5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antipsikotikler; Diazepinler, oksazepinler, tiazepinler

ATC kodu: N05AH04

Etki mekanizması

Ketiapin, atipik bir antipsikotiktir. Ketiapin ve insanlarda aktif metaboliti norketiapin, çok sayıda nörotransmiter reseptörü ile etkileşime girer. Ketiapin ve norketiapin, beyin serotonin (5HT), dopamin Dve Dreseptörlerine afinite gösterir. Dreseptörlerine nazaran 5HTiçin daha yüksek seçicilikteki reseptör antagonizminin bu kombinasyonunun tipik antipsikotiklerle karşılaştırıldığında SEQUA'nın klinik antipsikotik özelliklerine ve düşük ekstrapiramidal yan etkisine (EPS) katkıda bulunduğuna inanılmaktadır. Ketiapin ve norketiapin, benzodiazepin reseptörlerinde belirgin bir afiniteye sahip değildir; ancak histaminerjik ve adrenerjik alfa1 reseptörlerinde yüksek afiniteye, adrenerjik alfa2 reseptörlerinde orta düzeyde afiniteye ve bazı muskarinik reseptörlerde orta ila yüksek afiniteye sahiptir. Norketiapinin 5HT1A bölgelerinde kısmi agonist etkisi ve NET inhibisyonu, antidepresan olarak SEQUA'nın terapötik etkililiğine katkıda bulunuyor olabilir.

Farmakodinamik etki

Ketiapin, kaçınma davranışı gibi antipsikotik aktivite testlerinde aktiftir. Dopamin agonistlerinin davranışsal ve elektrofizyolojik olarak ölçülen etkilerini bloke eder ve D- reseptör blokajının nörokimyasal indeksi olan dopamin metabolit konsantrasyonlarını yükseltir.

Klinik öncesi testlerde EPS'nin tahmin edilmesi ketiapinde tipik antipsikotiklere benzemez ve atipik bir profili vardır. Ketiapin; dopamin Dreseptörlerini etkili bir şekilde bloke eden dozlarda, yalnızca hafif bir katalepsiye neden olur. Kronik uygulamayı takiben depolarizasyon blokajını sağlayarak, limbik sistem için seçicilik gösterir; ancak nigrostriatal dopamin içeren nöronlarda göstermez. Ketiapin, akut ve kronik uygulama sonrasında haloperidole karşı duyarlı hale getirilmiş veya ilaç tedavisi görmemiş Cebus maymunlarında minimal düzeyde distoniye neden olmuştur (Bkz. Bölüm 4.8).

Klinik Etkililik

Şizofreni

Şizofreni hastalarında ketiapinin değişik dozları kullanılarak yürütülen üç plasebo kontrollü klinik çalışmada, EPS sıklığı veya antikolinerjiklerle eş zamanlı kullanım açısından ketiapin ve plasebo tedavi grupları arasında herhangi bir fark yoktu. Plasebo kontrollü bir çalışmada incelenen 75 ila 750 mg/gün ketiapin sabit dozları ile, EPS artışı ya da eş zamanlı antikolinerjik kullanımı görülmedi. Şizofrenik relapsların önlenmesinde ketiapinin uzun süreli etkililiği, körleştirilmiş klinik çalışmalarla doğrulanmadı. Açık etiketli çalışmalarda, başlangıçta tedaviye cevap veren şizofreni hastalarında, ketiapin klinik iyileşme göstermede etkindi; bu, uzun süreli etkililiği düşündürmektedir.

Bipolar bozukluk

Plasebo kontrollü dört klinik çalışmada, orta ve şiddetli mani ataklarının tedavisi için ketiapinin 800 mg/gün'e dek olan dozları incelendi; ikisi monoterapi ve lityum ya da divalproeks ile kombinasyon tedavisiydi. EPS sıklığı veya antikolinerjiklerle eş zamanlı kullanımı açısından

ketiapin ve plasebo grupları arasında fark yoktu.

Orta ila şiddetli mani ataklarının tedavisinde ketiapin iki monoterapi çalışmasında 3. ve 12. haftalarda manik semptomların azalmasında plaseboya nazaran üstün etki gösterdi. Takip eden manik ya da depresif atakların önlenmesinde ketiapinin etkililiğini gösteren uzun dönemli çalışma verileri yoktur. Akut orta ila şiddetli mani ataklarında divalproeks veya lityum ile kombine edilen ketiapin verileri 3 ve 6 hafta ile sınırlıdır. Ancak kombinasyon tedavisi iyi tolere edilmiştir. Veriler 3. haftada aditif etki göstermiştir. İkinci bir çalışmada aditif etki 6. haftada görülmemiştir.

Tedaviye yanıt veren hastalarda ketiapinin son haftadaki ortalama medyan dozu yaklaşık 600 mg/gün olmuş ve yanıt verenlerin yaklaşık %85'i 400 ila 800 mg/gün doz aralığında yer almıştır.

Ketiapin ile yürütülen 4 ilave klinik çalışmada, bipolar I veya bipolar II bozuklukta orta ve şiddetli depresif atakları olan hastalarda, 8 hafta boyunca ketiapinin 300 mg ve 600 mg'lık dozlarının plasebo ile tedavi edilen hastalara nazaran sonuç ölçümlerinde; MADRS'de ortalama iyileşme ve MADRS total skorunda başlangıca kıyasla en az %50'lik iyileşme olarak tanımlanan yanıtta anlamlı düzeyde üstünlük sağladı. Ketiapinin 600 mg'lık dozunu alan hastalarla 300 mg'lık dozunu alanlar arasında, etki şiddeti açısından bir fark gözlenmedi.

Bu çalışmaların ikisinin devam fazında, 300 veya 600 mg ketiapine yanıt veren hastalarda uzun süreli tedavi, plaseboya kıyasla, manik semptomlar değil, fakat depresif semptomlar açısından etki gösterdi.

Ketiapinin duygudurum stabilize edici ajanlarla birlikte kullanımının değerlendirildiği iki rekürrens önleme çalışmasında, ketiapin kombinasyonunun, manik, depresif veya mikst tip duygudurum epizodu olan hastalarda, duygu durum stabilize edici ajan monoterapisine kıyasla, herhangi bir duygudurum olayının önlenmesine kadar geçen sürenin artması açısından (manik, mikst tip veya depresif) üstün olduğu gösterilmiştir. Ketiapin, lityum veya valproat ile birlikte günde iki kere toplam 400 mg ila 800 mg/gün dozda uygulanmıştır.

Altı haftalık, randomize bir çalışmada, akut manisi olan erişkin hastalarda, lityum ve uzatılmış salımlı ketiapin, plasebo ve uzatılmış salımlı ketiapin ile karşılaştırılmıştır. Lityum eklenen grup ve plasebo eklenen grup arasında, YMRS'de (Young Mania Rating Scale) ortalama iyileşme farkı 2,8 olarak bulunmuştur ve tedaviye yanıt veren (başlangıca kıyasla YMRS'de

%50'lik iyileşme) hastalar açısından bu fark %11 olarak belirlenmiştir (lityum ilave edilen grupta %79; plasebo ilave edilen grupta %68).

Manik, depresif veya mikst tip duygudurum epizodu olan hastalarda rekürrensin önlenmesi açısından yapılan uzun dönem (2 yıla kadar tedavi) bir çalışmada, ketiapin, bipolar I bozukluğu olan hastalarda herhangi bir duygudurum olayının rekürrensine kadar geçen süreyi artırması açısından, plaseboya kıyasla, üstün bulundu. Duygudurum olayı yaşayan hasta sayısı ketiapin grubunda 91 (%22,5), plasebo grubunda 208 (%51,5) ve lityum grubunda 95 (%26,1) idi.

Devam eden ketiapinden lityuma geçen hastalara kıyasla, ketiapine yanıt veren hastalarda, bu sonuç, lityum tedavisine geçişin duygudurum olayının rekürrensine kadar geçen sürede bir artış ile ilişkilendirilmediğini ortaya koymuştur.

Klinik çalışmalar, ketiapinin yarılama ömrünün yaklaşık 7 saat olmasına rağmen, günde iki kere verildiğinde ketiapinin şizofreni ve manide etkili olduğunu göstermiştir. Bu ayrıca ketiapin için 5HT- ve D-reseptörlerinde 12 saate dek bulunduğunun belirlendiği pozitron emisyon tomografisi (PET) çalışması ile desteklenmiştir. Güvenlilik ve etkililik, 800 mg/gün'den fazla olan dozlarda incelenmemiştir.

Klinik Güvenlilik

Kısa süreli, plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, şizofreni ve bipolar manili hastalarda ekstrapiramidal semptom insidansı, plasebo ile benzer bulunmuştur (şizofreni: Ketiapin ile

%7,8, plasebo ile %8; bipolar mani: Ketiapin ile %11,2, plasebo ile %11,4). Kısa süreli plasebo kontrollü MDB ve bipolar depresyon çalışmalarında, plaseboya kıyasla ketiapin ile tedavi edilen hastalarda ekstrapiramidal semptom oranı daha yüksek seyretmiştir. Kısa süreli, plasebo kontrollü bipolar depresyon çalışmalarında, ekstrapiramidal semptom insidansı ketiapin ile

%8,9, plasebo ile %3,8 idi. Kısa süreli, plasebo kontrollü, majör depresif bozuklukta monoterapi klinik çalışmalarında, ekstrapiramidal semptom insidansı uzatılmış salımlı ketiapin ile %5,4, plasebo ile %3,2 idi. Kısa süreli plasebo kontrollü, majör depresif bozukluğu olan yaşlılarda yapılan çalışmalarda, ekstrapiramidal semptom insidansı uzatılmış salımlı ketiapin ile %9, plasebo ile %2,3 idi. Hem bipolar depresyon hem de MDB'de, advers olay insidansı (akatizi, ekstrapiramidal bozukluk, tremor, diskinezi, distoni, huzursuzluk, istemsiz kas kasılması, psikomotor hiperaktivite ve kas katılığı), tedavi gruplarında %4'ü geçmedi.

Kısa süreli sabit doz (50 mg/gün ila 800 mg/gün) plasebo kontrollü çalışmada (3 ila 8 hafta), ketiapin ile tedavi edilen hastalarda ortalama kilo artışı, 50 mg doz ile 0,8 kg ila 600 mg doz ile 1,4 kg idi (800 mg/gün doz ile daha düşük); plasebo grubunda ise 0,2 kg idi. Ketiapin ile tedavi edilen ve vücut ağırlığının ≥%7'si kadar kilo artışı yaşayan hastaların oranı 50 mg/gün dozunda

%5,3, 400 mg/gün dozunda %15,5 idi (600 ve 800 mg/gün dozlarda daha düşük); plasebo ile

%3,7 idi.

Altı haftalık, randomize bir çalışmada lityum ve uzatılmış salımlı ketiapine kıyasla plasebo ve uzatılmış salımlı ketiapin verilen akut manili erişkin hastalarda, lityum ile kombine tedavi daha fazla advers olaya neden oldu (plasebo ilave edilen grupta %48'e kıyasla, lityum ilave edilen grupta %63). Güvenlilik bulguları, lityum grubunda hastaların %16,8'inde, plasebo grubunda hastaların %6,6'sında ekstrapiramidal semptom geliştiğini ortaya koydu. Bu semptomların büyük bir çoğunluğu lityum grubunda %15,6 ve plasebo grubunda %4,9 oranında bildirildiği üzere, tremor idi. Somnolans insidansı da, plasebo ilave edilen uzatılmış salımlı ketiapin grubuna kıyasla (%5,5), lityum ilave edilen uzatılmış salımlı ketiapin grubunda daha yüksekti (%12,7). Ayrıca, lityum ilave edilen grupta daha fazla hastada (%8), plasebo grubuna kıyasla (%4,7), tedavi sonrasında kilo artışı gözlendi (≥%7).

Uzun süreli relaps önleme çalışmalarında, hastaların ketiapin ile tedavi edildiği açık etiketli faz

(4 ila 36 hafta) ve hastaların ketiapin veya plaseboya randomize edildiği randomize geri çekilme fazı vardı. Ketiapine randomize edilen hastalarda, açık etiketli fazda ortalama kilo artışı 2,56 kg idi; 48. hafta itibariyle, randomizasyon döneminde ortalama kilo artışı, açık etiketli başlangıç fazına kıyasla 3,22 kg idi. Plaseboya randomize edilen hastalarda, açık etiketli fazda ortalama kilo artışı 2,39 kg idi; 48. hafta itibariyle, açık etiketli başlangıç fazına kıyasla, 0,89 kg idi.

Demans ile ilişkili psikozu olan yaşlı hastaların katıldığı plasebo kontrollü çalışmalarda, 100 hasta yılında görülen serebrovasküler advers olay insidansı, plaseboya kıyasla, ketiapin grubunda yüksek değildi.

Başlangıç nötrofil sayımları ≥ 1,5x10/L olan hastalardaki tüm kısa süreli, plasebo kontrollü monoterapi çalışmalarında, en az bir kere < 1,5x10/L'ye dönüşme oranı, ketiapin uygulanan hastalarda % 1,9 iken plasebo uygulananlarda % 1,5 olmuştur. Ketiapin ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda nötrofil sayısının > 0,5-< 1x10/L'ye dönüşme insidansı aynı olmuştur (%0,2). Başlangıç nötrofil sayımları ≥1,5x10/L olan hastalardaki tüm klinik çalışmalarda (plasebo kontrollü, açık etiketli, aktif karşılaştırma tedavili), ketiapin uygulanan hastalarda en az bir

<1,5x10/L nötrofil sayımına sapma olayının insidansı % 2,9 iken aynı oran < 0,5x10/L değeri için % 0,21 olmuştur.

Ketiapin tedavisi, tiroid hormon düzeylerinde doza bağımlı düşüş ile ilişkilendirildi. TSH düzeyinde değişiklik insidansı, ketiapin grubunda %3,2, plasebo grubunda %2,7 idi. Bu çalışmalarda Tveya Tve TSH düzeylerinde karşılıklı ve muhtemelen klinik açıdan anlamlı değişiklikler nadiren görüldü ve tiroid hormon düzeylerinde gözlenen değişiklikler, klinik semptomatik hipotiroidi ile ilişkilendirilmedi.

Total ve serbest Tdüzeyinde maksimum ilk 6 haftalık ketiapin tedavisi sırasında görülen düşüş, uzun süreli tedavi ile devam etmedi. Tüm vakaların yaklaşık üçte ikisinde, ketiapin tedavisinin sonlandırılması, tedavi süresinden bağımsız olarak, total ve serbest Tüzerinde geriye döndürülebilir bir etki ile ilişkilendirildi.

Katarakt/ lens bulanıklıkları

Risperidona (2-8 mg/gün) karşı ketiapinin (200-800 mg/gün) kataraktojenik potansiyelini değerlendirmek için düzenlenmiş uzun süreli bir klinik çalışmada şizofrenili veya şizoafektif rahatsızlığı olan hastalarda, en az 21 aylık maruziyette lens bulanıklığı derecesinde artış olan hastaların yüzdesi risperidona kıyasla (%10), ketiapin (%4) ile daha yüksek değildi.

Pediyatrik Popülasyon

Klinik etkililik

Ketiapinin etkililiği ve güvenliliği, mani tedavisinde 3 haftalık plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirildi (n=284 hasta, ABD; 10-17 yaş). Hasta popülasyonunun yaklaşık %45'ine DEHB tanısı kondu. Bununla birlikte, 6 haftalık plasebo kontrollü şizofreni tedavisi çalışması (n=222, yaş 13-17) yapıldı. Her iki çalışmada da, ketiapine yanıt vermediği bilinen hastalar dışlandı. Ketiapin tedavisine 50 mg/gün dozda başlandı ve doz 2. gün 100 mg/gün'e çıkarıldı. Takiben doz, hedef doza titre edildi (mani 400-600 mg/gün; şizofreni 400-800 mg/gün); doz

günde iki veya üç kere 100 mg/gün artırıldı.

Mani çalışmasında YMRS (aktif eksi plasebo) total skorunda başlangıca kıyasla LS (low salt) ortalama değişiklikte farklılık, 400 mg/gün ketiapin için -5,21 ve 600 mg/gün ketiapin için - 6,56 idi. Cevap oranları (YMRS iyileşmesi ≥%50) ketiapin 400 mg/gün için %64, 600 mg/gün için %58 ve plasebo kolu için %37 idi.

Şizofreni çalışmasında PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) total skorunda (aktif eksi plasebo) başlangıca kıyasla LS ortalama değişiklikte farklılık, 400 mg/gün ketiapin için - 8,16 ve 800 mg/gün ketiapin için -9,29 idi. Düşük doz (400 mg/gün) ya da yüksek doz ketiapin rejimi (800 mg/gün), başlangıca kıyasla PANSS total skorunda ≥%30'luk azalma olarak tanımlanan yanıt elde edilen hasta yüzdesi açısından plasebodan üstün değildi. Hem mani hem de şizofrenide, yüksek dozlar sayısal olarak daha düşük yanıt oranları ile sonuçlandı.

Üç kısa dönem plasebo kontrollü monoterapi çalışmasında, bipolar depresyonlu çocuklarda ve ergenlerde (10-17 yaş) uzatılmış salımlı ketiapin etkililik göstermedi.

Bu yaş grubunda etkililiğin sürdürülmesi veya rekürrensin önlenmesine ilişkin veri mevcut değildir.

Klinik güvenlilik

Yukarıda sözü edilen kısa süreli pediyatrik ketiapin çalışmalarında, plaseboya kıyasla aktif tedavi kolunda EPS oranları, şizofreni çalışmasında %5,3'e kıyasla %12,9; bipolar mani çalışmasında %1,1'e kıyasla %3,6 ve bipolar depresyon çalışmasında %0'a kıyasla %1,1 idi. Plaseboya kıyasla aktif tedavi kolunda başlangıç vücut ağırlığının ≥%7 oranında kilo artışı, şizofreni ve bipolar çalışmalarda %2,5'e kıyasla %17 ve bipolar depresyon çalışmasında

%6,8'e kıyasla %13,7 idi. Plaseboya kıyasla aktif tedavi kolunda intihar ile ilişkili olay oranı, şizofreni çalışmasında %1,3'e kıyasla %1,4, bipolar mani çalışmasında %0'a kıyasla %1 ve bipolar depresyon çalışmasında %0'a kıyasla %1,1 idi. Bipolar depresyon çalışmasının tedavi sonrası uzatma takip fazında, iki hastada iki ilave intihar ile ilişkili olay görüldü; bu hastalardan biri olay sırasında ketiapin tedavisi alıyordu.

Uzun dönem güvenlilik

26 haftalık açık etiketli uzatma fazlı akut çalışmalarda (n=380), esnek doz aralığında uygulanan 400-800 mg/gün ketiapin, ilave güvenlilik verileri sağladı. Çocuklarda ve ergenlerde kan basıncında artış ve iştah artışı bildirildi; erişkin hastalara kıyasla, çocuklarda ve ergenlerde ekstrapiramidal semptomlar ve serum prolaktin düzeylerinde artış daha sık görüldü (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8). Kilo artışı açısından, uzun dönemde normal büyüme açısından değerlendirildiğinde, başlangıç vücut kütle indeksinde (VKİ) en az 0,5'lik standart sapma artışı, klinik olarak anlamlı değişiklik ölçütü olarak kullanıldı; en az 26 hafta süreyle ketiapin ile tedavi edilen hastaların %18,3'ü bu kriteri karşıladı.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Ketiapin, oral uygulamayı takiben iyi emilir ve büyük ölçüde metabolize olur. Ketiapin biyoyararlanımı, gıda ile birlikte alındığında önemli ölçüde etkilenmez. Aktif metabolit norketiapinin kararlı durum pik molar konsantrasyonları, ketiapin için gözlemlenenin %35' idir.

Ketiapin ve norketiapinin farmakokinetiği, onaylanmış doz aralığı boyunca doğrusaldır. Dağılım:

Ketiapin plazma proteinlerine %83 oranında bağlanır.

Biyotransformasyon:

Ketiapin yaygın olarak karaciğerden metabolize edilir ve radyoaktif olarak işaretlenmiş ketiapin verilmesinden sonra idrar veya dışkı ile değişmemiş olarak çıkan miktar ana bileşiğin

%5'inden daha azdır.

Ketiapinin sitokrom P450 aracılığıyla metabolize edilmesinden sorumlu başlıca enzimin CYP3A4 olduğu, in vitro araştırmalarda gösterilmiştir. Norketiapin oluşması ve eliminasyonu esasen CYP3A4 enzimi tarafından gerçekleştirilir.

Radyoaktivitenin yaklaşık %73'ü idrarla ve %21'i feçesle atılmıştır.

Ketiapinin ve norketiapin dahil birçok metabolitinin insan sitokrom P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 ve 3A4 aktivitelerinin zayıf inhibitörleri olduğu in vitro olarak gösterilmiştir. İnsanlarda in vitro CYP inhibisyonu yalnızca, günde 300-800 mg arasında değişen ketiapin dozlarına eşlik eden plazma konsantrasyonlarının 5-50 katı daha yüksek konsantrasyonlarda gerçekleşir. Bu in vitro sonuçlara göre ketiapinin diğer ilaçlarla birlikte verilmesinin, sitokrom P450 sistemi aracılığıyla metabolize edilen diğer ilaçların metabolizmasını klinikte önem taşıyacak derecede inhibe etmesi olası değildir. Hayvanlarda yapılan çalışmalarda ketiapin, sitokrom P450 enzimlerinin indüksiyonuna neden olabileceği izlenimini vermiştir. Buna rağmen psikotik hastalarda yapılan, özel bir etkileşim çalışmasında ketiapin uygulamasından sonra sitokrom P450 aktivitesinde hiçbir yükselme olmadığı bulunmuştur.

Eliminasyon:

Ketiapinin ve norketiapinin eliminasyon yarı ömürleri, sırasıyla 7 ve 12 saattir. Serbest ketiapinin ve insan plazmasındaki aktif metabolit olan norketiapinin ortalama molar doz fraksiyonunun % 5'ten daha küçük bir bölümü, idrarla vücuttan atılır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Günde bir defa uygulanan 800 mg'a kadar dozlarda ketiapin ve norketiapin farmakokinetiği doğrusal ve doz orantılıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet:

Ketiapinin erkeklerle kadınlar arasındaki farmakokinetiğinde fark yoktur.

Yaşlılar:

Yaşlılarda ortalama ketiapin klirensi, yaşları 18 ile 65 yaş arasındaki yetişkinlere göre yaklaşık

% 30-50 arasında azalmıştır.

Böbrek yetmezliği:

Ketiapinin ortalama plazma klirensi, şiddetli böbrek bozukluğu (kreatinin klirensi <30 mL/dakika/1,73 m) olan hastalarda, yaklaşık % 25 oranında azalmıştır; ama bireysel klirens değerleri, normal insanlardaki sınırlar arasındadır.

Karaciğer yetmezliği:

Bilinen karaciğer yetmezliği olan (stabil alkolik siroz) vakalarda ortalama plazma klirensi yaklaşık % 25 azalmıştır. Ketiapin geniş olarak karaciğer tarafından metabolize edildiğinden, karaciğer bozukluğu olan kişilerde plazma seviyelerinde yükselme beklenir. Bu grup hastalarda doz ayarlaması gerekli olabilir (Bkz. Bölüm 4.2).

Pediyatrik popülasyon:

Günde iki kez kararlı halde 400 mg ketiapin ile tedavi edilen, yaşları 10-12 arasında olan 9 çocuk ve 12 ergenden farmakokinetik veriler elde edildi. Kararlı halde doz ile normalleşen ana bileşik ketiapinin plazma düzeyleri, çocuklarda ve ergenlerde (10-17 yaş), erişkinlerinkine benzerdi; ancak çocuklarda Cdeğeri, erişkinlere kıyasla gözlenen aralığın daha yüksek ucundaydı. Erişkinlere kıyasla, aktif metabolit norketiapinin EAA ve Cdeğeri de çocuklarda (10-12 yaş) daha yüksekti (sırasıyla %62 ve %49); ergenlerde (13-17 yaş) ise bu değerler sırasıyla %28 ve %14 idi.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

In vitro ve in vivo çalışma serilerinde herhangi bir genotoksisite kanıtı yoktu. Laboratuvar hayvanlarında klinikle ilintili dozları takiben sapmalar görüldü; ancak bunlar uzun süreli klinik araştırmalarla doğrulanmadı.

Sıçanlarda tiroid bezinde ortaya çıkan pigmentasyon gözlendi; sinomolgus maymunlarında tiroid folikül hücresi hipertrofisi, Tdüzeylerinde azalma, hemoglobin konsantrasyonunda düşme ile kırmızı ve beyaz kan hücresi sayısında düşme; köpeklerde lens opaklığı ve katarakt gözlendi (Bkz. Bölüm 5.1 Katarakt/ lens bulanıklıkları).

Tavşanlarda embriyofötal toksisite çalışmasında karpal/tarsal fleksuranın fötal sıklığı arttı. Bu etki, vücut ağırlığı artışında azalma gibi bariz maternal etkilerin varlığında görüldü. Bu etkiler, maksimal terapötik dozda insanlardaki maruziyete benzer veya çok az üzerinde olan maternal maruziyet seviyelerinde görüldü. İnsanlar için bu bulgunun ilintili olup olmadığı bilinmemektedir.

Sıçanlarda bir fertilite çalışmasında erkek fertilitesinde sınırda azalma ve yalancı gebelik, diestrus dönemlerinin uzaması, koit öncesi aralığın uzaması ve gebelik oranının düşmesi görülmüştür. Bu etkiler prolaktin seviyelerinin yükselmesi ile ilişkilidir ve hormonal üreme kontrolünün türler arasında farklı olması nedeniyle insanları doğrudan ilgilendiren bir durum değildir.

Parkinson Hastalığı Hastalık ilk kez 1817 de İngiliz doktor James Parkinson tarafından tanımlanmış ve Dr. Parkinson hastalığı “sallayıcı felç” olarak kaleme almış.

Asperger Sendromu Asperger sendromu, otistik gurubun bir bölümü olan bir özürdür. Bu genelde, gurubun daha ”yüksek” tarafında yer aldığı düşünülen kişilere uygun bir tanıdır.