SEVOFLURANE-BAXTER Inhalasyon için Uçucu Çözelti Farmakolojik Özellikler

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Genel Anestezik,halojenli hidrokarbonlar

ATC kodu: N01AB08

Sevofluran hızlı indüksiyon ve iyileşme fazı sağlayan bir halojenli metil izopropil eter inhalasyonel anestetiktir. Sevofluranın solunan konsantrasyonundaki değişiklikleri takiben, anestezi derinliği hızlıca değişir. MAC (minimum alveoler konsantrasyon) yaşa özgüdür (bkz. Bölüm 4.2).

Sevofluran bilinç kaybı, ağrı ve motor aktivitede geri dönüşümlü iptal, otonom reflekslerde azalma, solunum ve kardiyovasküler depresyona yol açar.

Bu etkiler doza bağımlıdır.

Sevofluran anesteziden hızlı ayılmaya yol açan düşük kan/gaz partisyonu katsayısına (0.65) sahiptir.

Kardiyovasküler etkileri:

Diğer bütün inhalasyon ajanları gibi sevofluran solunum fonksiyonunu ve kan basıncını doza bağlı olarak deprese eder. Sevofluran miyokardiyumu eksojen olarak uygulanan epinefrinin aritmojenik etkisine duyarlı hale getirir. Bu duyarlılaştırma izofluranın neden olduğu etkiye benzerdir Gönüllülerde yürütülen bir adet çalışmada, sevofluran konsantrasyonundaki artış ortalama arteriyel basıncında azalma ile sonuçlanmıştır fakat kalp atım hızında bir değişiklik bulunmamıştır. Sevofluran bu çalışmada plazma noradrenalin konsantrasyonlarını değiştirmemiştir.

Sinir sistemi etkileri:

Klinik geliştirme programı esnasında sevofluran ile alakalı nöbete dair hiçbir delile rastlanmamıştır.

Normal intrakraniyal basıncı (İKB) olan hastalarda sevofluranın intrakraniyal basınç üzerine minimal etkisi olmuştur ve CO2 hassasiyetini korumuştur. Artmış intrakraniyal basıncı olan hastalarda sevofluran güvenliliği araştırılmamıştır. İntrakraniyal basıncı yükselme riskinde olan hastalarda sevofluran dikkatli bir şekilde intrakraniyal basıncı düşürücü önlemlerle (hiperventilasyon gibi) uygulanmalıdır.

Pediyatrik:

Çocuklarda yapılan bazı yayınlanmış çalışmalarda yaşamın erken döneminde, tekrarlayan veya uzun süreli anestezik ajanlara maruz kalma sonrasında kognitif eksiklikler gözlemlenmiştir. Bu çalışmaların önemli kısıtlamaları vardır ve gözlemlenen etkilerin anestezik/sedatif ilaç uygulaması nedeniyle mi yoksa ameliyat veya altta yatan hastalık nedeniyle mi meydana geldiği net değildir. Ayrıca, daha yakın tarihli yayınlanmış kayıt çalışmaları bu bulguları desteklememektedir.

Bazı anestezik/sedatif ilaçlarla yapılan yayınlı hayvan çalışmalarında, yaşamın erken dönemindeki beyin gelişimi üzerine advers etki raporlanmıştır(bkz., Bölüm 5.3).

• 5.2. Farmakokinetik özellikler

  Genel özellikler

  Sevofluran anestezisi sırasında ve sonrasında serum inorganik florür seviyelerinde geçici artış meydana gelebilir. Genel olarak inorganik florür konsantrasyonu sevofluran anestezisinden sonra 2 saat içinde pik oluşturur ve 48 saat içinde operasyon öncesi seviyesine döner.

  Emilim:

  Sevofluranın kandaki düşük çözünürlüğü, indüksiyonun ardından alveoler konsantrasyonların hızla artması ve solunan ajanın kesilmesinden sonra da hızla azalması gerektiğini düşündürür.

  Dağılım:

  Sevofluranın, ilaçların serum ve doku proteinlerine bağlanması üzerine etkisi araştırılmamıştır.

  Biyotransformasyon:

  Sevofluran metabolizması CYP2E1’in (örn. izoniyazid ve alkol) bilinen indükleyicileri ile artabilir, fakat barbitüratlar tarafından indüklenmez.

  Eliminasyon:

  Sevofluranın hızlı ve yoğun pulmoner eliminasyonu, metabolizma için gerekli anestezik miktarını minimuma indirir. İnsanlarda, absorbe edilen Sevofluranın %5’i metabolizmaya uğrar. Sevofluran sitokrom p450(CYP)2E1 aracılığıyla deflorinasyona uğrar, bunun sonucunda, inorganik florür ve karbon dioksit (veya bir karbonlu fragman) açığa çıkarak heksafloroizopropanol (HFIP) üretilir. HFIP, hızla glükuronik asitle konjüge olur ve idrarla atılır.

  Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

  Bu konuda mevcut bir veri bulunmamaktadır.

  • 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

    Sevofluranın tekli ve tekrarlanan dozuna ilişkin klinik öncesi veriler, spesifik bir organ toksisitesi göstermemiştir.

    Üreme çalışmaları: Sıçanlarda yürütülen fertilite çalışmaları anestetik dozlara tekrarlanan maruziyet sonrasında tutunma ve gebelik oranlarında bir azalmaya işaret etmiştir. Sıçanlarda ve tavşanlarda yürütülmüş gelişimsel toksisite çalışmaları herhangi bir teratojenik etkiyi ortaya koymamıştır. Perinatal faz sırasında sub-anestetik konsantrasyonlarda sıçanlar gestasyon uzaması göstermiştir.

    Erkek sıçanlarda yürütülen bir çalışmada, sevoflurana kronik maruziyet sonrası (7 veya 14 gün boyunca 1 MAC sevofluran inhalasyonu) kontrollere kıyasla azalmış sperm hareketi ve konsantrasyonunun yanı sıra artmış testiküler dejenerasyon gösterilmiştir.

    Yayınlanmış fetal makak çalışmalarında, sevofluran benzeri anestetik (izofluran) veya sedasyon ilaçlarının (propofol, ketamin) uygulanmasının dölün gelişmekte olan beyninde NMDA reseptörlerini bloke ettiği ve/veya GABA aktivitesini teşvik ettiği, nöronal ve oligodendrosit apoptozunu artırdığı görülmektedir. Bu klinik dışı bulguların klinik anlamı net değildir; bununla birlikte, jüvenil hayvanlarda yürütülen çalışmalar artmış nöral apoptozun uzun vadeli bilişsel defisit ile korelasyon gösterebileceğini düşündürmektedir.

    Sevofluran ile kapsamlı in-vitro ve in-vivo mutajenisite çalışmaları negatif sonuçlar vermiştir. Karsinojenisite çalışmaları yürütülmemiştir.

    Dolaşım fonksiyonu ve oksijen tüketimi üzerindeki etkiler: Köpeklerde yürütülen çalışmaların bulguları sevofluranın koroner çalma sendromuna neden olmadığına ve önceden mevcut miyokard iskemini alevlendirmediğine işaret etmektedir.

    Hayvan çalışmaları sevofluran ile karaciğer ve böbrek dolaşımının iyi idame ettirildiğini göstermiştir.

    Sevofluran, oksijenin serebral metabolik hızını (CMRO 2) izofluran ile görülen analog bir tarzda düşürmektedir. 2.0 MAK’a yaklaşan konsantrasyonlarda CMRO2’de ortalama %50 azalma gözlemlenmiştir. Hayvan çalışmaları sevofluranın serebral kan akımı üzerinde anlamlı bir etkisinin olmadığını göstermiştir.

    Hayvanlarda sevofluran elektroensefalografik (EEG) aktiviteyi isoflurana eşdeğer dozlarda anlamlı ölçüde baskılamaktadır. Sevofluranın normokapni veya hipokapni sırasında epileptiform aktivite ile bağlantılı olduğuna ilişkin kanıtlar yoktur. Enfluranın aksine, hipokapni sırasında ritmik işitsel uyaranlarla nöbet benzeri EEG aktivitesi oluşturma çabaları negatif sonuç vermiştir.

    Bileşik A: Bileşik A sevofluranın, CO2 emicilerde oluşan bir bozunma ürünüdür. Konsantrasyonu normalde artan emici sıcaklığı, sevofluran konsantrasyonu ve azalan taze gaz akış hızı ile artar.Bileşik A sıçanlarda yapılan bir dizi çalışmada 3 saat için 50-114 ppm konsantrasyonlarında minimal nefrotoksiktir. Toksisite proksimal tübül hücrelerinde sporadik tek hücre nekrozu ile karakterizedir. Bu böbrek toksisitesinin sıçanlardaki mekanizması ve insanlarla ilgisi bilinmemektedir. Bileşik A ile ilişkili nefrotoksisitenin insanlardaki denk eşiklerinin 150-200 ppm olduğu tahmin edilmektedir. Rutin klinik uygulamada bulunan Bileşik A konsantrasyonları CO2 absorbanı olarak Soda lime kullanıldığında erişkinlerde ortalama 19 ppm’dir (maksimum 32 ppm).

    Sıçanlarda yürütülen çalışmalar doz ve maruziyet süresine bağımlı, geri dönüşümlü, nefrotoksisite göstermiştir (proksimal tübül hücrelerinin tekli hücre nekrozu). Sıçanlarda nefrotoksisite kanıtı 6 ve 12 saatlik maruziyet sonrasında 25-50 ppm’de bulunabilir. İnsanlar açısından ilgisi bilinmemektedir. Klinik çalışmalarda en yüksek Bileşik A konsantrasyonu (devirdeki CO2 absorban olarak sodalı kireç kullanılarak) çocuklarda 15 ppm ve yetişkinlerde 32 ppm’dir. CO2 absorban olarak baryum kireci kullanılan sistemlerde 61 ppm’e varan konsantrasyonlar tespit edilmiştir. Düşük akışlı anestezi ile deneyim kısıtlı olmakla birlikte bugüne kadar Bileşik A’ya bağlı böbrek yetmezliği kanıtına rastlanmamıştır.

    Hayvanlarda yayınlanmış çalışmalar, hafif ve orta dereceli anestezi ile sonuçlanan dozlarda hızlı beyin büyümesi veya sinaptogenez süresi boyunca anestezik ajanların kullanılmasının, gelişen beyinde uzun süreli bilişsel eksikliklerle ilişkilendirilebilecek hücre kaybına neden olduğunu göstermektedir. Bu klinik olmayan bulguların klinik önemi bilinmemektedir.

    Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.

    İnme İnme, beynin hasar görmesinin sonucudur. Bu hasar, beynin bir kısmındaki ya bir kanama ya da akut kan eksikliği nedeniyle o kısmın geçici ya da kalıcı olarak işlevini yapamamasına yol açar.