SEVPRAM 10 mg/ml 15 ml oral damla Kısa Ürün Bilgisi

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: antidepresan, selektif serotonin geri alım inhibitörü.

ATC kodu: N06AB10

Etki mekanizması

Essitalopram, primer bağlanma yerine yüksek afınitesi olan, serotonin (5-HT) geri aliminin selektif bir inhibitörüdür. Ayrıca, 1000 kat daha az afınite ile serotonin taşıyıcısı üzerindeki bir allosterik bölgeye de bağlanır.

Essitalopramın; aralarında 5-HT_1A, 5-HT₂, dopamin (DA) D, ve D₂ reseptörleri ile a,, a₂-, P- adrenoseptörleri, histamin H,, muskarin kolineıjik, benzodiazepin ve opioid reseptörlerin de bulunduğu bir grup reseptöre afınitesi azdır veya hiç yoktur.

Farmakodinamik etkiler:

Sağlıklı gönüllülerde yürütülen bir çift-kör, plasebo kontrollü EKG çalışmasında QTc’de (Fridericia-correction)’de başlangıç değerine göre oluşan değişiklik, 10 mg/gün dozda 4.3 ms (%90 CF 2.2, 6.4) ve 30 mg/gün supraterapötik dozda 10.7 ms (%90 CI: 8.6, 12.8) şeklindedir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5, 4.8 ve 4.9).

Klinik etkililik

Majör Depresif Epizod

Essitalopram, dört çift kör plasebo kontrollü kısa dönem (8 hafta) çalışmanın üçünde maj ör depresif durumların akut tedavisinde etkili bulunmuştur.

Uzun dönem relaps önleme çalışmasında günde 10 mg veya 20 mg essitalopram ile 8 haftalık açık etiketli tedavi fazında olan 274 hasta, 36 haftaya kadar aynı dozda essitalopram veya plasebo ile devam etmek üzere randomize edilmiştir. Bu çalışmada essitalopram alan hastalar sonraki 36 haftada plasebo alanlarla karşılaştırıldığında relapsa kadar belirgin olarak daha uzun zaman geçirdikleri görülmüştür.

Sosyal Anksiyete Bozukluğu

Essitalopram, sosyal anksiyete bozukluğundaki hem üç kısa dönemli (12 hafta)

çalışmada, hem de tedaviye cevap verenlerde yapılan 6 aylık relaps önleme çalışmasında etkili bulunmuştur.

24 haftalık doz ayarlama çalışmasında, 5, 10 ve 20 mg essitalopramın etkililiği gösterilmiştir.

Yaygın Anksiyete Bozukluğu

Günde 10 mg ve 20 mg essitalopram dozları dört plasebo kontrollü çalışmanın dördünde de etkili bulunmuştur.

Benzer dizaynda yapılmış üç çalışmadan elde edilen verilerde; essitalopram verilen 421 hasta ve plasebo verilen 419 hastada tedaviye cevap verenlerin oranı sırasıyla, %47,5 ve %28.9 veremisyona girenlerin oranı %37.1 ve %20.8’dir. Essitalopramla sürekli etki 1. haftadan itibaren görülmüştür.

Günde 20 mg essitalopramın etkililiğinin devamı, 24-76 haftalık, randomize, idame-etkililik çalışmasında, ilk 12 haftalık açık etiket tedaviye cevap veren 373 hastada gösterilmiştir.

Obsesif Kompülsif Bozukluk

Randomize, çift kör bir klinik çalışmada 20 mg/gün essitalopram 2 hafta sonunda Y-BOCS (Yale Brown Obsesif-Kompüksif Bozukluk Ölçeği) toplam skoru ile plasebodan ayrılmıştır. 24 hafta sonunda, 10 ve 20mg/gün essitalopram plasebo ile karşılaştırıldığında daha üstündür.

16 haftalık açık-etiketli bir çalışmada essitaloprama yanıt veren ve 24 haftalık randomize, çift- kör, plasebo kontrollü bir çalışmaya dahil edilen hastalarda, 10 ve 20 mg/gün essitalopramla relapsın önlendiği görülmüştür.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Emilim tamamına yakın olup, besin alımından bağımsızdır. Çoklu doz sonrası maksimum konsantrasyona ulaşma süresi ortalama (ortalama T_maı_<s) 4 saattir.

Oral damla, solüsyon Sevpram tabletler ile biyoeşdeğerdir ve sitalopramın olduğu gibi essitalopramın da mutlak biyoyararlanımı yaklaşık % 80’dir.

Dağılım:

Oral alım sonrası görünür dağılım hacmi (Vdp/F) yaklaşık 12-26 L/kg’dir. Essitalopramın ve ana metabolitlerinin proteine bağlanma oranı % 80’in altındadır.

Biyotransformasvon:

Essitalopram karaciğerde, demetile ve didemetile metabolitlerine metabolize olur. Her iki metabolit de farmakolojik olarak aktiftir. Alternatif olarak, azot oksitlenerek

N-oksit metaboliti oluşabilir. Ana ilaç ve metabolitleri kısmen glüküronidler olarak atılır. Çoklu doz sonrası, demetil ve didemetil metaboliti erin ortalama konsantrasyonları essitalopram konsantrasyonunun sırasıyla % 28-31 ve < % 5’idir. Essitalopramın demetile metabolite biyotransformasyonu öncelikle CYP2C19 tarafından yapılır. CYP3A4 ve CYP2D6 enzimlerinin de bir miktar katkısı mümkündür.

Eliminasvon:

Çoklu doz sonrası eliminasyon yanlanma ömrü (t_1/2p) yaklaşık 30 saattir ve oral plazma klerensi (Cl_oral) yaklaşık 0.6 L/dakikadır. Majör metabolitler belirgin olarak daha uzun yarılanma ömrüne sahiptir. Essitalopram ve majör metabolitlerin karaciğer (metabolik) ve böbrek yollarıyla elimine edildiği düşünülür, dozun büyük kısmı idrarda metabolitler şeklinde atılır.

Doğrusallık

Doğrusal farmakokinetik gösterir. Kararlı durum plazma seviyelerine yaklaşık 1 haftada erişilir. 50 nmol/litrelik ortalama kararlı durum konsantrasyonlanna (20-125 nmol/L) 10 mg’lik günlük dozla ulaşılır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaslı hastalar (65 yas üstü):

Essitalopram yaşlı hastalarda genç hastalara göre daha yavaş elimine edilir. Sistemik maruz kalma oranı (EAA), genç hastalara göre yaşlı hastalarda yaklaşık % 50 daha yüksektir (bkz. Bölüm 4.2).

Azalmış karaciğer işlevi:

Hafif ve orta derecede karaciğer bozukluğu olan hastalarda (Child-Pugh kriterleri A ve B), essitalopram yarılanma ömrü yaklaşık iki kat daha uzundur ve normal karaciğer işlevi olan hastalara göre maruz kalma oranı yaklaşık % 60 daha yüksektir (bkz. Bölüm 4.2).

Azalmış böbrek işlevi:

Rasemik sitalopramla, böbrek fonksiyonları azalmış hastalarda (CL_cr 10-53 ml/dakika) daha uzun yarılanma ömrü ve maruz kalma oranında hafif artış gözlenmiştir. Metabolitlerin plazma konsantrasyonları incelenmemiştir ancak artış gösterebilir (bkz. Bölüm 4.2).

Polimorfizm:

CYP2C19 yönünden zayıf metabolize edici kişilerin, hızlı metabolize edicileriyle karşılaştırıldığında, iki kat daha yüksek essitalopram plazma konsantrasyonuna sahip olduğu gözlenmiştir. CYP2D6’nm zayıf metabolize edicilerinin, essitalopramın açığa çıkma oranında belirgin bir değişikliğe neden olduğu görülmemiştir (bkz. Bölüm 4.2)

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Essitalopram ve sitalopram ile sıçanlarda yürütülen birbirine bağlı toksikokinetik ve toksikolojik çalışmalar benzer bir profil gösterdiğinden, essitalopram ile konvansiyonel tam bir dizi preklinik çalışma yapılmamıştır. Bu nedenle, tüm sitalopram bilgileri essitaloprama yansıtılabilir.

Sıçanlardaki karşılaştırmalı toksikolojik    çalışmalarda, tedaviden birkaç hafta

sonra, genel toksisiteye yol açan dozlar kullanılırken essitalopram ve sitalopram konjestif kalp yetmezliği içeren kardiyak toksisiteye neden olmuştur. Kardiyotoksisitenin sistemik maruziyetten (EAA) çok, plazma doruk konsantrasyonlan ile ilişkili olduğu görülmüştür. Essitalopram için EAA değeri klinik kullanıma mahsus dozlardan sadece 3-4 kat fazla iken, etkinin gözlenmediği seviyedeki pik plazma konsantrasyonlan, klinik kullanıma mahsus dozlardan (8 kat) daha fazladır. S-enantiyomeri için sitalopram EAA değerleri, klinik kullanıma mahsus dozlardan 6-7 kat daha fazladır. Bulgular muhtemelen, örneğin ikincilden birincil farmakolojik etkiye doğru biyojenik aminler üzerindeki hemodinamik etkilerle (koroner akımda azalma) ve iskemi ile sonuçlanan aşın etki ile ilişkilidir. Fakat, sıçanlardaki kardiyotoksik mekanizma tam olarak net değildir. Sitalopramdan elde edilen klinik deneyim ve essitalopram ile ilgili veriler bu bulguların klinik önemi olduğunu göstermez.

Essitalopram ve sitalopram ile sıçanlarda uzun dönem tedaviden sonra artan fosfolipit içeriği akciğer, epididimis ve karaciğer gibi bazı dokularda gözlenmiştir. Epididimis ve karaciğerde bulunanlar insandakine benzer görülmüştür. Tedavinin kesilmesinden sonra etki geri dönüşlüdür. Hayvanlarda fosfolipit birikmesinin (fosfolipidozis), birçok katyonik amfıfılik ilaç ile ilgili olduğu gözlenmiştir. Bu olayın insanlar açısından taşıdığı önem bilinmemektedir.

Sıçanlar üzerinde yapılan gelişimsel toksisite çalışmaları sırasında klinik kullanıma mahsus dozların üzerine çıkıldığında (EAA cinsinden dikkate alındığında) embriyotoksik etkiler (düşük fetüs ağırlığı ve geriye dönüşebilir ossifıkasyon gecikmesi) gözlenmiştir. Malformasyon sıklığında artış kaydedilmemiştir. Bir pre- ve postnatal çalışma, laktasyon döneminde klinik kullanıma mahsus dozların üzerine çıkıldığında (EAA cinsinden dikkate alındığında) yaşam süresinde azalma göstermiştir.

Hayvan verileri sitalopramın fertilite indeksinde ve gebelik indeksinde düşüşe, insanın maruz kaldığı dozların üzerindeki dozlarda anormal sperm ve implantasyon sayısında azalmaya neden olduğunu göstermiştir. Essitalopram için bu durumla ilgili hayvan verisi mevcut değildir.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

3.    FARMASÖTİK FORMUOral damla, solüsyon

Berrak, tadı acı, renksiz-sarımtırak solüsyon.

4.    KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1.    Terapötik endikasyonlar

Majör depresif durumlar,

Agorafobili veya agorafobisiz panik bozukluğu,

Sosyal anksiyete bozukluğu (sosyal fobi),

Yaygın anksiyete bozukluğu,

Obsesif Kompülsif Bozukluk (OKB) tedavilerinde kullanılır.

4.2.    Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

20 mg (40 damla)’ın üzerindeki günlük dozlarda güvenliliği kanıtlanmamıştır.

Şişenin yanında bulunan ağızdan kullanım için şırınga yardımıyla kullanılır. Ağızdan kullanım için şırınga üzerinde mg cinsinden derecelendirme bulunmaktadır.

Majör depresif durumlar

Günde bir kez 10 mg (20 damla) olarak alınır. Bireysel hasta cevabına göre, doz günde maksimum 20 mg (40 damla)’a çıkarılabilir.

Antidepresan cevap için genelde 2-4 hafta gerekir. Belirtiler düzeldikten sonra, alınacak cevabın konsolidasyonu için en az 6 aylık tedavi süresi gerekmektedir.

Agorafobili veya agorafobisiz panik bozukluğu

Günlük 10 mg (20 damla)’lık doza geçilmeden önce, ilk hafta günde 5 mg (10 damla)’lık başlangıç dozu tavsiye edilir. Doz daha sonra, alınacak bireysel hasta cevabına göre, günde maksimum 20 mg (40 damla)’a çıkarılabilir.

Maksimum etki, yaklaşık 3 ay sonra alınır. Tedavi birkaç ay sürer.

Sosyal anksiyete bozukluğu (sosyal fobi)

Günde bir kez 10 mg (20 damla) olarak alınır. Semptomların giderilmesi için genellikle 2-4 hafta gereklidir. Hastanın bireysel yanıtına göre doz 5 mg (10 damla)’a düşürülebilir veya günde maksimum 20 mg (40 damla)’a çıkarılabilir.

Sosyal anksiyete bozukluğu, kronik seyirli bir hastalıktır ve alınacak cevabın konsolidasyonu için 12 haftalık tedavi tavsiye edilir. Tedaviye cevap verenlerin 6 aylık uzun dönemli tedavisi incelendiğinde, relapsın önlenmesi bakımından cevabın bireylere bağlı olarak değerlendirilmesi gerektiği görülmüştür. Tedaviden sağlanan faydaların düzenli aralıklarla tekrar değerlendirilmesi gerekir.

Sosyal anksiyete bozukluğu, spesifik bir bozukluğun iyi tanımlanmış tanısal terminolojisidir ve aşırı çekingenlikle karıştırılmamalıdır. Bu bozukluğun sadece profesyonel ve sosyal aktivitelere önemli şekilde etki etmesi halinde ilaçla tedaviye başlanmalıdır.

Bu tedavi, kognitif davranışçı terapi ile karşılaştırmalı olarak incelenmemiştir. İlaçla tedavi, genel tedavi stratejisinin bir parçasıdır.

Yaygın anksiyete bozukluğu

Başlangıç dozu günde bir kez 10 mg (20 damlardır. Bireysel hasta cevabına göre, doz günde maksimum 20 mg (40 damla)’a çıkarılabilir.

Tedaviye cevap veren hastalarda, uzun dönemli tedavi (20 mg/gün) en az 6 aylık çalışmalarla değerlendirilmiştir. Tedaviden sağlanan faydalar ve doz düzenli aralıklarla tekrar değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 5.1).

Obsesif Kompülsif Bozukluk (OKB)

Başlangıç dozu günde bir kez 10 mg (20 damlardır. Bireysel hasta cevabına göre, doz günde maksimum 20 mg (40 damla)’a çıkarılabilir.

OKB kronik bir hastalık olduğundan dolayı hastalar, semptomların giderildiğinden emin olmak için yeterli süre tedavi edilmelidir.

Tedaviden sağlanan faydalar ve doz düzenli aralıklarla tekrar değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 5.1).

Uygulama şekli:

Sevpram günde tek doz olarak, besinlerle birlikte veya öğün aralarında kullanılabilir. Sevpram oral damla, solüsyon; su, portakal suyu veya elma suyuyla beraber

karıştırılarak kullanılabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği

Hafif veya orta dereceli böbrek yetmezliği olanlarda doz ayarlaması gerekmez. Ciddi böbrek yetmezliği olan (CL_cr < 30 ml / dakika) hastalarda dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 5.2)

Karaciğer yetmezliği

Hafif veya orta dereceli karaciğer yetmezliği olan hastalarda tedavinin ilk iki haftası için başlangıç dozu olarak 5 mg (10 damla) uygulanması önerilir. Bireysel hasta cevabına göre doz günde 10 mg (20 damla)’a yükseltilebilir. Ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda, özellikle dikkatli doz titrasyonu önerilir (bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon(18 yaş altı)

Sevpram çocuklarda ve 18 yaşın altındaki adolesanların tedavisinde kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Geriyatrik popülasyon (65 yaş üstü)

Başlangıç dozu günde 5 mg (10 damlardır. Bireysel hasta cevabına göre doz günde maksimum 10 mg (20 damla)’a yükseltilebilir, (bkz. Bölüm 5.2).

SEVPRAM’in yaslı hastalarda sosyal anksiyete bozukluğundaki etkililiği araştırılmamıştır. CYP2C19 yönünden zayıf metabolize edici olan hastalarda:

CYP2C19 yönünden zayıf metabolize edici olan hastalarda tedavinin ilk iki haftalık bölümünde başlangıç dozu olarak 5 mg (10 damla) kullanılması önerilir. Bireysel hasta cevabına göre doz günde 10 mg (20 damla)’a yükseltilebilir (bkz. Bölüm 5.2).

Tedavi sonlandırıldığında görülen kesilme belirtileri

İlacın ani olarak kesilmesinden kaçınılmalıdır. Olası çekilme reaksiyonlarını önlemek için; essitalopram tedavisine, en az bir veya iki haftalık süre içerisinde doz yavaşça azaltılarak son verilmelidir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8). Dozun azaltılmasının ve tedavinin kesilmesini takiben tolere edilemeyen semptomlar oluşursa, bu durumda, daha önce reçete edilen doza yeniden başlanması göz önünde bulundurulmalıdır. Sonrasında doktor dozu azaltmaya kademeli, ancak daha yavaş olarak, devam edebilir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Essitaloprama veya yardımcı maddelerinden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedir.

Non-selektif irreversibl monoamin oksidaz inhibitörleriyle (MAO-inhibitörleri) birlikte kullanılması ajitasyon, tremor, hipertermi vb. belirtilerin görüldüğü serotonin sendromu riski nedeniyle kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.5).

Essitalopramın reversibl MAO-A inhibitörleriyle (örn. moklobemid) veya reversibl non-selektif MAO-inhibitörü linezolid ile birlikte kombine kullanılması serotonin sendromuna neden olma riski nedeniyle kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.5).

Essitalopram QT uzaması olduğu bilinen hastalarda ya da konjenital uzun QT sendromu olan hastalarda kontrendikedir.

Essitalopramın QT aralığını uzattığı bilinen diğer tıbbi ürünlerle kullanımı kontrendikedir. Pimozid ile birlikte kullanımı kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Aşağıdaki özel uyarı ve önlemler Selektif Serotonin Geri Alım İnhibitörleri (SSRİ) terapötik sınıfındaki tüm ilaçlan kapsar.

Çocuklar ve 18 yasın altındaki adolesanlarda kullanımı

Sevpram , çocuklar ve 18 yaşın altındaki adolesanlann tedavisinde kullanılmamalıdır. Klinik çalışmalarda antidepresanlar ile tedavi edilen çocuklar ve adolesanlar, plasebo ile tedavi edilenlerle karşılaştırdığında intiharla ilişkili davranışlar (intihar girişimi ve intihar düşünceleri) ve düşmanlık (çoğunlukla saldırganlık, zıtlaşma davranışı ve sinirlilik) daha sık gözlenmiştir. Klinik bir gereksinime dayanarak yine de tedavi etme kararı alınırsa, hasta intihar semptomlarının ortaya çıkmasına karşı dikkatle izlenmelidir. Ayrıca, çocuklar ve adolesanlar için büyüme, olgunlaşma, kognitif ve davranışsal gelişim ile ilgili uzun dönemli güvenlilik verisi bulunmamaktadır.

Paradoksikal anksiyete

Panik bozukluğu olan bazı hastalar antidepresan tedavisinin başında, artan anksiyete semptomları sergileyebilir. Bu paradoksikal reaksiyon, tedaviye başlanmasından itibaren ilk iki hafta içinde çoğunlukla kaybolur. Olası anksiyojenik etkileri azaltmak için düşük başlangıç dozu önerilir (bkz. Bölüm 4.2).

Nöbetler

Eğer hasta ilk kez nöbet geçirirse veya daha önce epilepsi tanısı olan hastalarda nöbet sıklığında artış varsa, essitalopram kesilmelidir. Stabil olmayan epilepsili hastalara SSRI verilmemelidir.

Epilepsisi kontrol altında olan hastalar ise yakından izlenmelidir.

Mani

Geçmişinde mani/hipomani olan hastalarda SSRI’lar dikkatle kullanılmalıdır. Hasta manik faza girerse SSRI kesilmelidir.

Diyabet

Diyabetli hastalarda SSRI tedavisi glisemik kontrolü değiştirebilir (hipoglisemi veya hiperglisemi). İnsülin ve/veya oral hipoglisemik ilacın dozunun yeniden ayarlanması gerekebilir.

Intihar/intihar düşüncesi veya klinik kötüleşme

Antidepresan ilaçların özellikle çocuklar ve 24 yasına kadar olan gençlerdeki kullanımlarının intihar düşünce ya da davranışlarını arttırma olasılığı bulunmaktadır. Bu nedenle özellikle tedavinin başlangıcı ve ilk aylarında, ilaç dozunun artırılma/azaltılma ya da kesilme dönemlerinde hastanın gösterebileceği huzursuzluk, aşırı hareketlilik gibi beklenmedik davranış değişiklikleri ya da intihar olasılığı gibi nedenlerle hastanın gerek ailesi gerekse tedavi edicilerce yakinen izlenmesi gereklidir.

Depresyon, intihar düşüncesi, kendine zarar verme ve intihar (intiharla ilişkili olaylar) riskinde artış ile ilişkilendirilmektedir. Bu risk anlamlı bir iyileşme oluşuncaya kadar devam eder. Tedavinin ilk birkaç haftası veya daha fazla sürede bir düzelme oluşmayabileceği için hastalar bir düzelme oluşuncaya kadar yakından izlenmelidir. Genel klinik tecrübeye göre iyileşmenin erken evrelerinde intihar riski artabilir.

Essitalopramın reçetelendiği diğer psikiyatrik durumlarda intiharla ilgili olay riski artmış olabilir. Ayrıca bu durumlarla birlikte majör depresif bozukluk da bulunabilir. Bundan dolayı majör depresif bozukluğu olan hastalar tedavi edilirken uygulanan önlemlerin aynısı diğer psikiyatik bozukluğu olan hastalar tedavi edilirken de uygulanmalıdır.

Öyküsünde intiharla ilişkili olay bulunan hastalar veya tedavinin başlangıcından önce anlamlı derecede intihar düşüncesi sergileyen kişilerde, intihar düşüncesi veya intihar girişiminde bulunma riski olduğu bilinmektedir ve tedavi sırasında dikkatli bir izlem yapılmalıdır.

Akatizi/psikomotor huzursuzluk

SSRI/SNRI (Serotonin Noradrenalin Geri Alım İnhibitörü) kullanımı, akatizi gelişimi (sübjektif olarak hoş olmayan veya sıkıntılı huzursuzluk ile karakterize ve çoğu kez oturamama veya hareketsiz duramama ile eşlik eden hareket etme ihtiyacı) ile ilişkilendirilmiştir. Bu durum çoğunlukla tedavinin ilk birkaç haftası içinde oluşmaktadır. Bu semptomların geliştiği hastalarda, dozun arttırılması zararlı olabilir.

Hiponatremi

Muhtemelen Uygun Olmayan Antidiüretik Hormon Salgılanmasına (SIADH) bağlı hiponatremi, SSRI kullanımıyla seyrek olarak bildirilmiştir. Bu durum genellikle tedavinin kesilmesinden sonra sona erer. Yaslı hastalar, sirozu olanlar veya birlikte hiponatremi oluşturduğu bilinen ilaçlar kullanmakta olan hastalar gibi risk altında olanlarda SSRITar dikkatle kullanılmalıdır.

Kanama

SSRI’lar ile tedavide ekimoz, purpura gibi yüzeysel kanama bozuklukları rapor edilmiştir. Özellikle oral antikoagülanlar ve platelet fonksiyonunu etkilediği bilinen bazı ilaçlarla (örneğin; atipik antipsikotikler ve fenotiyazinler, trisiklik antidepresanların çoğu, asetil şali sili kasit ve non- steroid antienflamatuvar ilaçlar (NSAID), tiklopidin ve dipiridamol) birlikte SSRI kullanan veya kanama eğilimi olduğu bilinen hastalar tarafından kullanılması konusunda dikkatli olunmalıdır.

Elektrokonvülzif tedavi (EKT)

SSRI’lar ile EKT’nin birlikte uygulanmasına ilişkin yayınlanmış klinik deney sınırlı olduğundan özenli olunması önerilir.

Serotonin sendromu

Sumatriptan veya diğer triptanlar, tramadol ve triptofan gibi serotoneıjik etkili ilaçlarla birlikte essitalopram kullanımında dikkatli olunmalıdır. SSRI’larla birlikte serotoneıjik ilaç kullanan hastalarda serotonin sendromu ender olarak rapor edilmiştir. Ajitasyon, tremor, miyokloni ve hipertermi gibi semptomların birlikte oluşumu bu durumun gelişimine işaret edebilir. Böyle durumlarda, SSRI ve serotoneıjik ilaç derhal kesilmeli ve semptomatik tedavi başlatılmalıdır.

St. John’s Wort

İçerisinde St. John’s Wort (Hypericum perforatum) bulunan bitkisel preparatlar ile SSRI’ların birlikte kullanılması advers reaksiyonların oluşumunda artışa yol açabilir (bkz. Bölüm 4.5).

Tedavi sonlandırıldığında görülen kesilme belirtileri

Tedavi kesildiğinde görülen belirtiler, özellikle tedavi aniden kesilmişse sıktır (bkz. Bölüm 4.8). Klinik çalışmalarda tedavinin kesilmesiyle görülen istenmeyen etkiler essitalopram ile tedavi edilen hastaların yaklaşık %25’inde ve plasebo alan hastaların yaklaşık %15’inde görülmüştür.

Kesilme belirtilerinin riski, tedavi süresi ve dozu ile doz azaltma hızını içeren birkaç faktöre bağlı olabilir. Sersemlik hali, duyusal bozukluklar (parestezi ve elektrik şok hissi dahil), uyku bozuklukları (insomnia ve yoğun rüyalar dahil), ajitasyon veya anksiyete, bulantı ve/veya kusma, tremor, konfüzyon, terleme, baş ağrısı, diyare, palpitasyon, duygusal instabilite, irritabilite ve görsel bozukluklar en yaygın bildirilen reaksiyonlardır. Bu belirtiler genellikle hafif ve orta şiddettedir fakat bazı hastalarda şiddetli olabilirler.

Çoğu zaman tedavinin kesilmesinden sonraki ilk birkaç gün içinde ortaya çıkarlar, fakat istemeden doz atlamış olan hastalarda bu tür semptomların görülmesine ilişkin çok az sayıda rapor bulunmaktadır.

Bu belirtiler genellikle kendini kısıtlayıcı özelliktedir ve çoğu zaman iki hafta içinde çözümlenmesine rağmen bazı bireylerde bu süre uzayabilir (2-3 ay veya daha fazla). Bundan dolayı, tedavi kesileceği zaman essitalopram hastanın ihtiyaçlarına göre

birkaç hafta veya aylık sürede yavaş yavaş azaltılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 “Tedavi sonlandırıldığında görülen kesilme semptomları”).

Koroner kalp hastalığı

Sınırlı klinik tecrübe nedeniyle, koroner kalp hastalığı olan hastalarda kullanımında dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 5.3).

OT aralığı uzaması

Essitalopramın doza bağlı olarak QT aralığında uzamaya neden olduğu bulunmuştur. Pazarlama sonrası dönemde ağırlıklı olarak kadın hastalarda, hipokalemisi olanlarda ya da önceden QT uzaması veya başka kardiyak hastalıkları olanlarda, QT aralığı uzaması ve Torsades de Pointes dahil olmak üzere ventriküler aritmi bildirimleri olmuştur (bkz. bölüm 4.3, 4.5, 4.8, 4.9 ve 5.1).

Torsade de Pointes geliştirme riski yüksek olan hastalarda, örneğin konjestif kalp yetmezliği olanlar, yeni geçirilmiş miyokard enfarktüsü olanlar, bradiaritmileri olanlar ya da es zamanlı hastalık veya ilaç kullanımı nedeniyle hipokalemi ya da hipomagnezemiye yatkınlığı olanlarda dikkatli olunması önerilmektedir.

Belirgin bradikardisi olan hastalarda veya yakın zamanda akut miyokart enfarktüs geçirmiş veya kompanse olmayan kalp yetmezliği olan hastalarda dikkatli olunması önerilir.

Hipokalemi veya hipomagnezemi gibi elektrolit bozuklukları malign aritmi riskini artırır. Essitalopram ile tedaviye başlamadan önce bunların düzeltilmesi gereklidir.

Stabil kardiyak hastalığı olan hastalar tedavi ediliyorsa, tedaviye başlamadan önce elektrokardiyografi (EKG) değerlendirmesi düşünülmelidir.

Eğer essitalopram ile tedavi sırasında kardiyak aritmi oluşursa, tedavi sonlandırılmalıdır ve EKG uygulanmalıdır.

Yeni doğanda inatçı pulmoner hipertansiyon riski

Epidemiyolojik veriler, hamilelikte, özellikle de hamileliğin geç dönemlerinde SSRI kullanılmasının yeni doğanda inatçı pulmoner hipertansiyon riskini artırabileceğini düşündürmektedir (bkz. Bölüm 4.6).

Dar açılı Glokom

Essitalopramın da dahil olduğu SSRITar göz bebeğinin boyutuna etki ederek midriyazise sebep olabilir. Bu midriyatik etki göz açısını daraltma potansiyeline sahip olup özellikle yatkınlığı olan hastalarda göz içi basıncının artmasına ve dar açılı glokoma sebep olur. Bu nedenle essitalopram dar açılı glokomu olan hastalarda ya da glokom geçmişi olanlarda dikkatle kullanılmalıdır.

Bu tıbbi ürün her 23 mg’dan daha az sodyum ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için gözönünde bulundurulmalıdır.

Eğer daha önceden doktorunuz tarafından bazı şekerlere karşı hassasiyetiniz olduğu söylenmişse bu tıbbi ürünü almadan önce doktorunuzla temasa geçiniz. Nadir kalıtımsal früktoz intolerans problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Sevpram’ın içeriğinde bulunan propilen glikol, yetişkinlerde 400 mg/kg ve çocuklarda 200 mg/kg’ın üzerindeki dozlarda alındığında alkol benzeri belirtilere neden olabilir.

Sevpram’ın içeriğinde bulunan gliserol lOg/doz’un üzerinde alındığında baş ağrısı, mide bulantısı ve ishale sebebiyet verebilir.

Parahidroksibenzoatlar ve esterleri alerjik reaksiyonlara (muhtemelen gecikmiş) sebebiyet verebilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri Farmakodinamik etkileşimleri

Kontrendike kombinasyonlar:

Irreversibl non-selektif MAOI’ler

Non-selektif irreversibl MAOI ile birlikte SSRI kullanan hastalarda ve SSRI tedavisine son verdikten hemen sonra MAOI    tedavisine başlayan vakalarda    ciddi    reaksiyonlarla

karşılaşıldığı bildirilmiştir (bkz.    Bölüm 4.3). Bazı    hastalarda    serotonin sendromu

gelişmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Essitalopramın non-selektif irreversibl MAOFler ile beraber kullanımı kontrendikedir. Essitalopram irreversibl MAOI tedavisi kesildikten 14 gün sonra kullanılmaya başlanabilir.    Bir non-selektif    irreversibl    MAOI    ile tedaviye

başlanmadan en az 7 gün önce essitalopram tedavisine son verilmiş olmalıdır.

Reversibl, selektif MAO-A inhibitörü (moklobemid)

Serotonin sendromu riskinden ötürü, essitalopramın    moklobemid gibi    bir MAO-A

inhibitörü ile birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Eğer bu kombinasyon gerekli ise, tedaviye önerilen en küçük dozla başlanması ve mutlaka klinik izlem yapılması önerilir.

Reversibl, non-selektif MAO inhibitörü (linezolid)

Bir antibiyotik olan linezolid reversibl    non-selektif MAO-inhibitörüdür ve

essitalopram ile tedavi edilen hastalara verilmemelidir. Eğer bu kombinasyon gerekli ise, yakın klinik takip ile minimum dozda verilmelidir (bkz. Bölüm 4.3).

Irrevesibl, selektif MAO-B inhibitörü (selejilin)

Serotonin sendromu gelişmesi riskinden ötürü, selejilin (irreversibl MAO-B inhibitörü) ile birlikte kullanımında dikkatli olunmalıdır. 10 mg/gün’e kadar olan selejilin dozu ile birlikte rasemik sitalopram güvenle kullanılmıştır.

Essitalopramın pimozid ile birlikte kullanımı kontrendikedir.

QTaralığı uzaması

Essitalopram ve QT aralığını uzatan diğer tıbbi ürünler arasında farmakokinetik ve farmakodinamik çalışmalar yapılmamıştır. Essitalopram ve bu ilaçların ilave etkileri dışlanamamaktadır. Bu nedenle, essitalopramın Sınıf IA ve III antiaritmikler, antipsikotikler

(ör: fentiyazin türevleri, pimozid, haloperidol), trisiklik antidepresanlar, bazı antimikrobiyal ajanlar (ör: sparfloksasin, moksifloksasin, eritromisin IV, pentamidin, anti-sıtma tedavileri özellikle halofantrin), bazı antihistaminikler (astemizol, mizolastin) gibi QT aralığını uzatan tıbbi ürünler ile eş zamanlı uygulanması kontrendikedir.

Kullanımı önlem gerektiren kombinasyonlar:

Selektif serotonin Geri Alım İnhibitörü (SSRİ), Selektif Serotonin/.Norepinefrin Geri Alım İnhibitörü (SNRI) grubu ilaçların, migren baş ağrısı olanlarda, 5-Hidroksitriptamin reseptör agonisti ile birlikte kullanımı serotoneıjik sendroma neden olur.

Serotonerjik ilaçlar

Serotoneıjik ilaçlarla (örneğin tramadol, sumatriptan ve diğer triptanlar) birlikte kullanımı serotonin sendromuna yol açabilir.

Nöbet eşiğini düşüren ilaçlar

SSRI’lar nöbet eşiğini düşürebilir.    Nöbet eşiğini düşürebilen diğer ilaçlarla

(antidepresanlar (trisiklikler, SSRI’lar), nöroleptikler (fenotiyazinler, tiyoksantenler, butirofenonlar), meflokin, bupropiyon ve tramadol) birlikte kullanırken dikkatli olunmalıdır.

Lityum, triptofan

SSRI’ların lityum veya triptofan ile birlikte kullanıldığında, etkilerinin arttığı yönünde raporlar mevcuttur. Bu nedenle, SSRI’ların bu ilaçlarla birlikte kullanımında dikkatli olunmalıdır.

St.John’s Wort

SSRI’ların St. John’s Wort (hypericum perforatum) içeren bitkisel ürünlerle birlikte kullanımı advers reaksiyonların oluşumunda artışa yol açabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Kanama

Essitalopram ile oral antikoagülanlar birlikte verildiğinde antikoagülan etkide değişiklik görülebilir. Essitalopram tedavisi başlatılan ve kesilen hastalardan oral antikoagülan kullananlarda, dikkatli olarak koagülasyon izlemi gerekir (bkz. Bölüm 4.4). Non-steroidal antiinflamatuvar ilaçlarla (NSAID) birlikte kullanılması kanama eğilimini artırabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Alkol

Essitalopram ile alkol arasında farmakodinamik veya farmakokinetik etkileşme beklenmemektedir. Ancak diğer psikoterapik ilaçlarla olduğu gibi, alkol ile birlikte kullanımı önerilmez.

Hipokalemi/hipomagnezemiye sebep olan tıbbi ürünler

Malign aritmi riskini arttırdığından dolayı hipokalemi/hipomagnezemiye sebep olan tıbbi ürünlerle birlikte kullanılırken dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Farmakokinetik etkileşimleri

Diğer ilaçlann essitalopram farmakokinetiği üzerindeki etkisi

Essitalopram metabolizması genellikle CYP2C19 ile gerçekleşir. CYP3A4 ve CYP2D6 da bir dereceye kadar metabolizmaya katkıda bulunur. Esas metabolit olan demetillenmiş essitalopramın (S-DCT) metabolize olmasının ise kısmen CYP2D6 tarafından katalize edildiği düşünülmektedir.

Essitalopramın 30 mg günde tek doz omeprazol ile (bir CYP2C19 inhibitörü) beraber kullanımı, essitalopramın plazma konsantrasyonlarında orta derecede (yaklaşık % 50) artışa neden olmuştur.

Essitalopramın 400 mg günde çift doz simetidin ile (orta derecede potent genel enzim inhibitörü) beraber kullanımı, essitalopramın plazma konsantrasyonlarında orta derecede (yaklaşık % 70) artışa neden olmuştur. Essitalopram, simetidin ile birlikte uygulandığında dikkatli olunması tavsiye edilir. Doz ayarlaması gerekebilir.

Bu sebeple, CYP2C19 inhibitörleriyle (omeprazol,esomeprazol, fluvoksamin, lansoprazol, tiklopidin) veya simetidin ile beraber kullanıldığında dikkatli olunmalıdır.Beraber kullanım sırasında istenmeyen etkilerin izlenmesine bağlı olarak essitalopram dozunda azaltma yapmak gerekebilir.

Essitalopramın diğer ilaçlann farmakokinetiği üzerine etkisi

Essitalopram CYP2D6 enziminin bir inhibitörüdür. Çoğunlukla bu enzim tarafından metabolize edilen ve dar terapötik indekse sahip diğer ilaçlarla (flekainid, propafenon ve kardiyak yetmezlikte kullanıldığında metoprolol) veya çoğunlukla CYP2D6 tarafından metabolize edilen merkezi sinir sistemine etkin ilaçlarla (desipramin, klomipramin ve nortriptilin gibi antidepresanlar veya risperidon, tiyoridazin ve haloperidol gibi antipsikotikler) birlikte kullanılırken dikkatli olunmalıdır. Doz ayarlaması gerekebilir.

Desipramin veya metoprolol ile birlikte kullanımı, her iki CYP2D6 sübstratının plazma düzeyini iki katına çıkarmıştır.

Yapılan in vitro çalışmalar, essitalopramın CYP2C19’un zayıf inhibisyonuna neden olduğunu göstermiştir. CYP2C19 ile metabolize edilen ilaçlarla birlikte kullanılırken dikkatli olunmalıdır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi ‘C’dir.

Gebelikten korunmak için hekime danışılarak gerekli tedbirler alınmalıdır.

Gebelik dönemi

Essitalopramın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim /ve-veya/ doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. 5.3).

İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Sevpram kesinlikle gerekli değilse ve risk/yarar oranı dikkatle değerlendirilmeden hamilelerde kullanılmamalıdır.

Gebeliğin ileri evrelerine kadar (özellikle son trimester içinde) Sevpram kullanımı devam ederse, yeni doğan gözlemlenmelidir. Gebelik süresince ilacın aniden kesilmesi önlenmelidir.

Gebeliğin ileri evrelerinde SSRI/SNRI kullanımı sonrası yeni doğanlarda şu belirtiler görülebilir: solunum güçlüğü, siyanoz, apne, nöbet, vücut sıcaklığında dengesizlik, beslenme güçlüğü, kusma, hipoglisemi, hipertoni, hipotoni, hiperrefleksi, tremor, huzursuzluk, irritabilite, letaıji, sürekli ağlama, uyuklama hali ve uyuma zorluğu. Bu belirtiler, serotoneıjik etkilerden veya kesilme durumlarından kaynaklanıyor olabilir. Örneklerin çoğunda komplikasyonlar doğumdan hemen sonra veya kısa bir süre içinde (<24 saat) başlamaktadır.

Epidemiyolojik veriler, hamilelik süresince S SRİ kullanılmasının yeni doğanda inatçı pulmoner hipertansiyon riskini artırabileceğini düşündürmektedir.

Laktasyon dönemi

Essitalopramın anne sütüne geçmesi beklenir. Tedavi sırasında emzirme önerilmez.

Üreme yetenegi/Fertilite

Yapılan hayvan çalışmaları üreme toksisitesi göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Hayvan verileri sitalopramın sperm kalitesini etkilediğini göstermiştir (bkz. Bölüm5.3). SSRITar ile olan insan vaka raporları sperm kalitesindeki etkilerin geri dönüşümlü olduğunu göstermiştir. İnsan fertilitesi üzerindeki etkisine ait veri yoktur.

4.7. Araba ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Essitalopram entelektüel işlev ve psikomotor performansı etkilemez. Ancak, psikoaktif ilaç kullanan hastaların muhakeme yeteneklerinde veya becerilerinde bozulma beklenebilir. Bu sebeple, hastaların araba ve makine kullanma yeteneklerine olası etkileri konusunda uyarılmalıdır.

4.8.    İstenmeyen etkiler

Advers etkileri en sık tedavinin ilk veya ikinci haftası bölümünde karşılaşılan sürecinde

ortaya çıkar ve genellikle tedavinin devam eden dönemlerinde şiddet ve sıklık açısından azalma gösterir.

SSRriarın bilinen istenmeyen yan etkileri ve ayrıca plasebo kontrollü klinik çalışmalarda essitalopram için bildirilen veya spontan olarak bildirilen pazarlama sonrası olaylar aşağıda sistem-organ sınıfı ve sıklığına göre listelenmiştir:

Sıklıklar klinik çalışmalardan alınmaktadır; plasebo kontrollü değildir. Sıklıklar şu şekilde tanımlanmaktadır; çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100, <1/10); yaygın olmayan (>1/1000, <1/100); seyrek (>1/10000, <1/1000); çok seyrek (<1/10000) veya bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi bozuklukları Bilinmiyor: Trombositopeni

Bağışıklık sistemi bozuklukları

Seyrek: Anafılaktik reaksiyon

Endokrin bozukluklar

Bilinmiyor: Uygun olmayan ADH (antidiüretik hormon) salgısı

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Yaygın: İştah azalması, iştah artısı, kilo alma Yaygın değil: Kilo azalması

Bilinmiyor: Hiponatremi, anoreksi Psikiyatrik bozukluklar

Yaygın: Anksiyete, huzursuzluk, anormal rüyalar, libidoda azalma;

Kadınlarda: anorgazmi

Yaygın olmayan: Bruksizm, ajitasyon, sinirlilik, panik atak, konfüzyonel durum Seyrek: Agresyon, depersonalizasyon, halüsinasyon Bilinmiyor: Mani, intihar düşüncesi, intihar davranışı¹

Sinir sistemi bozuklukları

Çok yaygın: Baş ağrısı

Yaygın: Uykusuzluk, uykululuk hali, sersemlik hali, parestezi, tremor Yaygın olmayan: Tat alma bozuklukları, uyku bozukluğu, senkop Seyrek: Serotonin sendromu

Bilinmiyor: Diskinezi, hareket bozuklukları, konvülsiyon, psikomotor huzursuzluk/akatizi Görme bozuklukları

Yaygın olmayan: Midriyazis, görme bozukluğu

Kulak ve iç kulak bozuklukları

Yaygın olmayan: Çınlama

Kardiyak bozukluklar

Yaygın olmayan: Tasikardi Seyrek: Bradikardi

Bilinmiyor: Elektrokardiyogramda QT uzaması, Torsades de Pointes dahil ventriküler aritmi

Vasküler bozukluklar

Bilinmiyor: Ortostatik hipotansiyon

Solunum sistemi, torasik ve mediastinal bozukluklar

Yaygın: Sinüzit, esneme Yaygın olmayan: Burun kanaması Gastrointestinal bozukluklar

Çok yaygın: Bulantı

Yaygın: Diyare, konstipasyon, kusma, ağız kuruluğu

Yaygın olmayan: Gastrointestinal kanamalar (rektal kanama dahil)

Hepato-bilier bozukluklar

Bilinmiyor: Hepatit, karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik

Deri ve deri altı doku bozuklukları

Yaygın: Terleme artışı

Yaygın olmayan: Ürtiker, alopesi, döküntü, kasıntı Bilinmiyor: Ekimoz, anjiyoödem

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku bozuklukları

Yaygın: Artralji, miyalji

Böbrek ve idrar yolu bozuklukları

Bilinmiyor: İdrar retansiyonu

Üreme sistemi ve meme bozuklukları

Yaygın: Erkekte: ejakülasyon bozukluğu, impotans Yaygın olmayan: Kadında: metroraji, menoraji Bilinmiyor: Galaktore, Erkekte: priapizm

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

Yaygın: Halsizlik, ateş Yaygın olmayan: Ödem

¹    Essitalopram ile tedavi sırasında veya tedavinin kesilmesinden hemen sonra, intihar düşüncesi ve intihar davranışı sergileyen vakalar bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

²    Bu olaylar SSRElar için bildirilmiştir.

QT aralığı uzaması

Pazarlama sonrası dönemde, ağırlıklı olarak kadın hastalarda, hipokalemisi olanlarda ya da önceden QT uzaması veya başka kardiyak hastalıkları olanlarda, QT aralığı uzaması ve

Torsades de Pointes dahil olmak üzere ventriküler aritmi bildirimleri olmuştur (bkz. bölüm

4.3, 4.4, 4.5, 4.9 ve 5.1).

Yaşa bağlı etkiler

Daha çok 50 yas ve üstü hastalarda yürütülen epidemiyolojik çalışmalar, SSRI ve TCA ilaçlan kullanan hastalarda kemik kınkları açısından artmış risk göstermektedir. Bu riske yol açan mekanizma bilinmemektedir.

Tedavi kesildiğinde görülen kesilme belirtileri

SSRI/SNRI’ların özellikle aniden kesilmesi genellikle kesilme belirtilerine neden olur. Sersemlik hali, duyusal bozukluklar (parestezi ve elektrik şok hissi dahil), uyku bozuklukları (insomnia ve yoğun rüyalar dahil), ajitasyon veya anksiyete, bulantı ve/veya kusma, tremor, konfüzyon, terleme, baş ağrısı, diyare, palpitasyon, duygusal dengesizlik, irritabilite ve görme bozukluklan en yaygın bildirilen reaksiyonlardır. Bu olaylar genellikle hafif ve orta şiddette ve kendini kısıtlayıcı özelliktedir fakat bazı hastalarda şiddetli olabilir ve/veya daha uzun sürebilirler. Bundan dolayı essitalopram tedavisi daha fazla gerekli görülmediğinde tedavinin kesilmesi doz azaltılarak yavaş yavaş yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve Bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonlarının raporlanması