SEROQUEL XR 400 mg uzatılmış salınımlı 30 tablet Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antipsikotikler; Diazepinler. oksazepinler, tiazepinler ATCkodu: N05A H04

Etki mekanizması:

Ketiapin çok sayıda nörotransmiter reseptörüyle etkileşime giren, atipik bir antipsikotiktir. Beyindeki serotonin (5HT2) reseptörlerindeki affinitesi, dopamin Dİ ve D2 reseptörlerindekinden daha fazladır. Ketiapin aynca histamİneıjik ve adreneıjik alfa-i reseptör affinitesi yüksek, adreneıjik alfa-2 ve 5HT|A reseptör afiinitesi düşük olan bir ilaçtır ama kolineıjik müskarinik reseptör veya benzodiyazepin reseptörü affinitesi hemen hemen hiç yoktur. Ketiapin, koşullandınlmış sakınma gibi antipsikotik etki testlerinde aktiftir.

Farmakodinamik etkiler:

Hayvanlar üzerinde yapılarak antipsikotiklerin ekstrapiramidal semptomlara yol açma eğiliminin tahmin edilmesini sağlayan çalışmalann sonuçlan ketiapinin; dopamin D2 reseptörlerini etkili bir şekilde bloke eden dozlarda, yalnızca hafif bir katalepsiye neden olduğunu, kronik uygulamayı takiben motor fonksiyonda rolü olan A9 nigrostriatal dopamin içeren nöronlardan çok, mezolimbik A10 dopaminerjik nöronlannda depolarizasyon bloğunu oluşturduğunu ve nöroleptiklere karşı duyarlı hale getirilmiş maymunlardaki distonİye yol açma eğiliminin akut ve kronik uygulamada minimal düzeyde olduğunu göstermiştir.

Klinik Etkililik:

Şizofreni:

SEROQUEL XR’nin şizofreni tedavisindeki etkililiği, DSM-IV şizofreni kriterlerini karşılayan hastalarda yürütülen 6 haftalık plasebo kontrollü bir çalışmada ve klinik açıdan stabil olup ayakta tedavi gören hastalarda yürütülen aktif kontrollü SEROÇUEL’ den SEROÇUEL XR’ye geçiş çalışmasında ortaya konmuştur.

Plasebo kontrollü çalışmadaki primer sonuç değişkeni, PANSS skorunda başlangıçtan son değerlendirmeye kadar olan değişiklik olmuştur. Plaseboya kıyasla, SEROÇUEL XR 400 mggün, 600 mggün ve 800 mggün istatistiksel açıdan anlamlı iyileşme sağlamıştır. 600 mg ve 800 mg dozlarının etki boyutu, 400 mg dozuyla sağlanandan daha büyük olmuştur.

6 haftalık aktif kontrollü geçiş çalışmasındaki primer sonuç değişkeni etkililik gözlenmeyen hastalann yani, etkililik sağlanmadığından dolayı tedaviyi bırakan veya PANSS total skorları randomizasyondan itibaren herhangi bir vizitte % 20 artmış olan hastaların oranı olmuştur. 400 mg ila 800 mg SEROÇUEL tedavisiyle stabil hale gelmiş olan hastalarda günde bir kez verilen eşdeğer dozdaki SEROÇUEL XR ye geçiş yapıldığında etkililik korunduğu görülmüştür.

16 hafta boyunca SEROÇUEL XR tedavisi sürdürülmüş olan stabil şizofreni hastalanndaki uzun süreli bir çalışmada relapsın önlenmesi bakımından SEROÇUEL XR nin plasebodan daha etkili olduğu izlenmiştir. 6 aylık tedavi sonrasında hesaplanan relaps nski plaseboyla saptanan % 68.2‘ye kıyasla SEROÇUEL XR tedavi grubu için % 14.3 olmuştur. Ortalama doz 669 mg olmuştur.

Bipolar Manı:

Klinik bir çalışmada bipolar mani hastalanndaki manik semptomlann azaltılmasında 400 ila 800 mg gün arasındaki dozlarda uygulanan SEROÇUEL XR monoterapisinin etkili olduğu izlenmiştir. SEROÇUEL XR’nin etkisi 4. Gün’de anlamlılığa ulaşmış ve çalışmanın sonuna dek (3. hafta) korunmuştur.

Klinik çalışmalarda bipolar mani bozukluğu olan hastalardaki manik semptomlann azaltılmasında SEROÇUEL’in monoterapi veya ek tedavi olarak etkili olduğu gösterilmiştir. Tedaviye yanıt veren hastalarda SEROÇUEL’in son haftadaki ortalama medyan dozu yaklaşık 600 mg/gün olmuş ve yanıt verenlerin yaklaşık % 85’i 400 ila 800 mg/gün doz aralığında yer almıştır.

Bipolar Depresyon:

Hızlı döngülü olan ve olmayan bipolar I ve bipolar II hastalan içeren bir klinik çalışmada 300 mggün dozundaki SEROÇUEL XR’nin bipolar depresyon hastalannda etkili olduğu gösterilmiştir. MADRS total skorunun azaltılmasında SEROÇUEL XR plaseboya üstün gelmiştir. SEROÇUEL XR’nin anitdepresan etkisi

8. gün’de (1. Hafta) anlamlılığa ulaşmış ve çalışmanın sonuna dek (8. hafta) korunmuştur.

Hızlı döngülü olan ve olmayan bipolar I ve bipolar II hastalann yer aldığı iki klinik çalışmada, 300 ve 600 mg/gün dozlarındaki SEROÇUEL’in bipolar depresyon hastalannda etkili olduğu gösterilmiş, ancak, kısa süreli tedavi süresince 600 mg ile herhangi bir ek fayda gözlenmemiştir.

Her iki çalışmada da, MADRS total skorunun azaltılmasında SEROÇUEL XR plaseboya üstün gelmiştir. SEROÇUEL’in antidepresan etkisi 8. gün’de (1. hafta) anlamlılığa ulaşmış ve çalışmalann sonuna dek (8. hafta) korunmuştur. Uyku saatinde 300 veya 600 mg SEROÇUEL ile tedavi, bipolar depresyon hastalannda depresif semptomlan ve anksiyete semptomlannı azaltmıştır. Tedaviden kaynaklanan mani epizotlannn sayısı plaseboya kıyasla SEROÇUEL’in her iki dozunda da daha düşük olmuştur. Plasebo karşısında 300 mg doz grubu ile, MADRS 10. maddesiyle ölçülen intiharla ilgili düşüncelerin azalmasında ve Ç-LES-Ç(SF) ile ölçülen genel yaşam kalitesi ve doyumla ilişkili çeşitli işlevsellik alanlarında istatistiksel açıdan anlamlı iyileşmeler görülmüştür.

Erişkin hastalarda SEROÇUEL ile yapılan iki bipolar depresyon klinik çalışmasında antidepresan etkililiğin devamlılığı ortaya konmuştur. Bu çalışmalar 8 haftalık plasebo kontrollü akut fazı takip eden en az 26 hafta olmakla birlikte 52 haftaya kadar süren plasebo kontrollü devam fazını içermiştir. Hastalann devam fazına randomize edilebilmeleri için akut faz sonunda stabil durumda olmalan şart koşulmuştur. Her iki çalışmada da herhangi bir duygudurum olayının (depresif, mikst veya manik) rekürensine kadar geçen süre bakımından SEROÇUEL plaseboya üstün gelmiştir. Birleştinlmiş çalışmalardaki risk azalması % 49 olmuştur. Plaseboya karşı SEROÇUEL için mizaç olayı riski 300 mg doz ile % 41 oranında ve 600 mg doz ile % 55 oranında azalmıştır.

Bipolar Bozukluğun İdame Teda\isinde Rekürensin Önlenmesi:

Rekürensin önlenmesine yönelik monoterapi tedavisinde SEROÇUEL’in etkililiği DSM-IV Bipolar I Bozukluk kriterlerini karşılayan 1226 hastada yürütülen plasebo kontrollü 1 çalışmada ortaya konmuştur. Çalışmada en yakın zamandaki duygudurum epizodu psikotik özelliklerle veya psikotik özellikler olmaksızın manik, mikst veya depresif olan hastalar yer almıştır. Açık etiketli fazda hastaların randomize edilebilmeleri için SEROÇUEL ile minimum 4 hafta süresince stabil olmaları şart koşulmuştur. Randomizasyon fazında, hastalar SEROÇUEL (günde 300 ila 800 mg;

ortalama günlük doz 546 mg) ile tedaviye devam etmiş veya 104 haftaya kadar olan süreyle lityum ya da plasebo kullanmışlardır. Herhangi bir duygudurum olayının (manik, mikst, veya depresif) rekürensine kadar geçen süre olan primer sonlanım noktası açısından SEROÇUEL plaseboya üstün gelmiştir. Herhangi bir duygudurum, manik ve depresif olaylar için risk azalması sırasıyla % 74, % 73, ve % 75 olmuştur.

Rekürensin önlenmesine yönelik kombinasyon tedavisinde SEROÇUEL’in etkililiği DSM-IV Bipolar I Bozukluk kriterlerini karşılayan 1326 hastada yürütülen plasebo kontrollü 2 çalışmada ortaya konmuştur. Çalışmalarda en yakın zamandaki mizaç epizodu psikotik özelliklerle veya psikotik özellikler olmaksızın manik, mikst veya depresif olan hastalar yer almıştır. Açık etiketli fazda hastalann randomize edilebilmeleri için duygudurum stabilize edici bir ilaçla (lityum veya valproat) kombinasyon halindeki SEROÇUEL ile minimum 12 hafta süresince stabil olmalan şart koşulmuştur. Randomizasyon fazında, hastalar duygudurum stabilize edici bir ilaçla kombinasyon halinde SEROÇUEL (günde 400 ila 800 mg; ortalama günlük doz 507 mg) ile tedaviye devam etmiş veya 104 haftaya kadar olan süreyle mizaç stabilize edici bir ilaçla kombinasyon halinde plasebo kullanmışlardır. Herhangi bir duygudurum olayının (manik. mikst veya depresif) rekürensine kadar geçen süre olan primer sonlanım noktası açısından SEROÇUEL plaseboya üstün gelmiştir. Herhangi bir duygudurum, manik ve depresif olaylar için risk azalması sırasıyla % 70, % 67, ve % 74 olmuştur.

Majör Depresif Bozukluk:

Klinik çalışmalarda, DSM-IV majör depresif bozukluk kriterlerini karşılayan hastalann tedavisinde SEROÇUEL XR’nin monoterapi veya ek tedavi olarak etkili olduğu gösterilmiştir.

Üç kısa süreli (6 veya 8 haftalık) monoterapi çalışmasında çalışmaya katıldıklan sırada Hamilton Depresyon Değerlendirme Skalası (HAM-D) total skoru ortalama 26 olan 1445 hasta randomize edilmiştir. Montgomery-Asberg Depresyon Değerlendirme Skalası (MADRS) total skorundaki iyileşme ile ölçülen depresif semptom azalması bakımından 50 mg, 150 mg ve 300 mg dozlanndaki SEROÇUEL XR plasebo karşısında üstünlük sağlamıştır. 4. güne kadar MADRS total skorundaki değişiklik ile ölçülen majör depresif bozukluk semptomlarında iyileşme bakımından istatistiksel anlamlılıkta iyileşme gözlenmiştir. SEROÇUEL XR aynı zamanda Hamilton Anksiyete Değerlendirme Skalası (HAM-A) total skoruyla ölçülen anksiyete semptomlarındaki iyileşme bakımından da iyileşme sağlamıştır. Hastalann çoğuna günde bir kez 150 mg veya günlük 300 mg doz uygulanmıştır (bir çalışmada 50 mg/gün sabit SEROÇUEL XR dozu kullanılmıştır).

İki kısa süreli (6 haftalık) çalışmada, önceden en az bir antidepresana yetersiz yanıt vermiş olan ve çalışmaya dahil olma sırasında ortalama HAM-D total skoru 24 olan 919 hasta yer almıştır. (MADRS) total skorundaki iyileşme ile ölçülen depresif semptomlarda azalma bakımından, devam etmekte olan antidepresan tedavisine ek olarak uygulanan 150 mg ve 300 mg dozlanndaki SEROÇUEL XR, tek başına antidepresan tedavisine üstün gelmiştir. I. haftaya kadar MADRS total skoru ile ölçülen majör depresif bozukluk semptomlannda iyileşme bakımından istatistiksel anlamlılıkta iyileşme gözlenmiştir. SEROÇUEL XR aynı zamanda HAM-A total skoruyla ölçülen anksiyete semptomIanndakı iyileşme bakımından da iyileşme sağlamıştır.

Demans bulunmayan yaşlı hastalarda (66 ila 89 yaşlannda) 50 mg ila 300 mg aralığında esnek dozlama yapılan SEROÇUEL XR, MADRS total skoru ile ölçülen depresif semptomlan azaltma bakımından plasebo karşısında üstünlük ortaya koymuştur. Bu çalışmada SEROÇUEL XR’ye randomize edilen hastalara 1-3. günlerde 50 mg/gün ilaç verilmiş, bu doz 4. gün’de 100 mg/gün’e, 8. gün’de 150 mg gün’e ve klinik yanıt ve tolerabiliteye bağlı olarak 300 mg’gün’e kadar arttınlabilmiştir. Ekstrapiramidal semptomlara dair insidans haricinde (bkz. bölüm 4.8), günde bir kez SEROÇUEL XR’nin yaşlı hastalardaki tolerabilitesi yetişkinlerdeki (18-65 yaş arası) tolerabiliteyle karşılaştınlabilir düzeyde olmuştur. Randomize edilen 75 yaş üzerindeki hastalann oranı % 19 olmuştur. Ortalama SEROÇUEL XR dozu 160 mg/gün olmuştur.

Klinik Güvenlilik:

İntihar / intihar düşüncesi veya klinik kötüleşme:

Bütün endikasyonlar ve bütün yaştaki hastalarla yürütülen kısa dönemli plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, intiharla ilgili olaylann görülme sıklığı hem ketiapin (75/9238), hem de plasebo (37/4745) için % 0.8‘tur.

Şizofrenik hastalarla yürütülen çalışmalarda, intiharla ilgili olaylann görülme sıklığı, 18 ile 24 yaş arasındaki hastalarda ketiapin için % 1.4 (3/212) ve plasebo için % 1.6 (1/62), yaşlan 25 yaş ve daha büyük olan hastalarda ketiapin için % 0.8 (13/1663) ve plasebo için % 1.1 (5/463) ve 18 yaşından küçük hastalarda ketiapin için % 1.4 (2/147) ve plasebo için % 1.3 (1/75) olarak bulunmuştur.

Bipolar mani tamlı hastalarla yürütülen çalışmalarda, intiharla ilgili olaylann görülme sıklığı, 18 İle 24 yaş arasındaki hastalarda hem ketiapin (0/60) için hem de plasebo için (0/58) % 0, yaşlan 25 yaş ve daha büyük olan hastalarda hem ketiapin (6/496) hem de plasebo için (6/503) % 1.2 ve 18 yaşından küçük hastalarda ketiapin için %

1.0 (2/193) ve plasebo için % 0 (0/90) olarak bulunmuştur (Bkz. Bölüm 4.4).

Bipolar depresif hastalarla yürütülen çalışmalarda, intiharla ilgili olaylann görülme sıklığı, 18 ile 24 yaş arasındaki hastalarda ketiapin için % 3.0 (7/233) ve plasebo için % 0 (0/120), yaşları 25 yaş ve daha büyük olan hastalarda hem ketiapin (19/1616) hem de plasebo İçin (11/622) % 1.8 bulunmuştur. 18 yaşın altındaki bipolar depresif hastalarla yürütülmüş herhangi bir çalışma yoktur.

Majör depresif bozukluğu olan hastalarla yapılan bu çalışmalarda, intiharla ilişkili olaylann insidansı 18-24 yaş aralığında hastalarda ketiapin için % 2.1 (3/144) ve plasebo için % 1.3 (1/75) ve >25 yaşındaki hastalarda ketiapin için % 0.6 (11/1798) ve plasebo için % 0.7 (7/1054) idi. Majör depresif bozukluğu bulunan 18 yaşının altındaki hastalarda hiçbir çalışma yapılmamıştı.

Başlangıç nötrofil sayımlan > 1.5x10g/L olan hastalardaki tüm kısa süreli, plasebo-kontrollü monoterapi çalışmalannda, en az bir < I.5xl09/L nötrofil sayımına sapma olayının insidansı, ketiapin uygulanan hastalarda % 1.9 iken plasebo uygulananlarda % 1.3 olmuştur. > 0.5-< 1.0xl09/L’ye sapma insidansı ketiapin uygulanan hastalar ile plasebo uygulananlarda aynı olmuştur (% 0.2). Başlangıç nötrofil sayımlan >1.5xl09/L olan hastalardaki tüm klinik çalışmalarda (plasebo kontrollü, açık etiketli, aktif karşılaştırma tedavili) ketiapin uygulanan hastalarda en az bir < 1.5x10 /L nötrofil sayımına sapma olayının insidansı % 2.9 iken aynı oran < 0.5xl09 L değeri için % 0.21 olmuştur.

Katarakt/ lens bulanıklıklan:

Risperidona karşı SEROÇUEL’in kataraktojenik potansiyelini değerlendirmek için düzenlenmiş uzun süreli bir klinik çalışmada şizofrenili veya şizoafektİf bozukluğu olan hastalarda, 200-800 mggün dozlarda SEROÇUEL ile 2 yıllık, LOCS II Lens

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Genel Özellikler

Ketiapin oral uygulamayı takiben iyi emilir ve yaygın olarak metabolize olur. Ketiapin yaklaşık % 83 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Aktif metabolit olan norketiapinin sabit düzeylerdeki maksimum molar konsantrasyonlan, ketiapinin % 35’i kadardır.

Emilim:

Ketiapin, oral kullanım sonrası iyi emilir. SEROÇUEL XR uygulandıktan yaklaşık 6 saat sonra ketiapin ve N-desalkil ketiapin pik plazma seviyelerine (tmakS) ulaşılır. Ketiapinin aktif metaboliti olan N-desalkil ketiapinin sabit düzeylerdeki maksimal molar konsantrasyonlan, ketiapinin % 35’i kadardır.

Ketiapin ve norketiapinin farmakokinetiği günde bir kez uygulanan 800 mg’a kadar dozlarda doğrusal ve doz ile orantılıdır. Günde bir defa kullanılan SEROÇUEL XR ile günde iki defa aynı günlük toplam dozda kullanılan çabuk salimli ketiapin (SEROÇUEL film tablet) karşılaştınldığmda, Eğri Altındaki Alan (EAA) değeri eşit fakat sabit durumda maksimal plazma konsantrasyonu (Cmaks) % 13 düşük bulunmuştur. SEROÇUEL XR, SEROÇUEL çabuk salimli tabletle (SEROÇUEL film tablet) karşılaştınldığmda, norketiapin metabolitin Eğri Altındaki Alan(EAA) değeri % 18 düşüktür.

Besinlerin ketiapin biyoyararlanımı üzerindeki etkilerinin incelendiği bir çalışmada, yağ bakımından zengin bir yemeğin, SEROÇUEL XR tabletlerin Cm^ ve EAA (Eğri Altındaki Alan) değerlerinde istatistik anlama sahip sırasıyla yaklaşık % 50 ve % 20 oranında artışlara neden olduğu bildirilmiştir. Yüksek yağ içeren bir yemeğin formülasyon üzerindeki etkisinin daha büyük olabileceği göz ardı edilemez.

Buna karşılık az miktarda yağ içeren bir yemeğin, ketiapinin C^s ve EAA değerleri üzerinde anlamlı etki yapmadığı bulunmuştur. SEROÇUEL XR’ın günde bir defa aç kamına alınması önerilmektedir.

Dağılım:

Ketiapin vücutta yaygın olarak dağılır, görünür dağılım hacmi !0±4 Lkg’dır. Terapötik konsantrasyonlarda plazma proteinlerine % 83 oranında bağlanır. İn vitro, ketiapin, varfarin veya benzodıazepinin insan serum albumine bağlanmasını etkilememiştir.Bu bağlamda, ne varfarin ne de benzodiazepin ketiapinin bağlanmasını etkilemiştir.

Biyotransformasyon:

Ketiapin yaygın olarak karaciğerden metabolize edilir ve radyoaktif olarak işaretlenmiş ketiapin verilmesinden sonra İdrar veya dışkı ile değişmemiş olarak çıkan miktar ana bileşiğin % 5’inden daha azdır.

Ketiapinin sitokrom P450 aracılığıyla metabolize edilmesinden sorumlu başlıca enzimin CYP3A4 olduğu, in vitro araştırmalarda gösterilmiştir. Norketiapin oluşması ve eliminasyonu esasen CYP3A4 enzimi tarafından gerçekleştirilir.

Ketiapinin ve norketiapin dahil birçok metabolitinin insan sitokrom P450 IA2, 2C9, 2C19, 2D6 ve 3A4 aktivitelerinin zayıf inhibitörleri olduğu in vitro olarak gösterilmiştir. İnsanlarda in vitro CYP inhibisyonu yalnızca, günde 300-800 mg arasında değişen ketiapin dozlarına eşlik eden plazma konsantrasyonlarının 5-50 katı daha yüksek konsantrasyonlarda gerçekleşir. Bu in vitro sonuçlara göre ketiapinin diğer ilaçlarla birlikte verilmesinin, sitokrom P450 sistemi aracılığıyla metabolize edilen diğer ilaçların metabolizmasını klinikte önem taşıyacak derecede inhibe etmesi olası değildir. Hayvanlarda yapılan çalışmalarda ketiapin, sitokrom P450 enzimlerinin indüksiyonuna neden olabileceği izlenimini vermiştir. Buna rağmen psikotik hastalarda yapılan, özel bir etkileşim çalışmasında ketiapin uygulamasından sonra sitokrom P450 aktivitesinde hiçbir yükselme olmadığı bulunmuştur.

Eliminasyon:

Ketiapinin ve norketiapinin eliminasyon yan-ömürleri, sırasıyla 7 ve 12 saattir. Radyoaktif olarak işaretlenmiş ilacın yaklaşık % 73’ü idrarla ve % 21 dışkıyla uzaklaştırılır. Toplam radyoaktivitenin % 5’den daha az bir miktarını temsil eden ilaçla ilişkili madde ise değişmeden vücuttan atılır.

Serbest ketiapinin ve insan plazmasındaki aktif metabolit olan norketiapinin ortalama molar doz fraksiyonunun % 5’ten daha küçük bir bölümü, idrarla vücuttan atılır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Günde bir defa uygulanan 800 mg’a kadar dozlarda ketiapin ve norketiapin farmakokinetiği doğrusal ve doz orantılıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet:

Ketiapinin erkeklerle kadınlar arasındaki farmakokinetiğinde fark yoktur.

Yaşlılar 65 yaş)

Yaşlılarda ortalama ketiapin klerensi yaşlan ! 8-65 yaş arasındaki yetişkinlere göre yaklaşık % 30-50 arasında azalmıştır.

Böbrek Yetmezliği:

Ketiapinin ortalama plazma klerensi, şiddetli böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi < 30 ml dakika’1.73m2) olan hastalarda, yaklaşık % 25 oranında azalmıştır ama bireysel klerens değerleri, normal insanlardaki sınırlar arasındadır.

Karaciğer vetmezliği:

Bilinen karaciğer yetmezliği olan (stabil alkolik siroz) vakalarda ortalama plazma klerensi yaklaşık % 25 azalmıştır. Ketiapin geniş olarak karaciğer tarafından metabolize edildiğinden karaciğer bozukluğu olan kişilerde plazma seviyelerinde yükselme beklenir. Bu grup hastalarda doz ayarlaması gerekli olabilir (bkz bölüm 4.2). Ciddi karaciğer yetmezliğinde kullanılmamalıdır.

Akut toksisite çalışmalan:

Ketiapinin akut toksisitesi düşüktür. Sıçanlarda ve farelerde 500 mgltg oral ya da 100 mg/kg intraperitoneal dozlar \ erilmesinden sonra, etkili bir nöroleptik için tipik bulgular ve bu arada motor aktivite azalması, pitosis, rightning refleksinin kaybolması, ağız çevresinde sıvılar ve konvülsiyonlar görülmüştür.

Tekrarlanan doz toksisitesi çalışmalan:

Sıçanlarda, köpeklerde ve maymunlarda yapılan çoğul-doz çalışmalannda ketiapin, antipsikotik bir ilacın merkez sinir sistemi üzerindeki beklenen etkilerine (düşük dozlarda sedasyon; yüksek dozlarda tremor. konvülsiyonlar veya şiddetli halsizlik) neden olmuştur.

Ketiapinin veya metabolitlerinin bir dopamin D2 reseptör antagonisti aktivitesinden kaynaklanan hiperprolaktineminin görülme oranı, türden türe değişmişse de en belirgin olarak sıçanlarda görülmüş ve 12 aylık bir çalışmada bununla bağlantılı olarak meme hıperplazisi, hipofiz ağırlığının artması, uterus ağırlığının azalması ve dişilerde büyümenin hızlanması gözlemlenmiştir.

Sıçanlarda, farelerde ve maymunlarda, hepatik enzim endüksiyonuyla bağlantılı olarak karaciğerde, reversibl morfolojik ve fonksiyonel etkilerle karşılaşılmıştır.

Sıçanlarda ve maymunlarda tiroid follikül hücresi hipertrofisi ve plazma tiroid hormonu düzeylerinde buna bağlı değişiklikler gözlemlenmiştir.

Özellikle tiroidde olmak üzere çeşitli dokularda ortaya çıkan pigmentasyona, herhangi bir morfolojik ya da fonksiyonel etki eşlik etmemiştir.

Köpeklerde kalp atım sayısı geçici olarak yükselmiş; ancak buna, herhangi bir kan basıncı değişikliği eşlik etmemiştir.

5.1. Farmakodinamik özellikler

e bakınız)4. Toksisite çalışmalann hiçbirinde nötrofil azalması veya agranülositoz kanıtı görülmemiştir.

Karsinoj en etki çalışmalan:

Sıçanlara günde 0. 20,75 ve 250 mg/kg’lık dozlar verildiğinde dişi hayvanlardaki meme adenokarsinomu insidansı, uzun süreli hiperprolaktinemi nedeniyle bütün dozlarda artış göstermiştir.

Günde 250 mg/kg dozlar verilen erkek sıçanlarda ve günde 250 ve 750 mg/kg ketiapin verilen erkek farelerde tiroid follikül hücreli selim adenoma insidansı; kemirgenlere özgü olan karaciğerdeki tiroksin klirensi artışıyla bağlantılı olarak yükselmiştir.

Üreme çalışmalan:

Sıçanlarda prolaktin düzeylerinin yükselmesiyle ilgili etkiler (erkek fertilitesinde sınırda azalma, yalancı gebelik, diestrus dönemlerinin uzaması, koit-öncesi aralığın uzaması ve gebelik oranının düşmesi) görülmüştür ama bu, hormonal üreme

kontrolünün türler arasında farklı olması nedeniyle insanları doğrudan ilgilendiren bir durum değildir.

Ketiapin teratojen etkiye sahip değildir.

Mutajen etki çalışmalan:

Ketiapin ile yapılan genetik toksisite çalışmalan, ürünün mutajen ya da klastojen etkide olmadığını göstermiştir.

Asperger Sendromu Asperger sendromu, otistik gurubun bir bölümü olan bir özürdür. Bu genelde, gurubun daha ”yüksek” tarafında yer aldığı düşünülen kişilere uygun bir tanıdır.

Parkinson Hastalığı Hastalık ilk kez 1817 de İngiliz doktor James Parkinson tarafından tanımlanmış ve Dr. Parkinson hastalığı “sallayıcı felç” olarak kaleme almış.