SIBELIUM 5 mg 50 kapsül Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik sınıflandırma: Anti vertigo ilaçlar ATC kodu: N07CA03 Etki mekanizması :

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

İlaç mide barsak sisteminden iyi emilir ve 2-4 saat içinde en yüksek plazma düzeyine, 5-6 haftada sabit plazma düzeyine ulaşır.

Emilim:

Flunarizin mide barsak sisteminden, oral uygulamayı takiben 2 ila 4 saat içinde maksimum plazma konsantrasyonlarına ulaşacak şekilde iyi (>%80) emilir. Mide asiditesinin azaldığı (mide pH’sının yükseldiği) durumlarda biyoyararlanımı, orta dereceli olarak düşebilir.

Dağılım:

Flunarizinin %99’undan fazlası plazma proteinlere bağlanır. Sağlıklı kişilerde olan yaklaşık 78 L/kg ve epilepsi hasalarındaki yaklaşık 207 L/kg’lık oldukça geniş dağılım hacmi, ekstravasküler dokulara yoğun olarak dağıldığına işaret etmektedir. İlaç kan-beyin bariyerini hızla geçer; beyin dokusundaki konsantrasyonu plazmadakinin yaklaşık 10 katıdır.

Biyotransformasyon:

Flunarizin, karaciğerde en az 15 tane metabolitine dönüşür. Başlıca metabolik yolu CYP2D6’dır.

Eliminasyon:

Flunarizin esas olarak değişmeden ana ilaç ve metabolitleri şeklinde feçese safra yoluyla atılır. Uygulamayı takiben 24-48 saat içerisinde alınan flunarizinin yaklaşık %3 ila %5 kadarı ana ilaç ve metabolitleri olarak feçesle atılır; %1’den azı ise değişmeden ana ilaç olarak idrarla atılır.

Tek doz uygulama sonrası terminal yarı ömrü hastaların çoğunda 5 ila 15 saat arasında olmak üzere büyük bireysel değişkenlik gösterir. Bazı bireylerde, büyük olasılıkla ilacın diğer dokulardan yeniden dağılımına bağlı olarak uzun sürelerle (30 güne kadar) flunarizinin ölçülebilir plazma konsantrasyonları (>0.5 ng/mL) görülmektedir.

Multipl doz durumunda farmakokinetik:

Günde bir kerede birden fazla doz uygulandığında flunarizinin sabit plazma düzeylerine uygulamanın yaklaşık 8’inci haftasında ulaşılır ve bu düzeyler tek doz uygulama sonrası ulaşılanın yaklaşık 3 katıdır.

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:

Sabitlenmiş plazma düzeyleri, 5 mg ila 30 mg arası uygulandı ğı nda doğrusal olarak değişmektedir.

Hastalardaki karekteristik özellikler

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliğine spesifik bir özellik bulunmamaktadır. Böbrek yetmezliği:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Preklinik olarak santral sinir sistemiyle ilişkili bazı etkiler (örn., sedasyon, salya salgısında artış, ataksi) görülmüştür. Ancak bu etkiler insanlarda maruz kalınan dozlardan oldukça yüksek dozlarda görülmüştür ve ilacın klinikteki kullanımıyla ilişkisi azdır.

Flunarizin bir dizi klinik olmayan güvenlilik çalışmasıyla denenmiştir: oral (fare, sıçan [erişkin ve genç], kobay), intraperitoneal (fare, sıçan), subkütan (fare, sıçan), intravenöz (fare, sıçan) ve intra-arteriyel (sıçan) uygulama sonrası tek doz toksisite çalışması; köpeklerde 12 aya kadar devam eden oral dozlarla gerçekleştirilen tekrarlayan doz toksisite çalışması; köpeklerde 3 aya kadar ve sıçanlarda 1 aya kadar intravenöz dozlarla gerçekleştirilen tekrarlayan doz toksisite çalışması; sıçanlarda fertiliteyle genel üreme performansını, sıçan ve tavşanlarda teratojeniteyle embrotoksisiteyi ve sıçanlarda perinatal ve postnatal toksisiteyi araştıran oral üreme çalışmaları.

Mutajenite de aralarında izleyen çalışmaların bulunduğu bir dizi klinik olmayan güvenlilik çalışmasıyla araştırılmıştır: Salmonella typhimurium’da gerçekleştirilen in vitro nokta ve/veya gen mutasyon çalışmaları; Drosophila melanogaster’de gerçekleştirilen bir cinsiyete bağlı resesif letal test; insan lenfositlerinde in vitro kromozomal aberasyon çalışmaları; farelerde in vivo mikronükleus ve in dominant letal testler. Karsinojenite, yaşam süresi oral uygulamasıyla fare ve sıçan modellerinde değerlendirilmiştir.

İnsanlardaki maksimum terapötik dozlarla mg/kg bazında (50 kg bir hastada yaklaşık 0.2 mg/kg) karşılaştırıldığında, tek doz (farede LD50 yaklaşık 960-1896 mg/kg; sıçanda LD50 yaklaşık 343-1935 mg/kg)oral toksisite çalışmalarının sonuçları geniş bir güvenlilik sınırına işaret etmektedir. Sıçan ve köpeklerde tekrarlayan doz toksisite çalışmaları, farmakolojik etkinin aşırı belirginleşmesi olarak kabul edilebilecek bazı sonuçlara yol açmıştır, ancak bu etkiler genellikle farmakoterapötik doz aralığının oldukça üstünde (insanlardaki maksimum terapötik dozlarla mg/kg bazında karşılaştırıldığında yaklaşık 400 kat fazla dozlarda) görülmüştür ve ilacın klinikte kullanımıyla ilişkisi çok azdır.

Üreme çalışmalarında fertilite üzerinde herhangi bir etki ve teratojenite görülmemiştir. Çok yüksek dozlarda (insanlardaki maksimum terapötik dozlarla mg/kg bazında karşılaştırıldığında yaklaşık 150-400 kat fazla dozlarda) görülen fetotoksisite, maternal toksisiteye bağlı olarak değerlendirilmiştir. Flunarizin mutajenik değildir ve primer karsinojen olarak değerlendirilmemektedir. Yalnızca farelerde toksik doz düzeylerinde (insanlardaki maksimum terapötik dozlarla mg/kg bazında karşılaştırıldığında yaklaşık 50-100 kat fazla dozlarda) prolaktinle ilişkili meme bezlerinin gelişiminde hafif değişiklikler ve tümör gelişimi gözlenmiştir.

İn vivo bir modelde, toplam 9.87 mg/kg’lık bir intravenöz dozda (insanlardaki maksimum terapötik dozlarla mg/kg bazında karşılaştırıldığında yaklaşık 50 kat fazla dozlarda) anestezi altındaki kobaylarda QTC aralığında ve EKG görünümünde bir değişiklik olmamıştır.

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.

Aşırı Alkol Kullanımı, Alkolizm Alkol bağımlılığı, alkol kullanımı ve alkol sorunları arasındaki farkı açıklamak güçtür. Örneğin, geçmişte alkol kullanmış olan bir kimsenin mutlaka alkol bağımlısı olması gerekmez.