; 7 (%3) deksmedetomidin hastası çalışma ilacını bıraktıktan sonraki 24 ila 48 saat içinde en az 1 advers olay yaşamıştır. En yaygın advers olaylar bulantı, kusma ve ajitasyon olmuştur.

Çalışma ilacının bırakılmasından sonraki 48 saat içinde müdahale gerektiren taşikardi ve hipertansiyon <%5 sıklıklarla meydana gelmiştir. Deksmedetomidin kesildikten sonra taşikardi ve/veya hipertansiyon gelişirse, destekleyici tedavi gereklidir.

Yetişkinlerde, kısa süreli deksmedetomidin infüzyonlarının kesilmesinden sonra (<6 saat) yoksunluk semptomları görülmemiştir.

Pediyatrik hastalarda, kısa süreli deksmedetomidin infüzyonlarının kesilmesinden sonra (<2 saat) deliryum veya ajitasyon gibi hafif geçici yoksunluk semptomları görülmüştür (Bkz. Bölüm 4.8).

Tolerans ve taşifilaksi

Deksmedetomidinin 24 saatten daha uzun süre kullanılması, tolerans ve taşifilaksi ve advers reaksiyonlarda doza bağlı bir artışla ilişkilendirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8)

Hipertermi

Deksmedetomidin, geleneksel soğutma yöntemlerine dirençli olabilen hipertermiye neden olabilir. Açıklanamayan uzun süreli ateş durumunda SEMOTİDİN tedavisi kesilmelidir ve malign hipertermiye duyarlı hastalarda kullanılması tavsiye edilmez.

Deksmedetomidin tedavisi ile bağlantılı olarak diabetes insipidus bildirilmiştir. Poliüri oluşursa, deksmedetomidinin kesilmesi ve serum sodyum düzeyi ve idrar ozmolalitesinin kontrol edilmesi önerilir.

SEMOTİDİN her bir flakonda 7,7 mmol (177,1 mg) sodyum ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Anestetikler/Sedatifler/Hipnotikler/Opioidler

Deksmedetomidin hidroklorür eş zamanlı uygulanması anestetikler, sedatifler, hipnotikler ve opioidlerin etkilerinde ve kardiyorespiratuvar etkilerde artışa yol açabilmektedir. Sevofluran, izofluran, propofol, alfentanil ve midazolam ile yapılan spesifik çalışmalarda bu etkiler kanıtlanmıştır. SEMOTİDİN ile izofluran, propofol, alfentanil ve midazolam arasında herhangi bir farmakokinetik etkileşim gösterilmemiştir.

Bununla birlikte, olası farmakodinamik etkiler nedeniyle birlikte uygulandıkları zaman, SEMOTİDİN ya da eşlik eden anestetik, sedatif, hipnotik ya da opioid dozunun azaltılması gerekebilir.

Nöromüsküler blokörler

On sağlıklı gönüllünün yer aldığı bir çalışmada, 1 ng/mL plazma konsantrasyonunda 45 dakika boyunca deksmedetomidin hidroklorür uygulaması, roküronyum uygulaması ile ilişkili nöromüsküler blokajın büyüklüğünde klinik olarak anlamlı herhangi bir artışa neden olmamıştır.

Kardiyovasküler etkili ilaçlar

Deksmedetomidinin özellikle ilk kullanım sırasında hipotansiyon ve bradikardi ile ilişkili olduğu bilinmektedir. Bununla birlikte, ilk kullanım ve devamında ortaya çıkabilecek geçici veya paradoksal bir hipertansiyon ile de ilişkilendirilebilir. Deksmedetomidin dozunun azaltılması ve/veya bir vazodilatör kullanılmasına ek olarak, kardiyovasküler sisteme etki eden ilaçlar gözden geçirilmelidir.

Sitokrom P450

In vitro çalışmalar, belirgin herhangi bir baskın yolak olmadan deksmedetomidinin CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 ve CYP2C19 gibi birkaç sitokrom P450 enzimi tarafından metabolize olduğunu göstermektedir. SEMOTİDİN, CYP2D6, CYP3A4 ve CYP2B6 inhibisyonunda güçlü özelliklere sahiptir.

Deksmedetomidin tarafından CYP2B6 dahil CYP enzimlerinin inhibisyonu insan karaciğer mikrozom inkübasyonlarında çalışılmıştır. In vitro çalışma, deksmedetomidin ile baskın CYP2B6 metabolizmasına sahip substratlar arasında in vivo ortamda etkileşim potansiyeli olduğunu düşündürmektedir.

In vitro ortamda deksmedetomidinin CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 ve CYP3A4 üzerinde indüksiyonu gözlenmiştir ve in vivo ortamda indüksiyon olasılık dışı bırakılamaz. Bu

durumun klinik önemi bilinmemektedir. Bununla birlikte SEMOTİDİN, CYP2D6, CYP3A4 ve CYP2B6 ile metabolize olan ilaçlarla eş zamanlı uygulanırken dikkat edilmelidir.

Bir etkileşim çalışmasında esmolol ile etkileşim makul düzeyde olmasına karşın, beta blokörler gibi bu etkilere neden olan başka tıbbi ürünler alan hastalarda artmış hipotansif ve bradikardik etkiler olasılığı göz önünde bulundurulmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon

Etkileşim çalışmaları sadece erişkinlerde gerçekleştirildiğinden pediyatrik popülasyon ile ilgili olarak bilgi bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara uygun bir doğum kontrolü uygulanmalıdır.

Gebelik dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Gebe kadınlarda deksmedetomidin kullanımına ilişkin yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar bulunmamaktadır. Bir in vitro insan plasenta çalışmasında plasentadan deksmedetomidin geçişi olmuştur. Gebe sıçanlardaki bir çalışmada, radyoaktif işaretli deksmedetomidin subkutan olarak uygulandığında plasentadan deksmedetomidin transferi gözlenmiştir. Bu nedenle insanda fetal maruziyet beklenmelidir ve SEMOTİDİN gebelik sırasında gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır, sadece potansiyel yarar, fetüs üzerindeki potansiyel risklerden üstünse kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Deksmedetomidin, insan sütüne geçmektedir ve insan sütündeki deksmedetomidin miktarı, tedavinin kesilmesinden 24 saat sonra tespit sınırının altında olacaktır. Bebekler için risk göz ardı edilemez. Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına veya deksmedetomidin

tedavisinin kesilip kesilmeyeceğine, çocuk ve anne için yarar risk dengesi değerlendirildikten sonra karar verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Deksmedetomidin ile sıçanlar üzerinde yürütülen çalışmalar erkek veya dişi fertilitesi üzerinde hiçbir etki göstermemiştir. Deksmedetomidinin insan fertilitesi üzerinde etkisi olup olmadığı bilinmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Hastalara, sedasyondan sonra bir süre motorlu taşıt veya tehlikeli makineler kullanmak ya da yasal dokümanlar imzalamak gibi zihinsel uyanıklık gerektirebilecek aktivitelerini yerine getirme becerisinde bozulma olabileceği anlatılmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Advers reaksiyonlar, her bir Sistem Organ Sınıfı (SOC) içinde sıklık kategorilerine göre sıralanmıştır ve azalan ciddiyet sırasına göre sunulmaktadır. Sıklıklar şu şekilde tanımlanmaktadır: Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Yetişkin YBÜ (Yoğun Bakım Ünitesi) hastalarının sedasyonu

Yoğun bakım ortamında deksmedetomidin ile en sık bildirilen yan etkiler, hastaların yaklaşık

%25, %15 ve %13'ünde meydana gelen sırasıyla hipotansiyon, hipertansiyon ve bradikardidir. Hipotansiyon ve bradikardi ayrıca randomize edilen Yoğun Bakım Ünitesi (YBÜ) hastalarının sırasıyla %1,7 ve %0,9'unda meydana gelen deksmedetomidin ile ilişkili ciddi yan etkilerdir.

Prosedürel sedasyon

Prosedürel sedasyonda deksmedetomidin ile en sık bildirilen advers reaksiyonlar aşağıda listelenmiştir (faz III çalışmalarının protokolleri, kan basıncı, solunum hızı ve kalp hızındaki değişiklikleri AE'ler olarak bildirmek için önceden tanımlanmış eşikleri içerir).

Hipotansiyon (deksmedetomidin grubunda %55'e karşılık, midazolam ve fentanil alan plasebo grubunda %30)

Solunum depresyonu (deksmedetomidin grubunda %38'e karşılık, midazolam ve fentanil alan plasebo grubunda %35)

Bradikardi (deksmedetomidin grubunda %14'e karşılık, midazolam ve fentanil alan plasebo grubunda %4)

Endokrin hastalıkları

Bilinmiyor: Diabetes insipidus

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Hiperglisemi, hipoglisemi

Yaygın olmayan: Metabolik asidoz, hipoalbuminemi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Ajitasyon

Yaygın olmayan: Halüsinasyon

Kardiyak hastalıklar

Çok yaygın: Bradikardi

Yaygın: Artriyal fibrilasyon, miyokard iskemisi veya infarktüsü, taşikardi, sinüs taşikardisi Yaygın olmayan: 1. derece atriyoventriküler blok, kardiyak çıkışta azalma, ventriküler taşikardi, kardiyak arrest

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın: Hipotansiyon, hipertansiyon

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın: Solunum depresyonu

Yaygın: Atelektazi, plevral efüzyon, hipoksi, pulmoner ödem Yaygın olmayan: Dispne, apne

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Bulantı, kusma, ağız kuruluğu Yaygın olmayan: Karın şişliği

Genel ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Yoksunluk sendromu, hipertermi, üşüme-titreme, periferik ödem Yaygın olmayan: İlaç etkisizliği, susama

Cerrahi ve tıbbi prosedürler

Yaygın: Prosedür sonrası kanama

Pazarlama sonrası deneyimler

Klinik çalışmalar sırasında bildirilen olaylara ek olarak deksmedetomidinin onay sonrası kullanımı sırasında aşağıdaki advers reaksiyonlar tanımlanmıştır. Bu reaksiyonlar, büyüklüğü belirsiz bir popülasyondaki gönüllülük esasına dayanarak bildirildiğinden sıklıklarını güvenilir bir şekilde tahmin etmek ya da ilaç maruziyeti ile nedensellik ilişkisini belirlemek her zaman mümkün olmamaktadır.

Hipotansiyon ve bradikardi, ilacın onay sonrası kullanımı sırasında deksmedetomidin kullanımıyla ilişkili en yaygın advers reaksiyonlardır.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Anemi

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Bilinmiyor: Asidoz, hiperkalemi, hipoglisemi, hipovolemi, hipernatremi

Psikiyatrik hastalıklar

Bilinmiyor: Ajitasyon, konfüzyon, deliryum, illüzyon, halüsinasyon

Sinir sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Baş dönmesi, baş ağrısı, nöralji, nörit, konuşma bozukluğu, konvülsiyon

Göz hastalıkları

Bilinmiyor: Fotopsi, anormal görme

Kardiyak hastalıklar

Bilinmiyor: Aritmi, ventriküler aritmi, bradikardi, atriyoventriküler blok, atriyal fibrilasyon, kardiyak arrest, ekstrasistol, kalp bloğu, taşikardi, supraventriküler taşikardi, ventriküler taşikardi, kalp hastalığı, miyokard enfarktüsü

Vasküler hastalıklar

Bilinmiyor: Kanama, kan basıncında dalgalanma, hipertansiyon, hipotansiyon

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar

Bilinmiyor: Bronkospazm, hiperkapni, hipoventilasyon, pulmoner konjesyon, apne, dispne, hipoksi, respiratuar asidoz

Gastrointestinal hastalıklar

Bilinmiyor: Karın ağrısı, diyare, kusma, bulantı

Hepato-bilier hastalıklar

Bilinmiyor: Anormal karaciğer fonksiyonu, hiperbilirubinemi

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Bilinmiyor: Hiperhidroz, kaşıntı, döküntü, ürtiker

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Bilinmiyor: Oligüri, poliüri

Genel ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Bilinmiyor: Titreme, ateş, hiperpireksi, ağrı, susama

Araştırmalar

Bilinmiyor: Alanin aminotransferaz artışı, aspartat aminotransferaz artışı, kanda alkalin fosfataz artışı, kan üre artışı, elektrokardiyogram T dalgası inversiyonu, gammaglutamiltransferaz artışı, elektrokardiyogram QT uzaması

Cerrahi ve tıbbi prosedürler

Bilinmiyor: Hafif anestezi

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon

Manyetik rezonans görüntüleme için pediyatrik sedasyon

Advers reaksiyon bilgisi, pediyatrik prosedürün sedasyonu için yapılan 1 aylıktan 17 yaşına kadar 122 pediyatrik hastanın deksmedetomidin alarak manyetik rezonans görüntüleme (MRI) taramasının yapıldığı invaziv olmayan bir prosedür sırasındaki bir çalışmadan elde edilmiştir. 1 aylıktan 2 yaşına kadar olan pediyatrik hastalarda deksmedetomidin düşük, orta ve yüksek doz tedavi grupları için medyan toplam doz sırasıyla 8.3, 18.9 ve 22.75 mcg olmuştur. Medyan tedavi süresi, tedavi grupları arasında 52,5 ila 69 dakika arasında değişmiştir. 2 ila 17 yaş arası pediyatrik hastalarda deksmedetomidin düşük, orta ve yüksek doz tedavi grupları için medyan toplam doz sırasıyla 21.3, 43.9 ve 80.25 mcg olmuştur. Medyan tedavi süresi, tedavi grupları arasında 56,5 ila 66 dakika arasında değişmiştir.

Pediyatrik hastalardan oluşan kombine yaş grubunda >%5 insidansta meydana gelen tüm nedensel tedavi ile ortaya çıkan advers reaksiyonlar tablo 3'te verilmiştir. Tedaviyle ortaya çıkan en yaygın advers olaylar bradipne, bradikardi, hipertansiyon ve hipotansiyon olmuştur. Kombine yaş grubunda ve her bir yaş grubunda, artan deksmedetomidin dozu ile bradikardi ve hipertansiyon insidansında artış gözlenmiştir. Deksmedetomidin infüzyonunun kesilmesinden sonra 122 hastanın 3'ünde deliryum veya ajitasyonun hafif geçici yoksunluk semptomları meydana gelmiştir (Bkz. Bölüm 4.4). Bildirilen tüm tedaviyle ortaya çıkan advers reaksiyonlar hafif ila orta şiddette olmuştur ve çoğunluğu tıbbi müdahale olmaksızın düzelmiştir. Çalışmadaki hiçbir gönüllü, çene itme veya nazal veya oral hava yolunun yerleştirilmesi dahil olmak üzere hava yolu müdahalesine ihtiyaç duymamıştır. 1 aylıktan 2 yaşına kadar olan pediatrik hastalarda ve 2 ila 17 yaşından küçük pediatrik hastalarda benzer bir profil gözlenmiştir.

Advers olay olarak bildirilecek hayati belirtiler için önceden belirlenmiş kriterler tablonun altında dipnot olarak verilmiştir.

Tablo 3: İnsidansı >%5 olan tedaviyle ortaya çıkan advers olaylar - İnvaziv olmayan prosedür sırasında pediatrik hastalar

	Düşük doz deksmedetomidin (N=42)	Orta doz deksmedetomidin (N=42)	Yüksek doz deksmedetomidin (N=38)	Toplam (N=122)
Pediyatrik hastaların sayısı (%)	n (%)	n (%)	n (%)	n (%)

Advers olaylar
Bradipne	33 (79)	27 (64)	22 (58)	82 (67)
Bradikardi	24 (57)	24 (57)	27 (71)	75 (62)
Hipertansiyon	11 (26)	17 (41)	18 (47)	46 (38)
Hipotansiyon	13 (31)	11 (26)	6 (16)	30 (25)
Hipoksi	6 (14)	3 (7)	1 (3)	10 (8)
Diyastolik hipertansiyon	3 (7)	3 (7)	4 (11)	10 (8)
Sistolik hipertansiyon	1 (2)	5 (12)	3 (8)	9 (7)
Taşikardi	3 (7)	1 (2)	1 (3)	5 (4)

N = Advers olaylar açısından değerlendirilebilen pediyatrik hasta sayısı.

1. yüzdelik dilimi olarak tanımlanmıştır.

Geriyatrik popülasyon

Yoğun bakım ünitesi sedasyonu

Klinik çalışmalara katılan toplam 729 hasta 65 yaş ve üzeri, toplam 200 hasta 75 yaş ve üzeridir. Deksmedetomidin uygulamasının ardından gözlenen bradikardi ve hipotansiyon insidansı, 65 yaşından büyük olan hastalarda daha yüksektir (Bkz. Bölüm 4.4). Bu nedenle, 65 yaşından büyük hastalarda doz azaltılması düşünülebilir (Bkz. Bölüm 4.2).

Prosedürel sedasyon:

Klinik çalışmalarda (65 yaş ve üstü: 131 hasta, 75 yaş ve üstü: 47 hasta), deksmedetomidin ile tedavi edilen 65 ve 75 yaş üzeri hastalarda hipotansiyon görülme sıklığı, 65 yaş altı hastalara göre daha yüksektir (sırasıyla %72, %74 ve %47). 10 dakika boyunca 0,5 mcg/kg'lık bir azaltılmış yükleme dozu önerilmeli ve 65 yaşından büyük hastalar için devamlı infüzyonunda bir azaltım düşünülmelidir.

Klinik olarak hipotansiyon veya bradikardi, bölüm 4.4'te belirtildiği gibi tedavi edilmelidir.

Deksmedetomidin ile tedavi edilen kısmen sağlıklı yoğun bakım ünitesinde olmayan gönüllülerde bradikardi bazen sinüs arreste veya duraklamaya (pauze) yol açmıştır.

Semptomlar alt ekstremitelerin elevasyonuna ve atropin veya glikopirolat gibi antikolinerjiklere yanıt vermiştir. İzole edilen vakalarda bradikardi, önceden bradikardisi olan hastalarda asistoli dönemlerine ilerlemiştir. Ayrıca, sıklıkla bradikardi veya atriyoventriküler bloktan önce gelen kardiyak arrest vakaları da bildirilmiştir. Hipertansiyon, bir yükleme dozunun kullanımıyla ilişkilendirilmiştir ve bu reaksiyon, böyle bir yükleme dozundan kaçınarak veya yükleme dozunun infüzyon hızını veya boyutunu düşürerek azaltılabilir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Hem klinik çalışmalarda hem de pazarlama sonrası verilerde deksmedetomidin için birkaç doz aşımı vakası bildirilmiştir. Bu vakalarda bildirilen en yüksek deksmedetomidin infüzyon hızı 20 aylık çocuk için 36 dakika boyunca 60 mikrogram/kg/saat ve erişkin için 15 dakika boyunca 30 mikrogram/kg/saat olmuştur. Aşırı doz ile bağlantılı olarak bildirilen en yaygın advers reaksiyonlar bradikardi, hipotansiyon, fazla sedasyon, uyuşukluk ve kardiyak arresttir.

Deksmedetomidinin tolerabilitesi, sağlıklı gönüllülere 0,2 ila 0,7 mikrogram/kg/saat olarak önerilen dozlarda ya da bu dozların üzerinde ilaç uygulanan bir çalışmada incelenmiştir. Bu çalışmada ulaşılan maksimum kan konsantrasyonu, terapötik aralığın üst sınırının yaklaşık 13 katı olmuştur. En yüksek doza ulaşan iki gönüllüde gözlenen en dikkate değer etkiler birinci derecede atrioventriküler blok ve ikinci derecede kalp bloğu olmuştur. Atrioventriküler blokta hemodinamik bir bozulma görülmemiştir ve kalp bloğu bir dakika içinde kendiliğinden düzelmiştir.

Yoğun bakım sedasyon çalışmalarında, beş hasta aşırı dozda deksmedetomidin almıştır. Bu hastaların ikisinde herhangi bir semptom bildirilmemiştir; bir hasta 10 dakika boyunca 2 mikrogram/kg yükleme dozu (önerilen yükleme dozunun iki katı) ve bir hasta 0,8 mikrogram/kg/saat idame infüzyonu almıştır. 10 dakika boyunca 2 mikrogram/kg yükleme

dozu alan diğer iki hastada bradikardi ve/veya hipotansiyon meydana gelmiştir. Seyreltilmemiş deksmedetomidin yükleme bolus dozu (19,4 mikrogram/kg) alan bir hastada kardiyak arrest meydana gelmiş ancak resüsitasyonu başarılı olmuştur.

Klinik semptomların eşlik ettiği doz aşımı durumlarında deksmedetomidin infüzyonu azaltılmalı veya kesilmelidir. Beklenen etkiler temelde kardiyovaskülerdir ve klinik durumun gerektirdiği şekilde tedavi edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4). Yüksek konsantrasyonda hipertansiyon, hipotansiyondan daha ön planda olabilir. Klinik çalışmalarda sinüs arrest vakaları kendiliğinden eski durumuna dönmüş ya da atropin ve glikopirolat tedavisine cevap vermiştir. Kardiyak arrest ile sonuçlanan izole ciddi doz aşımı olgularında resüsitasyon gerekmiştir.

Deksmedetomidinin bağımlılık potansiyeli insanlarda çalışılmamıştır. Bununla birlikte, kemirgenler ve primatlar üzerindeki çalışmalar deksmedetomidinin klonidininkine benzer farmakolojik etkiler sergilediğini gösterdiğinden, deksmedetomidinin aniden kesilmesi üzerine klonidin benzeri bir yoksunluk sendromu üretmesi mümkündür (Bkz. Bölüm 4.4).

Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.

Artrit Artrit, oldukça yaygın bir hastalıktır ancak iyi anlaşılamamıştır. Aslında “artrit” tek bir hastalığın adı değildir; eklem ağrısı veya eklem hastalıklarını adlandırmanın gayri resmi yoludur.