5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Hipofiz ve hipotalamus hormonları ve analogları, somatostatin ve analogları

ATC kodu: H01CB05

Etki mekanizması

Pasireotid yeni bir sikloheksapeptid, enjektabl somatostatin analogudur. Doğal peptid hormonlar somatostatin-14 ve somatostatin-28 (Somatotropin Salım İnhibitör Faktör [SRIF] olarak da bilinmektedir) ve diğer somatostatin analoglar gibi, pasireotid de farmakolojik aktivitesini somatostatin reseptörlerine bağlanarak göstermektedir. Beş insan somatostatin reseptör alt tipi bilinmektedir: hsst 1, 2, 3, 4 ve 5. Bu reseptör alt tiplerinin ekspresyonu normal fizyolojik koşullarda farklı dokularda gerçekleştirilmektedir. Somatostatin analogları hsst reseptörlerine farklı potenslerle bağlanmaktadır (Tablo 2). Pasireotid beş hsst'nin dördüne yüksek afinite ile bağlanmaktadır.

Tablo 2 Somatostatin (SRIF-14), pasireotid, oktreotid ve lanreotidin, beş insan sst reseptör alt tipine (hsst 1-5) bağlanma afiniteleri

Bileşik	hsst1	hsst2	hsst3	hsst4	hsst5
Somatostatin (SRIF-14)	0,93 ± 0,12	0,15 ± 0,02	0,56 ± 0,17	1,5 ± 0,4	0,29 ± 0,04
Pasireotid	9,3 ± 0,1	1,0 ± 0,1	1,5 ± 0,3	> 1.000	0,16 ± 0,01
Oktreotid	280 ± 80	0,38 ± 0,08	7,1 ± 1,4	> 1.000	6,3 ± 1,0
Lanreotid	180 ± 20	0,54 ± 0,08	14 ± 9	230 ± 40	17 ± 5

Bulgular, nmol/L olarak ifade edilen IC değerlerinin ortalama + SEM'sidir.

Farmakodinamik etkiler

Somatostatin reseptörleri özellikle, Cushing hastalığındaki adrenokortikotropik hormonların (ACTH) aşırı salgılandığı nöroendokrin tümörler dahil olmak üzere birçok dokuda eksprese edilmektedir.

İn vitro çalışmalarda, Cushing hastalığı olan hastalardan elde edilen kortikotrof tümör hücrelerinin yüksek hsst5 ekspresyonu sergilediği gösterilmiştir; bununla birlikte, diğer reseptör alt tipleri ya eksprese edilmemekte ya da düşük düzeylerde eksprese edilmektedir. Pasireotid ACTH üreten adenomların kortikotroflarında özellikle hsst5 olmak üzere beş hssst'den dördüne bağlanıp, aktive ederek ACTH salgısının inhibisyonuna neden olur.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Persistan ve nükseden Cushing hastalığında ya da cerrahinin endike olmadığı veya cerrahiyi reddeden de novo hastalıkta on iki ay süren ve SIGNIFOR'un farklı doz düzeylerinin

güvenlilik ve etkililiğinin değerlendirildiği bir faz III, çok merkezli, randomize çalışma gerçekleştirilmiştir.

Çalışmaya başlangıç UFC (Üriner Serbest Kortizol) düzeyi >1,5 x ULN (normalin üst sınırı) olan 162 hasta kaydedilmiştir; hastalar, 1:1 oranında SIGNIFOR 0,6 mg s.c. b.i.d. ya da 0,9 mg s.c. b.i.d. alacak şekilde randomize edilmiştir. Üç aylık tedaviden sonra, 24 saatlik ortalama UFC değeri ≤ 2 x ULN ve daha düşük ya da başlangıç değerlerine eşit olan hastalar

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim: Sağlıklı gönüllülerde, pasireotid hızlı bir şekilde emilir ve 0,25-0,5 saat içinde pik plazma konsantrasyonlarına ulaşılır. Cve EAA, tek ve çoklu dozları takiben yaklaşık olarak dozla orantılıdır.

İnsanlarda pasireotidin biyoyararlanımını değerlendirmek üzere çalışma yapılmamıştır. Dağılım: Sağlıklı gönüllülerde pasireotid, yüksek bir görünür dağılım hacmiyle (V/F >100 L) yaygın bir şekilde dağılmaktadır. Kan ve plazma arasındaki dağılım konsantrasyondan bağımsızdır ve pasireotidin büyük oranda (%91) plazmada konumlandığına işaret etmektedir . Plazma proteini bağlama oranı orta düzeydedir (%88) ve konsantrasyondan bağımsızdır.

İn vitro verilere göre pasireotidin dışa akım taşıyıcısı P-gp'nin bir substratı olduğu görülmektedir; Pasireotid BCRP (meme kanseri direnç proteini), OCT1 (organik katyon taşıyıcısı 1) ya da OATP (organik anyon-taşıyıcı polipeptidler) 1B1, 1B3 ya da 2B1'in substratı değildir. Terapötik doz düzeylerinde pasireotid UGT1A1, OATP, 1B1 ya da 1B3, P- gp, BCRP, MRP2 ve BSEP inhibitörü değildir.

Biyotransformasyon: Pasireotid metabolik açıdan oldukça stabildir ve in vitro veriler pasireotidin CYP450'nin majör enzimlerinden hiçbirisinin substratı, inhibitörü veya indükleyicisi olmadığını göstermiştir. Sağlıklı gönüllülerde pasireotid plazma, idrar ve dışkıda temel olarak değişmemiş formda bulunur.

Eliminasyon: Pasireotid büyük oranda hepatik klerens yoluyla (biliyer atılım) elimine edilmektedir; renal yolun küçük bir katkısı vardır. Bir insan farmakokinetik (ADME) çalışmasında, radyoaktivite dozunun %55,9 ± 6,63'ü doz uygulamasından sonra ilk 10 gün içinde geri kazanılır; bu değer, radyoaktivitenin dışkıdaki %48,3 ± 8,16'lık kısmından ve idrardaki %7,63 ± 2,03'lük kısmından oluşmaktadır.

Sağlıklı gönüllülerde ve Cushing hastalığı olan hastalarda pasireotidin klerensi (CL/F) sırasıyla ~7,6 litre/saat ve ~3,8 litre/saat'tir. EAA birikim oranları doğrultusunda, sağlıklı gönüllülerde hesaplanan etkili yarı ömür (t1/2,eff) yaklaşık 12 saat bulunmuştur.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Cushing hastalığı olan hastalarda pasireotid, günde iki kere 0,3 mg ila 1,2 mg aralığında da, doğrusal ve zamandan bağımsız farmakokinetik göstermektedir. Popülasyon farmakokinetiği analizi, Cushing hastalığı olan hastalarda kararlı durumun %90'ına Cve EAA bazında sırasıyla yaklaşık 1,5 ve 15 gün sonra ulaştığını düşündürmektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği olan hastalar:

Renal klerensin insanlarda pasireotidin eliminasyonuna küçük bir katkısı bulunmaktadır. Böbrek fonksiyonunda bozukluk olan hastalarda 900 µg pasireotidin tek doz subkutan uygulaması ile yürütülen bir klinik çalışmada hafif, orta ve şiddetli böbrek yetmezliği ya da son evre böbrek hastalığının (SEBH) toplam pasireotid plazma maruziyetine anlamlı bir etkisi olmamıştır. Böbrek yetmezliği olan hastalarda bağlanmamış plazma pasireotid maruziyeti (EAAinf,u), gönüllü kontrol olgularıyla karşılaştırıldığında yükselmiştir (hafif: %33; orta:

%25, şiddetli: %99, SEBH: %143).

Karaciğer yetmezliği olan hastalar:

Karaciğer fonksiyonu bozulmuş olan (Child-Pugh A, B ve C) gönüllüler üzerinde gerçekleştirilen bir klinik çalışmada, orta ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan gönüllüler (Child-Pugh B ve C) normal karaciğer fonksiyonuna sahip gönüllülerden anlamlı oranda daha yüksek maruziyet sergilemiştir. Eşdeğişken etkisi (yaş, beden-kütle indeksi ve albümin) için

düzeltme yapıldıktan sonra kontrol grubu ile karşılaştırıldığında orta ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan gruplarda sırasıyla EAA%60 ve %79 artmış, C%67 ve %69 artmış ve CL/F %37 ve %44 azalmıştır.

Yaşlı hastalar (65 yaş ve üzeri):

Cushing hastaları üzerinde yapılan bir popülasyon farmakokinetik analizinde yaşın bir eşdeğişken olduğu bulunmuştur. Artan yaşla birlikte toplam vücut klerensinin azaldığı ve farmakokinetk(FK) maruziyetlerinin arttığı görülmüştür. İncelenmiş yaş aralığı olan 18 ila 73 arasında, 12 saatlik bir doz aralığı için kararlı durumda eğri altındaki alanın (EAA) 41 yaşındaki tipik bir hastanın %86'sı ila %111'i arasında olduğu öngörülmektedir. Bu değişkenlik orta düzeydedir ve etkinin gözlendiği geniş yaş aralığı göz önüne alındığında çok önemli olmadığı düşünülmüştür.

65 yaşın üzerinde Cushing hastalığı olan hastalar ile ilgili veriler sınırlıdır; fakat daha genç hastalarla karşılaştırıldığında güvenlilik ve etkililikte klinik açıdan anlamlı farklılıklara işaret etmemektedir.

Pediyatrik hastalar:

Pediyatrik hastalarda çalışma gerçekleştirilmemiştir.

Demografikler:

SIGNIFOR üzerinde yapılan popülasyon farmakokinetik analizleri, ırk ya da cinsiyetin farmakokinetik parametrelerini etkilemediğini göstermektedir.

Beden ağırlığının, Cushing hastalığı olan hastalar üzerinde yapılan popülasyon farmakokinetik analizinde bir eşdeğişken olduğu bulunmuştur. 60-100 kg aralığında EAAss değerinde artan kilo ile birlikte oluşan düşüşün yaklaşık %27 olacağı öngörülmekte olup bu fark orta düzeylidir ve minör klinik öneme sahiptir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik olmayan güvenlilik çalışmaları, güvenlilik farmakolojisi, tekrarlı doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel, üreme ve gelişim üzerindeki toksisiteyi kapsamaktadır. Tekrarlı toksisite çalışmalarında gözlenen bulguların büyük kısmı geri dönüşümlüdür ve pasireotidin farmakolojisine bağlanabilir. Klinik olmayan çalışmalardaki etkiler, yalnızca maksimum insan maruziyetinin yeteri kadar üzerinde olduğu düşünülen maruziyetlerde gözlenmiştir; bu durum elde edilen bulguların klinik kullanım açısından fazla bir öneme sahip olmadığını göstermektedir.

İn vitro ve in vivo deneylerde pasireotid genotoksik etki göstermemiştir.

Sıçanlarda ve transgenik farelerde gerçekleştirilen karsinojenisite çalışmalarında karsinojenik potansiyel belirlenmemiştir.

Pasireotid, erkek sıçanlarda fertiliteyi etkilememiştir fakat pasireotidin farmakolojisinden de bekleneceği gibi, dişi sıçanlarda anormal veya asiklik sikluslar ve korpus luteum ve implantasyon yerlerinin sayısında azalma görülmüştür. Sıçanlarda ve tavşanlarda, maternal toksisiteye yol açan dozlarda embriyo toksisitesi görülmüş ancak herhangi bir teratojen potansiyel tespit edilmemiştir. Sıçanlardaki prenatal ve postnatal çalışmada, pasireotid, doğum

sancısı ve doğumu etkilememiş ancak pinna ayrılması oluşumunda hafif bir gecikme ve

yavrularda beden ağırlığında düşüşe neden olmuştur.

Hayvanlardaki mevcut toksikoloji verileri, pasireotidin süte geçtiğini göstermiştir.

Mannitol Tartarik asit Sodyum hidroksit Enjeksiyonluk su Azot*

* (işlem esnasında uzaklaştırılmaktadır)

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.

Belsoğukluğu, Chlamydia ve Frengi Belsoğukluğu, bakterilerin sebep olduğu bir enfeksiyondur. Cinsel ilişki yoluyla bulaşır ve dölyatağı boynunda, idrar yollarında, anüste, makatta ve boğazda enfeksyona sebep olabilir.