SEROQUEL XR 400 mg uzatılmış salınımlı 30 tablet Klinik Özellikler

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1.   Terapötik endikasyonlan

SEROQUEL XR şizofreni tedavisinde endikedir.

SEROÇUEL XR, SEROÇUEL XR idame tedavisi gören, stabil şizofreni hastalannda nükslerin önlenmesinde etkilidir.

SEROÇUEL XR orta- ileri derece mani ataklannın tedavisinde endikedir.

SEROÇUEL XR bipolar bozukluğa eşlik eden depresif ataklann tedavisinde endikedir.

SEROÇUEL XR bipolar bozukluktaki manik veya depresif atakları ketiapin tedavisine cevap vermiş hastalarda rekürrenslerin önlenmesinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Erişkinler:

Şizofreni tedavisinde ve bipolar bozukluğa eşlik eden orta - ileri derece manik atakların tedavisinde:

SEROÇUEL XR yemeklerden en az 1 saat önce verilmelidir.

Tedavi başlangıcındaki günlük dozlar; bmnci gün 300 mg, ikinci gün 600 mg’dır Önerilen günlük doz 600 mg olmasına rağmen eğer klinik olarak gerekli ise günlük doz 800 mg’a çıkılabilir.

Kullanılan doz, alınan klinik yanıta ve hastanın tolerabilitesine bağlı olarak, günde 400-800 mg arasında değişen etkili doz sınırlan arasında kalacak şekilde ayarlanmalıdır. Şizofrenideki idame tedavisinde, doz ayarlanmasına ihtiyaç yoktur.

Bipolar bozukluğa eşlik eden depresif ataklann tedavisinde:

SEROQUEL XR yatarken alınmalıdır.

Tedavinin ilk 4 gününde alınacak toplam günlük dozlar 1. gün 50 mg, 2. gün 100 mg,

3. gün 200 mg ve 4. gün 300 mg’dır. Önerilen günlük doz 300 mg’dır.

Klinik çalışmalarda, 300 mg grubu ile karşılaştınldığmda 600 mg grubunda ilave bir fayda gözletımemiştir.(bakınız bölüm 5.1) Bireysel olarak hastalar 600 mg dozdan fayda görebilir. 300 mg’dan yüksek dozlar, bipolar bozukluk konusunda deneyimli doktorlar tarafından başlatılmalıdır. Bireysel olarak hastalarda, torensla ilgili olaylar olması durumunda, klinik çalışmalarda minimum 200 mg’a kadar doz azaltılmasının değerlendiri 1 ebileceği belirtilmiştir.

Bipolar bozuklukta nükslerin önlenmesi tedavisinde:

Akut tedavide SEROQUEL XR’ye cevap vermiş hastalarda, bipolar bozukluğun manik, karma veya depresif ataklardaki rekürrenslerin önlenmesi için, yatmadan önce aynı dozda SEROQUEL XR uygulanmasına devam edilmelidir. SEROQUEL XR dozu, her bir hastanın klinik cevabına ve toleransına bağlı olarak günde 300-800 mg’lık doz aralığında değişebilir. İdame tedavisi için en düşük etkin dozun kullanılması önemlidir.

Majör depresif bozukluğun tedavisinde:

SEROQUEL XR gece kullanılmalıdır.

Başlangıç dozu olarak 1. ve 2. gün 50 mg ile başlanmalı ve 3. ile 4. gün 150 mg’a çıkılmalıdır. Daha sonra her bir hastanın klinik cevabına ve toleransına bağlı olarak 50 ila 300 mg’lık doz aralığında aşağı veya yukarı başka ayarlamalar yapılabilir.

SEROQUEL çabuk-salımlı tabletlerden geçiş:

SEROQUEL film tablet (çabuk salimli Seroquel tablet) kullanarak tedavileri devam eden hastalarda kullanım kolaylığı sağlamak için, kullandıkları günlük toplam doz kadar SEROQUEL XR verilerek tedavilerine devam edilebilir.

Bireysel doz ayarlamalarına ihtiyaç duyulabilir.

Uygulama şekli:

SEROQUEL XR. günde bir defa aç kamına alınmalıdır, yemeklerle beraber kullanılmamalıdır.

Tabletler bütün olarak yutulmalı. bölünmemeli, çiğnenmemeli ya da ezilmemelidır.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/karaciğer yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlanmasına ihtiyaç yoktur.

Ketiapin, yaygın olarak karaciğerde metabolize edilir. Bu nedenle SEROQUEL XR, karaciğer yetmezliği olduğu bilinen hastalarda, özellikle tedavinin başlangıç döneminde dikkatli kullanılmalıdır. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda tedaviye, günde 50 mg ile başlanmalıdır. Daha sonra doz, alınan klinik yanıta ve hastanın tolerabilitesine bağlı olarak, günde 50 mg’lık artışlarla, etkili doza yükseltilebilir.

Pediyatrik popüiasyon:

SEROQUEL XR’nin güvenliliği ve etkililiği, bipolar depresyonu olan çocuk ve adolesan hastalarda (10 ila 17 yaş arası) 8 haftalık bir çalışma ile değerlendirilmiştir. Bu çalışmada etkililik belirlenmemiştir (Bkz. Bölüm 4.8).

Geriyatrik popüiasyon:

Diğer antipsikotikler gibi SEROQUEL XR de yaşlılarda, özellikle tedavinin başlangıç döneminde dikkatle kullanılmalıdır. Yaşlı hastalarda (> 65 yaş) SEROQUEL XR doz tıtrasyonunun, genç hastalardakinden daha yavaş yapılması ve günlük terapötik dozun daha düşük tutulması gerekebilir. Ketiapinin yaşlı hastalardaki ortalama plazma klerensi, gençlerdekine kıyasla % 30-50 arasında değişebilen oranlarda azalmıştır. Yaşlı hastalarda tedaviye, günde 50 mg ile başlanmalıdır. Daha sonra doz, alınan klinik yanıta ve hastanın tolerabilitesine bağlı olarak, günde 50 mg’lık artışlarla, etkili doza yükseltilebilir.

Bipolar bozukluk çerçevesinde 65 yaş üzeri hastalardaki depresif ataklarda etkinlik ve güvenlilik değerlendirilmemiştir.

4.3. Kontrendikasyonlar

SEROQUEL XR, formülasyonunda bulunan etkin maddeye veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılıkda kontrendikedir.

SEROQUEL XR, ciddi merkezi sinir sistemi depresyonunda, kemik iliği baskılanması, kan diskrazileri, ciddi karaciğer hastalığı ve koma durumunda kontrendikedir.

SEROQUEL XR’nin HIV-proteaz inhibitörleri, azol sınıfı antifungal ilaçlar, eritromisin, klaritromisin ve nefazodon gibi, sitokrom P450 3A4 inhibitörleriyle birlikte kullanılması kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.5).

4.4.   Özel kullanım uyarılan ve önlemleri

SEROÇUEL XR demansa bağlı psikoz tedavisinde onaylı değildir. Konvansiyonel ve atipik antipsikotik ilaçlar, demansa bağlı psikozu olan yaşlı hastaların tedavisinde kullanıldığında ölüm riskinde artışa neden olmaktadır.

Atipik antipsikotik ilaçların meta analizinde, demansa bağlı psikozu olan yaşlı hastalann ölüm nskinde plasebo ile kıyasla artış olduğu raporlanmıştır. Bununla birlikte aynı hasta popülasyonundaki (n=7IO); ortalama yaş: 83, aralık 56-99 yaş), iki adet 10 haftalık plasebo kontrollü SEROQUEL çalışmasında, SEROÇUEL ile tedavi edilen hastalarda mortalite görülme sıklığı % 5.5 iken plasebo grubunda % 3.2 olmuştur. Bu çalışmalarda çeşitli sebeplerden dolayı ölen hastalar, bu hasta popülasyonundaki beklentiler ile uyumluluk göstermişlerdir. Bu veriler demanslı yaşlı hastalann ölümü ile SEROQUEL tedavisi arasında sebepsel bir ilişki oluşturmamaktadır.

Antidepresan ilaçların çocuklar ve 24 yaşma kadar olan gençlerdeki

kullanımlarının intihar düşünce ya da davranışlarını artırma olasılığı

bulunmaktadır. Bu nedenle, özellikle tedavinin başlangıcı veya ilk aylarında ilaç dozunun artırılma/azaltılma ya da kesilme dönemlerinde hastanın

gösterebileceği huzursuzluk, aşın hareketlilik gibi beklenmedik davranış

değişiklikleri ya da intihar olasılığı gibi nedenlerle hastanın gerek ailesi gerekse tedavi edicilerle yakinen izlenmesi gereklidir.

SEROQUEL XR’in 18 yaşın altındaki hastalarda kullanımı önerilmez.

İntihar / intihar düşüncesi veya klinik kötüleşme:

Depresyon, intihar düşüncesi, kendine zarar verme ve intihar (intihar ile ilgili olaylar) riskinin artması ile ilişkilendirilmektedir. Bu risk anlamlı remisyon oluşana kadar devam eder. Düzelme tedavinin ilk birkaç haftasında veya daha sonrasında olmayabileceğinden, düzelme görülene kadar hastalar yakından takip edilmelidir. İntihar riskinin iyileşmenin erken evrelerinde artabileceği genel bir klinik deneyimdir.

Bipolar bozuklukta majör depresif atakları olan hastalarla yapılan klinik çalışmalarda, ketiapin ile tedavi edilen 25 yaş altı genç yetişkinlerde plasebo ile tedavi edilenlerle kıyaslandığında intihar ile ilgili olaylar riskinde artış gözlenmiştir, (sırasıyla % 3.0 ve
%0
)

Buna ek olarak, tedavi edilen hastalık için bilinen risk faktörlerinden dolayı, doktorlar ketiapin tedavisinin aniden kesilmesi sonrasında intiharla ilgili olaylar konusunda olası riskleri değerlendirmelidir.

Somnolans:

Ketiapin tedavisi sedasyon gibi somnolans ve ilgili semptomlarla ilişkilendirilmiştir. (Bkz. Bölüm 4.8) Bipolar depresyonlu hastalann tedavisi için yapılan klinik çalışmalarda, başlangıç genellikle tedavinin ilk 3 gününde olur ve baskın olarak hafif ila orta yoğunluktadır. Şiddetli yoğunlukta somnolans deneyimleyen bipolar depresyon hastalan, somnolansın başlangıcından itibaren minimum 2 hafta veya semptomlar iyileşene kadar daha sık temasa gerek duyabilir ya da tedavinin kesilmesinin değerlendirilmesi gerekebilir.

Kardiyovasküler:

Ketiapin; bilinen kardiyo\ asküler hastalığı, serebrovasküler hastalığı veya hipotansiyona zemin hazırlayan diğer koşullan bulunan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Ketiapin, özellikle başlangıç doz titrasyon döneminde olmak üzere ortostatik hipotansiyona neden olabildiğinden böyle bir durum karşısında dozun azaltılması ya da doz titrasyonunun daha yavaş yapılması düşünülmelidir. Kardivasküler hastalığı olanlarda (MI, iskemik kalp hastalığı, kalp yetmezliği veya kalp iletim bozukluklan) düşük titrasyon ile tedavi düşünülmelidir.

Konvülsiyonlar:

Kontrollü klinik çalışmalarda konvülsiyon insidansı bakımından ketiapin veya plasebo verilen hastalar arasında hiçbir fark görülmemiştir. Diğer antipsikotiklerde de olduğu gibi, konvülsiyon anamnezİ olan hastalann tedavisinde dikkatli olunması önenlmektedır (Bkz. Bölüm 4.8).

Ekstrapiramidal semptomlar:

Plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, bipolar bozukluğa eşlik eden majör depresif ataklan olan hastalarda, plasebo ile karşılaştınldığmda ketiapin ekstrapiramidal semptomlarda (EPS) artış ile ilişkilendirilmiştir.

Majör depresif bozukluğu olan hastalarla yapılan, plasebo kontrollü klinik çalışmalarda ketiapin kullanan hastalardaki ekstrapiramidal semptom insidansı, plasebo v enlen hastalardakinden daha yüksek bulunmuştur (tüm endikasyonlarda gözlenen ekstrapiramidal semptom sıklığı için bkz. Bölüm 4.8).

Tardif diskinezi:

Tardif diskinezi belirtileri ve semptomlan gelişirse, ketiapin dozunun azaltılması veya kullanımına son verilmesi düşünülmelidir (Bkz. Bölüm 4.8).

Nöroleptik Malign Sendrom:

Nöroleptik Malign Sendromun, ketiapin dahil antipsikotik ilaç tedavisine eşlik edebildiği bilinmektedir (Bkz. Bölüm 4.8 ). Hipertenni, mental durum değişikliği, kas rijiditesi, otonom instabilite ve kreatinin fosfokinaz düzeylerinin yükselmesi gibi, bu sendroma ait klinik belirtiler gelişirse, ketiapin tedavisi durdurulmalı ve gereken tıbbi tedavi uygulanmalıdır.

Ciddi nötropeni:

Ketiapin ile yapılan klinik çalışmalarında ciddi nötropeni (< 0,5 x 10 /L) nadiren rapor edilmiştir. Ciddi nötropeni vakalarının birçoğu ketiapin ile tedaviye başlanmasından sonraki ilk birkaç ay içinde gelişmiştir. Doz ile belirgin bir ilişki yoktur. Pazarlama sonrası deneyimlerde, ketiapin tedavisinin kesilmesini takiben lökopeni ve/veya nötropeni düzelmiştir. Olası nötropeni risk faktörleri, önceden mevcut düşük lökosit sayımı (WBC) ve ilaçla indüklenen nötropeniyi kapsamaktadır. Nötrofil sayımı < 1,0x109/L olan hastalarda ketiapin tedavisi kesilmelidir. Bu hastalar enfeksiyon belirti ve semptomlan açısından değerlendirilmeli ve nötrofil sayımı takip edilmelidir (1,5x109/L’yi aşana kadar) (Bkz. Bölüm 5.1).

Venöz tromboembolizm:

Antipsikotik ilaçlann kullanımlan sırasında venöz tromboembolizm (VTE) vakalan raporlanmıştır. Antipsikotikler ile tedavi edilen hastalann çoğu kez VTE için risk faktörlen taşımalanndan ötürü, ketiapin ile tedavi öncesinde ve sırasında VTE için olası tüm risk faktörleri belirlenmeli ve gerekli önlemler alınmalıdır.

Hiperglisemi:

Ketiapin tedavisi sırasında hiperglisemi gelişmesi veya önceden mevcut diyabetin şiddetlenmesi bildirilmiştir. Diyabet hastalannın ve diabetes mellitus risk faktörleri bulunan hastalann, klinikte gereken şekilde İzlenmesi önerilir (Bkz. Bölüm 4.8).

Hipotiroidizm:

Ketiapin ile yürütülen klinik çalışmalarda, ketiapin verilen hastalann % 0.5’ine (4/806) karşı, plasebo verilen %0 (0/262) hastada serbest tiroksin azalması ve % 2.7 (21/786) ketiapin kullanılan hastaya karşı, plasebo verilen % 1.2 (3/256) hastada TSH artışı görülmesine rağmen hiçbir hastada klinik olarak önemli olan tiroksin azalması veya TSH artışı birlikte görülmemiştir Hiçbir hastada hipotirodizm reaksiyonu yoktur.

Ketiapin ile yapılan klinik çalışmalar, terapötik doz aralığının üst ucundaki dozlarda toplam ve serbest tiroksin (T4) düzeylerinde doza bağlı olarak yaklaşık %20’lik bir düşüş olduğunu, bu etkinin tedavinin ilk 2 ila 4 haftasında en yüksek düzeyde seyrettiğini ve daha uzun süreli tedavide herhangi bir adaptasyon veya progresyon olmaksızın devam ettiğini göstermiştir. Genel olarak bu değişiklikler klinik olarak anlamlı olmayıp hastalann çoğunda TSH değişmemiş, TBG düzeyleri etkilenmemiştir. Neredeyse tüm vakalarda, tedavinin süresine bakılmaksızın toplam ve serbest T4 düzeyleri tedavinin kesilmesiyle birlikte tedavi öncesi düzeylere dönmüştür. Ketiapin alan hastalann yaklaşık % 0.4’ü (12/2791) monoterapi çalışmalan sırasında TSH‘de artış yaşamıştır. TSH artışı görülen hastalann altısında tiroid replasman tedavisi gerekmiştir.

Disfaji:

Antipsikotik ilaç kullanımı sırasında özofageal dismotilite ve aspirasyon görülebilmektedir. Başta ilerlemiş Alzheimer hastalığı olanlar olmak üzere, yaşlı hastalarda aspirasyon pnömonisi sık karşılaşılan bir morbidite ve mortalite nedenidir. Aspirasyon pnömonisi riski bulunan hastalarda ketiapin ve diğer antipsikotik ilaçlar dikkatli şekilde kullanılmalıdır.

Lipid düzeylerinde yükselmeler:

Trigliserid ve kolesterol düzeylerinin yükselmesi ketiapin ile yürütülen klinik çalışmalarda gözlenmiştir.

Lipid düzeylerindeki yükselmeler, klinikle uyumlu olarak tedavi edilmelidir. Metabolik risk:

Klinik çalışmalarda gözlenen kilo, kan şekeri (bakınız hiperglisemi) ve lipid değişiklikleri değerlendirildiğinde, hastalann (başlangıçta normal değerleri olanlar dahil) metabolik risk profillerinde kötüleşme olabileceği dikkate alınmalı ve klinikle uyumlu olarak tedavi edilmelidir. (Bkz. Bölüm 4.8)

Pankreatit:

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyim süresince pankreatit bildirilmiş. Pazarlama sonrası raporlarda tüm vakalar risk faktörleri ile ilişkilendirilemezken, çoğu hastada pankreatitle ilişkili olabileceği bilinen, trigliserid düzeylerinde yükselme (Bkz. Bölüm 4.4 Lipidler), safra kesesi taşlan ve alkol tüketimi gibi faktörlerin olduğu belirlenmiştir.

Transaminaz düzeylerinde yükselmeler:

Serum transaminazlannda (başta ALT olmak üzere) asemptomatik, geçici ve geri dönüşümlü yükselmeler bildirilmiştir. Şizofreni çalışmalannda, 6 haftalık plasebo kontrollü çalışmalara katılan tüm hastalarda transaminaz düzeylerinde normal referans aralığın üst sınınnın 3 katından fazla artış görülen hasta oranı, SEROQUEL XR kullanan hastalarda yaklaşık %1 iken plasebo grubunda %2 olmuştur.

Şizofreni çalışmalannda, 3-6 haftalık plasebo kontrollü veriler transaminaz düzeylerinde normal referans aralığın üst sınırının 3 katından fazla artış görülen hasta oranı, SEROÇUEL XR kullanan hastalarda yaklaşık %6 iken plasebo grubunda %\ olduğunu göstermektedir. Karaciğer enzim düzeylenndeki bu artışlar genelde tedavinin ilk 3 haftası içinde görülmüş ve devam eden ketiapin tedavisi sırasında çalışma öncesi düzeylere hemen dönmüştür.

Katarakt:

Uzun
süreli ketiapin tedaMSİ sırasında bazı
hastalarda lens değişiklikleri gözlenmiş ancak nedensellik ilişkisi gösterilmemiştir.

Tedavinin başlangıcında, tedaviden kısa bir süre sonra ve her 6 ayda bir. katarakt oluşumunu tespit etmek üzere göz kontrollerinin yapılması önerilmektedir.

QT aralığının uzaması:

Klinik çalışmalarda ve Kısa Ürün Bilgisi ne uygun olarak kullanıldığında ketiapin. mutlak QT aralığının devamlı uzun olması ile ilişkili değildir. Bununla birlikte doz aşımında {Bkz. Bölüm 4.9) QT uzaması gözlenmiştir. Diğer antipsikotiklerde de olduğu gibi ketiapin de, kalp hastalığı olanlar veya ailelerinde QT uzaması hikayesi olan hastalarda dikkatle reçete edilmelidir. Ayrıca, özellikle yaşlı hastalarda, QTc aralığını uzattığı bilinen ilaçlarla ve nöroleptiklerle birlikte kullanımda, konjenital uzun QT sendromu olan hastalarda, konjestif kalp yetmezliğinde, kalp hipertrofisi, hipokalemi veya hipomagnesemide reçete edildiğinde dikkatli olmak gerekir (Bkz. Bölüm 4.5)

Yoksunluk semptomlan:

Ketiapin dahil antipsikotik ilaçların kullanılmasına aniden son verilmesine uykusuzluk, bulantı, baş ağnsı, diyare, kusma, sersemlik, aşırı duyarlılık gibi çekilme semptomlarının eşlik edebildiği bildirilmiştir. Tedaviye yavaş yavaş son verilmesi önerilir. (Bkz. Bölüm 4.8)

Demansla-ilişkili psikozu olan, yaşlı hastalar:

Ketiapinin demansla-ilişkili psikoz tedavisinde kullanılması onaylı değildir.

Demansı olan hasta popülasyonlannda bazı atipik antipsikotiklerle yapılan, randomize, plasebo-kontrollü çalışmalarda serebrovasküler advers olay riskinin yaklaşık 3-kat arttığı görülmüştür. Bu risk artışının mekanizması bilinmemektedir. Risk artış olasılığı, diğer antipsikotiklerde veya diğer hasta popülasyonlannda göz ardı edilemez. Ketiapin, inme risk faktörleri olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Atipik antipsikotik ilaçlara ait bir meta-analizde. atipik antipsikotiklerin, demansla ilişkili psikozu olan yaşlı hastalarda, plaseboya kıyasla ölüm riskinde artışa neden olma olasılığı taşıdığı rapor edilmiştir. Bununla birlikte aynı hasta popülasyonunda (n=710; ortalama yaş 83, yaş aralığı 56-99) ketiapin kullanılarak yapılan, 10-haftalık, plasebo-kontrollü iki çalışmada mortalite insidansı, ketiapinle tedavi edilen hastalarda % 5.5, plasebo verilen hastalarda % 3.2 olarak bildirilmiştir. Bu çalışmalara katılan hastalar, söz konusu popülasyonda beklenen nedenlerle ölmüştür. Bu veriler, demansı olan yaşlı hastalarda ketiapin tedavisiyle mortalite arasında nedensel bir ilişki olduğunu göstermemektedir.

Kilo artışı:

Ketiapin kullanan hastalarda, kilo artışı bildirilmiştir. Bu hastalann. antipsikotik kılavuzlanna uygun olarak klinik açıdan uygunluğu gözlemlenmeli ve yönetilmelidir.

Laktoz:

SEROQUEL XR tabletler laktoz içerir. Galaktoz intoleransı, lapp laktaz yetmezliği veya glükoz-galaktoz malabsorpsiyonu gibi nadir genetik problemli hastalar bu ilacı kullanmamalıdır.

Sodyum sitrat:

SEROQUEL XR tabletler 100 mg sodyum sitrat içerir. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5.   Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

Ketiapin öncelikle merkezi sinir sisteminde etkili bir ilaç olduğundan, ketiapin, yine merkezi sinir sitemini etkileyen diğer ilaçlarla ve alkolle birlikte dikkatle kullanılmalıdır.

Sitokrom P450 (CYP) 3A4, ketiapinin sitokrom P450 enzim sistemi aracılığıyla gerçekleşen metabolizmasından sorumlu başlıca enzimdir. Sağlıklı gönüllülerdeki etkileşim çalışmalannda 25 mg ketiapinin, bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazol ile birlikte kullanılması, ketiapin EAA değerinin 5-8 kat artmasıyla sonuçlanmıştır. Ketiapinin CYP3A4 inhibitörleriyle birlikte kullanılması, bu nedenle kontrendikedir. Ketiapinin aynca, greyfurt suyuyla alınması da önerilmemektedir.

Azol sınıfi antıtungal ilaçlar, klaritromisin, diklofenak, doksisiklin, eritromisin, imatinib, izoniazid. nefazodon, nikardipin, propofol, protease inhibitörleri kinidin, telitromisin ve verapamil gibi güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte kullanılan ketiapinin plazma konsantrasyonlan, klinik çalışmalar sırasında hastalarda gözlenenden önemli ölçüde daha yüksek olabilir. Böyle bir durumda daha düşük ketiapin dozlan kullanılmalıdır. Yaşlılar ve fiziksel durumu iyi olamayan hastaları özellikle düşünmek gerekir. Risk- fayda oranı her hasta için ayn değerlendirilmelidir.

Bilinen bir karaciğer enzim indükleyicisi olan karbamazepin tedavisi öncesinde ve sırasında verilen ketiapin farmakokinetiğinin değerlendirildiği çok dozlu çalışmada, karbamazepinle birlikte kullanımın, ketiapin klerensini önemli ölçüde artırdığı görülmüştür. Klerensteki bu artışla, EAA değeriyle ölçülen, sistemik ketiapin etkisi, normal ketiapin uygulamasına göre, karbamezin ile birlikte kullanılan ketiapinde ortalama % 13’e düşer ancak bu düşüş, bazı hastalarda çok daha yüksek oranda gerçekleşmiştir. Bu etkileşimin bir sonucu olarak plazmadaki ketiapin konsantrasyonlan azalabilir ve ketiapin tedavisinin etkinliği azalabilir. Ketiapinin, bir diğer mikrozomal enzim indükleyicisi olan fenitoinle birlikte verilmesi, ketiapin klerensinin çok yüksek oranda (% 450) artmasına sebep olmuştur. Karaciğer enzim indükleyicisi kullanmakta olan hastalarda ketiapin tedavisine başlanması sadece hekimin, ketiapin tedavisinin faydalannın. karaciğer enzim indüktörü tedavisine son verilmesinden doğacak risklerden fazla olduğunu düşündüğü takdirde başlanmalıdır, tndükleyici ilaçta yapılacak herhangi bir değişiklik, yavaş yavaş gerçekleştirilmeli ve gerekirse bunun yerine, karaciğer enzim indükleyicisi olmayan bir ilaca (örneğin sodyum valproata) geçilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

Ketiapin farmakokinetiği, bilinen bir CYP 2D6 inhibitörü olan antidepresan imipramin veya bilinen bir CYP 3A4 ve CYP 2D6 inhibitörü olan fluoksetinle birlikte verildiğinde, önemli ölçüde değişmemiştir.

Birer antipsikotik olan risperidon veya haloperidol ile birlikte kullanılması, ketiapinin farmakokinetiğinde önemli değişikliklere neden olmamıştır. Ketiapin ve tiyoridazinin birlikte kullanılması, ketiapin klerensini yaklaşık %70 oranında arttırmıştır.

Simetidin ile birlikte kullanımı takiben ketiapinin farmakokinetiğinde değişiklik olmamıştır.

Ketiapinle birlikte kullanıldığında lityumun farmakokinetiği, değişmemiştir.

Orta-ileri derece mani ataklarında ketiapinin divalproeksle veya lityumla birlikte kullanılmasına ait veriler sınırlıdır; ancak bu kombine tedaviler iyi tolere edilmiştir (bkz. bölüm 4.8 ve 5.1). Veriler, üçüncü haftada aditif etki olduğunu göstermiştir. İkinci bir çalışmada altıncı haftada herhangi bir aditif etki görülmemiştir.

Birlikte kullanılan sodyum valproat ve ketiapinin farmakokinetikleri, klinikte önem taşıyacak şekilde değişmemiştir.

Hipotansiyonu indükleme potansiyeli olduğundan ketiapin bazı antihipertansif ilaçların etkilerini artırabilir.

Ketiapin, elektrolit dengesizliğine veya QTc aralığının uzamasına sebep olduğu bilinen ilaçlarla birlikte dikkatle kullanılmalıdır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü(Kontrasepsiyon)

Ketiapinin kullanılmış olduğu gebelikleri takiben, neonatal yoksunluk semptomlan gözlenmiştir. Gebeliğin üçüncü trimesteri sırasında antipsikotiklere (ketiapin dahil) maruz kalan yenidoğanlar, ekstrapiramidal semptomlar ve/veya yoksunluk semptomlan dahil olmak üzere, doğumu takiben şiddeti değişebilen advers reaksiyonlar açısından risk altındadır. Ajitasyon, hipertoni, hipotoni, tremor, somnolans, respiratuar distres ve beslenme bozukluğu bildirimleri olmuştur. Bu nedenle yenidoğanlar dikkatle izlenmelidir.

Gebelik dönemi

Ketiapinin gebe kadınlardaki etkinlik ve güvenilirliliği, henüz gösterilmemiştir. Ketiapinin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri yoktur. Hayvanlarla yapılan çalışmalarda üreme toksisitesi görülmüştür (Bkz. Bölüm 5.3). Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik ve-veya embriyonel/fetal gelişim ve/veya doğum ve/ve ya doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (Bkz. Bölüm

5.3). Gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır. İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Ketiapin gebe kadınlarda yalnızca; beklenen faydalar, doğabilecek risklerden açıkça daha fazlaysa kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Ketiapinin insanlarda anne sütüne geçtiğini gösteren yayımlanmış raporlar mevcuttur; ancak anne sütüne geçen miktarla ilgili veriler tutarlı olmadığından bebeklerini emziren anneler, ketiapin kullandıkları süre boyunca emzirmeyi durdurmalıdır.

Üreme veteneği/Fertilite

Sıçanlarda prolaktin seviyelerindeki artışla ilgili etkiler (erkek fertilitesinde belirgin azalma ve yalancı gebelik, uzamış diöstrus dönemleri, artmış prekoital aralık ve azalmış gebelik oranı) görülmüş olmasına rağmen, türler arasındaki hormonal üreme

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Santral sinir sistemi üzerindeki primer etkilerinden dolayı ketiapin zihinsel dikkatin gerekli olduğu aktivitelerde kanşıklığa neden olabilir. Bu nedenle hastalara, bu konudaki bireysel yatkınlıkları bilininceye kadar, araç ya da makine kullanmamaları önerilmelidir.

4.8.   İstenmeyen Etkiler

Somnolans, göz kararması, ağız kuruluğu, hafif asteni, kabızlık, taşikardi, ortostatik hipotansiyon ve dispepsi ketiapin tedavisinde en sık bildirilen advers ilaç reaksiyonlarıdır.

Kilo artışı, senkop, nöroleptik malin sendrom, lökopeni, nötropeni ve periferik ödem diğer antipsikotiklerde de olduğu gibi ketiapin tedavisine de eşlik edebilir.

Ketiapin tedavisine eşlik eden advers ilaç reaksiyonlan aşağıda sıklık şeklinde listelenmiştir.

Sıklıklar şu şekilde tanımlanır:

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (> 1/1,000 ila < I/I00); seyrek (> 1/10,000 ila < 1/1.000), çok seyrek (< 1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Hemoglobinde azalma“J

Yaygın: Lökopeni1’29, nötrofil sayısında azalma, eozinofilde artış28

Yaygın olmayan: Trombositopeni, anemi, platelet sayısında azalma14

Seyrek: Agranülositoz27

Bilinmiyor: Nötropeni1

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Aşın duyarlılık (alerjik deri reaksiyonlan da dahil)

Çok seyrek: Anaflaktik reaksiyon6

Endokrin hastalıkları

Yaygın: Hıperprolaktinemi16, total T4‘de azalma25, serbest T4’de

azalma25, total Tj’de azalma25. TSH’da artış25

25 22

Yaygın olmayan: Serbest T3 de azalma , hipotiroidism

Çok seyrek: Uygunsuz antidiüretik hormon sekresyonu

total kolesterol

Çok yaygın:

HDL

Yaygın:

Yaygın olmayan: Seyrek:

kolesterol düzeyinde azalma18,31, kilo artışı İştah artışı, hıperglisemık düzeylere yükselmiş kan glukozu Hiponatremi2", Diabetes Mellitus1” 0 Metabolik sendrom11’

(genellikle LDL kolesterol) düzeylerinde artış

Serum trigliserid düzeylerinde artış

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

11.31

13.31

0,31

Psikiyatrik hastalıkları

Yaygın: Anormal rüyalar ve kabuslar, intihar düşüncesi ve intihara

eğilimli davranışlar"1

Seyrek: Uyurgezerlik ve uykuda konuşma uyku ile ilişkili yeme

bozukluklan diğer ilişkili olaylar

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş dönmesi4 17, somnolans2’17, baş ağnsı

Yaygın: Senkop4’17, ekstrapiramidal semptomlar1"22, disartri

Yaygın olmayan: Nöbet1, huzursuz bacak sendromu, tardif diskenezi1 6

Göz hastalıkları

Yaygın: Bulanık görme

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Taşikardi4, çarpıntı24

Yaygm olmayan: QT uzaması1,1 ’i’\ bradikardi33

Vasküler hastalıklar

Yaygm: Ortostatik hipotansiyon4,1

Seyrek: Venöz tromboembolizm1

Solunum sistemi hastalıkları

Yaygın: Rinit, Dispne24

Gastrointestinal hastalıkları

Çok yaygm: Ağız kuruluğu

Yaygın: Kabızlık, dispepsi, kusma26

Yaygın olmayan: Disfaji8

Seyrek: Pankreatit1

Hepato-bilier hastalıkları j

Yaygm: Serum transaminaz (ALT, AST) düzeylerinde yükselme’,

Gamma-GT düzeylerinin yükselmesi-’

Seyrek: Sanlık6, hepatit

Deri ve deri-altı dokusu hastalıkları

Çok seyrek: Anjiyoödem6, Stevens-Johnson sendromu6

Bilinmiyor: Toksik epidermal nekroliz, eritema multiforme

Kas-iskelet hastalıkları

Çok seyrek: Rabdomiyoliz

Gebelik, puerperiyum ve perinatal durumlar

Bilinmiyor: Yenidoğan ilaç yoksunluk sendromu3"

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Seksüel aktivıtede bozukluk

Seyrek: Priapizm, galaktorea, göğüste şişme, adet bozukluğu

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Yoksunluk (ilaç kesilme) semptomlan IM

Yaygm: Hafif asteni, periferik ödem, intabilite, pireksi

Seyrek: Nöroleptik maling sendrom1, hipotermi

Laboratuvar bulguları

Seyrek: Kan kreatinin fosfokinaz seviyelerinde artış1’

(1) Bkz. Bölüm 4.4

(2) Özellikle tedavinin ilk iki haftası somnolans gözlenir ve genellikle ketiapin uygulamasının kesilmesiyle etkisi geçer.

(3) Ketiapin uygulanan bazı hastalarda serum transaminaz (ALT, AST), veya gama-GT düzeylerinde asemptomatik yükselmeler (herhangi bir zamanda normalden > 3X ULN’ye geçiş) gözlenmiştir. Bu yükselmeler genellikle devam eden ketiapin tedavisinde düzelmiştir.

(4) Alfa-1 adreneıjik blokör aktivitesine sahip diğer antipsikotikler gibi ketiapin de; özellikle başlangıçtaki doz titrasyon döneminde olmak üzere göz kararması, taşikardi ve bazı hastalarda senkop ve ortostatik hipotansiyona neden olabilmektedir (bkz bölüm 4.4 ).

(5) Önceden mevcut diyabetin şiddetlenmesi, çok nadir vakalarda bildirilmiştir.

(6) Bu advers ilaç reaksiyonlarının sıklığı, ketiapin film tablet (çabuk salimli tablet) formül as yonunun pazara verilme sonrası kullanım verileri temel alınarak hesaplanmıştır.

(7) En az bir kez açlık kan şekerinin > 126 mg/dL (> 7.0 mmol/L) veya tokluk kan şekerinin > 200 mg/dL {>11.1 mmol/L) ölçülmesi

(8) Plaseboya karşı ketiapin ile disfaji sıklığındaki artış sadece bipolar depresyon için yapılan klinik çalışmalarda görülmüştür.

(9) Başlangıca göre % 7‘den fazla kilo artışı baz alınır. Özellikle tedavinin ilk haftalarında ortaya çıkar.

(10) Aşağıdaki yoksunluk semptomlan sıklıkla tedavi kesilmesi semptomlannın değerlendirildiği akut plasebo kontrollü, monoterapi klinik çalışmalarda gözlenmiştir, bu semptomlar uykusuzluk, bulantı, baş ağnsı, ishal, kusma, baş dönmesi ve irritabilitedir. Bu reaksiyonlann görülme sıklığı, tedavinin kesilmesinden 1 hafta sonra belirgin derecede düşmüştür.

(11) Trigliseridin en az bir defa > 200 mg/dL (> 2.258 mmol/L) olarak ölçülmesi

(12) Kolesterolün en az bir defa > 240 mg/dL (> 6.2064 mmol/L) olarak ölçülmesi.

(13) Aşağıdaki metine bakınız.

(14) Plateletlerin en az bir defa < 100 x 109/L olarak ölçülmesi

(15) Kan kreatinin fosfokinazın klinik çalışma advers olay raporlarının nöroleptik malign sendrom ile bağlantılı olmaması baz alınmıştır.

(16) Herhangi bir zamandaki prolaktin düzeyleri (18 yaş üzeri hastalarda): > 20 pg/L (> 869.56 pmol/L) erkekler; > 30 pg/L (> 1304.34 pmol/L) kadınlar

(17) Düşüşlere neden olabilir.

(18) Herhangi bir zamanda HDL kolesterol: < 40 mg/dL (1.025 mmol/L) erkeklerde; < 50 mg/dL (1.282 mmol/L) kadınlarda

(19) QTC değerinde, > 30 milisaniyelik artışla < 450 milisaniyeden > 450 milisaniyeye sapması olan hastalann insidansı. Ketiapin ile gerçekleştirilen plasebo kontrollü çalışmalarda, ortalama değişiklik ve klinik olarak anlamlı düzeye sapma gösteren hastalann insidansı ketiapin ile plasebo arasında benzerdir.

(20) En za bir defa > 132 mmol/L’den < 132 mmol/L’ye geçiş.

(21) SEROQUEL XR ketiapin tedavisi sırasında ya da tedavi kesildikten sonraki erken dönemde intihar düşüncesi ve intihar davranışları olgulan bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

(22) Bkz Bölüm 5.1

(23) Açık etiketli ekstansiyon da dahil tüm çalışmalarda ketiapin kullanan hastalann % ll’inde en az bir kez hemoglobin düzeyinde erkeklerde < 13 g/dL (8.07 mmol/L), kadınlarda < 12 g/dL (7.45 mmol/L)’ye düşüş ortaya çıkmıştır. Bu hastalarda, herhangi bir zamanda hemoglobindeki ortalama en yüksek düşüş 1.50 g/dL"dir.

(24) Bu reaksiyonlar sıklıkla taşikardi, baş dönmesi, ortostatik hipotansiyon ve/veya altta yatan kalp/solunum hastalığı zemininde meydana gelmiştir.

(25) Tüm çalışmalarda başlangıç sonrası herhangi bir zamanda normal başlangıç değerinden olasılıkla klinik olarak önemli değere geçiş. Total T4, serbest T4, total T3 ve serbest T3’deki değişiklikler herhangi bir zamanda < 0.8 x LLN (pmol/L) ve TSH’daki değişiklik herhangi bir zamanda > 5 mlU/L olarak tanımlanmıştır.

(2f>) Yaşlı hastalarda (> 65 yaş) kusma sıklığında artış esas alınmıştır.

(27) Tedavi sırasındaki herhangi bir zamanda nötrofıl sayısının başlangıç değeri > 1.5 x 109/L‘den < 1.5 x 109/L’ye geçiş.

(28) Tüm çalışmalarda başlangıç sonrası herhangi bir zamanda normal başlangıç değerinden olasılıkla klinik olarak önemli değere geçiş. Eozinofillerdeki değişiklikler herhangi bir zamanda > 1 x 109 hücre/L olarak tanımlanmıştır.

(29) Tüm çalışmalarda başlangıç sonrası herhangi bir zamanda normal başlangıç değerinden olasılıkla klinik olarak önemli değere geçiş. WBC’lerdeki değişiklikler herhangi bir zamanda < 3 x 109 hücre/L olarak tanımlanmıştır.

(30) Tüm klinik çalışmalarda ketiapin ile metabolik advers olay raporlarına dayalı.

(31) Klinik çalışmalarda bazı hastalarda ağırlık, kan glukoz ve lipitleri içeren metabolik faktörlerin birden fazlasında kötüleşme gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

(32) Bkz Bölüm 4.6

(33)Tedavinin başlangıcında veya sırasında meydana gelir ve hipertansiyon ve/veya baygınlık ile ilişkilendirilir. Sıklığı, bradikardi yan etkisine ve ketiapin ile yapılan klinik çalışmalardaki ilgili olaylara bağlıdır.

Ekstrapiramidal semptomlar:

Şizofreni ve bipolar mani tedavisinde kısa süreli, plasebo-kontrollü klinik çalışmalarda, ekstrapiramidal semptomlann kümelenmiş insidansı plaseboya benzer bulunmuştur (şizofreni: ketiapin için % 7.8 ve plasebo için % 8.0; bipolar mani: ketiapin için % 11.2 ve plasebo için % 11.4). Bipolar depresyon tedavisinde, kısa süreli plasebo-kontrollü klinik çalışmalarda, ekstrapiramidal semptomlann kümelenmiş insidansı plasebo ile karşılaştınldığmda ketiapin için % 8.9 plasebo için % 3.8 bulunmasına rağmen, tek olarak görülen (akatisı, ektrapiramidal bozukluk, tremor. diskinezi, distoni, huzursuzluk, istem dışı kas kasılmalan, psİkomotor hiperaktivite ve kas sertliği gıbı) advers etkilenn sıklığı bütün tedavi gruplannda genel olarak düşük bulunmuş ve % 4‘ü geçmemiştir.

Majör depresif bozukluğun kısa süreli, plasebo kontrollü klinik çalışmalannda ekstrapiramidal semptomlann kümelenmiş insidansı SEROQUEL XR için % 5,4 ve plasebo için % 3,2 olmuştur.

Majör depresif bozukluğu olan yaşlı hastalarla yürütülmüş kısa süreli, plasebo kontrollü klinik çalışmalarda ekstrapiramidal semptomlann kümelenmiş insidansı SEROQUEL XR için % 9.0 ve plasebo için % 2.3 olmuştur.

Majör depresif bozukluğun uzun süreli çalışmalarında aniden ortaya çıkan ekstrapiramidal semptom kümelenmiş insidansı ketiapin ile plasebo arasında benzer bulunmuştur.

QT uzaması, ventriküler aritmi, ani açıklanmamış ölüm, kardiyak arest ve torsades de pointes nöroleptiklerin kullanımı ile rapor edilen vakalardır ve sınıf etkileri oldukları düşünülmektedir.

Tiroid hormon düzeyleri:

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalarda 13.6 gram akut doz aşımını takiben ve pazarlama sonrasında ketiapin’in tek başına kullanıldığı 6 grama kadar dozlarda fatal sonuçlar rapor edilmiştir. Buna rağmen 30 grama kadar olan ketiapin akut doz aşımını takiben sağkalım rapor edilmiştir. Pazarlama sonrasında, yalnızca ketiapin doz aşımına bağlı ölüm, koma veya QT-uzaması çok ender bildirilmiştir.

Şiddetli kardiyovasküler hastalıkların daha önceden mevcut olduğu hastalar, doz aşımının etkilerine karşı artmış bir riskle karşı karşıya olabilir, (bkz. Bölüm 4.4 Kardiyovasküler).

Doz aşımında bildirilen belirti ve semptomlar genellikle, ilacın bilinen farmakolojik etkilerinin (uyuşukluk, sedasyon, taşikardi ve hipotansiyon) aşınya kaçması şeklindedir.

Doz aşımının tedavisi:

Ketiapinin spesifik bir antidotu yoktur. Şiddetli doz aşımı belirtileri karşısında, hastanın aynı anda birkaç farklı ilaç almış olabileceği de düşünülmeli ve yoğun bakım uygulanmalıdır. Açık bir hava yolunun sağlanıp devam ettirilmesi, yeterli oksijenasyon ve ventilasyon sağlanması, kardiyovasküler sistemin izlenmesi ve desteklenmesi, bu gibi vakalarda alınması gereken önlemlerdir. Doz aşımında emilimin önlenmesi incelenmemiştir ama ciddi zehirlenme durumunda mide yıkanmalı ve eğer mümkünse bu alımmdan sonraki bir saat içinde uygulanmalıdır. Aktif tıbbi kömür verilmesi düşünülmelidir.

Aşırı doz ketiapin olgularında, refrakter hipotansiyon intravenöz sıvılar ve/veya sempatomimetik ajanlar gibi uygun önlemlerle tedavi edilmelidir (ketiapinin indüklediği alfa blokajında beta uyarımı hipotansiyonu ağırlaştırabileceginden epinefrin ve dopaminden kaçınılmalıdır).

Hasta iyileşinceye kadar, yakın tıbbi gözetim altında tutulmalı ve izlenmelidir.

Asperger Sendromu Asperger sendromu, otistik gurubun bir bölümü olan bir özürdür. Bu genelde, gurubun daha ”yüksek” tarafında yer aldığı düşünülen kişilere uygun bir tanıdır.

Parkinson Hastalığı Hastalık ilk kez 1817 de İngiliz doktor James Parkinson tarafından tanımlanmış ve Dr. Parkinson hastalığı “sallayıcı felç” olarak kaleme almış.