5.   FARMAKOLOJÝK ÖZELLÝKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Infeksiyona karþý kullanýlan ilaçlar/ Antivirallaer/ Nükleozit ve nükleotit inhibitörleri,

ATC kodu: J05AB06

Etki mekanizmasý

Gansiklovir, in vitro ve in vivo koþullarda herpes virüslerinin replikasyonunu inhibe eden 2'-deoksiguanozinin sentetik bir analoðudur. Duyarlý insan virüsleri, insan sitomegalovirüsü (HCMV), herpes-simplex virüsü-1 ve -2 (HSV-1 ve HSV-2), insan herpes virüsü 6, -7 ve -8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), Epstein-Barr virüsü (EBV), varicella-zoster virüsü (VZV) ve hepatit B virüsünü kapsar. Sitomegalovirüs (CMV) enfeksiyonu olan hastalarda, klinik çalýþmalar etkinlilik deðerlendirmesi için sýnýrlý kalmýþtýr.

CMV ile enfekte olmuþ hücrelerde gansiklovir baþlangýçta bir viral protein kinaz olan UL97 tarafýndan gansiklovir monofosfata fosforile olur. Daha sonra birçok hücresel kinaz aracýlýðýyla gansiklovir trifosfat oluþturmak üzere baþka fosforilasyonlar meydana gelir ve gansiklovir trifosfat hücre içinde yavaþça metabolize olur. Yarý ömürleri sýrasýyla 18 saat ve 6 ila 24 saat olan HSV ve HCMV ile enfekte hücrelerde, ekstraselüler gansiklovir'in uzaklaþtýrýlmasýndan sonra bu olaylarýn oluþtuðu gösterilmiþtir. Fosforilasyonun geniþ ölçüde viral kinaza baðlý olmasý nedeniyle, gansiklovir fosforilasyonu tercihen, virüs ile enfekte hücrelerde oluþmaktadýr. Gansiklovir'in virüstatik aktivitesi, viral DNA sentezinin þu yolla inhibisyonundan kaynaklanmaktadýr: a) deoksiguanozin trifosfatýn viral DNA polimeraz tarafýndan DNA ile bütünleþtirilmesinin yarýþmalý inhibisyonu ve b) gansiklovir trifosfatýn viral DNA ile bütünleþmesi ve böylelikle DNA uzamasýnýn sonlanmasýna ya da son derece kýsýtlanmasýna neden olmasý.

Antiviral aktivite

Gansiklovirin CMV'ye karþý IC50'si olarak ölçülen in vitro antiviral aktivite, 0,08 mcM (0,02 mcg/mL) ile 14 mcM (3,57 mcg/mL) aralýðýndadýr.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Viral direnç

Viral direnç olasýlýðý, tekrarlayan zayýf klinik yanýt görülen veya tedavi sýrasýnda sürekli viral atýlým yaþayan hastalarda dikkate alýnmalýdýr.

Gansiklovire viral direnç, gansiklovir monofosforilasyonundan sorumlu viral kinaz geni (UL97) ve/veya viral polimeraz genindeki (UL54) mutasyonlarýn seleksiyonundan kaynaklanabilir. UL97 geninde mutasyon içeren virüsler sadece gansiklovire dirençli iken, UL54 geninde mutasyonlara sahip virüsler gansiklovire dirençli olmakla birlikte ayný zamanda viral polimerazý hedef alan diðer antivirallere çapraz direnç gösterebilirler.

Pediyatrik popülasyon

Prospektif bir çalýþmada, HIV veya CMV enfeksiyonlu, immün sistemi önemli ölçüde baskýlanmýþ 36 pediyatrik hasta (6 aylýk – 16 yaþ) 2 gün boyunca günde 5 mg/kg'lýk bir dozda intravenöz gansikloviri takiben medyan 32 hafta boyunca oral gansiklovir almýþtýr. Gansiklovir yetiþkinlerde görülene benzer bir toksisite profili ile etkili olmuþtur. Gansiklovir kültür veya polimeraz zincir reaksiyonu ile CMV tespitinde bir azalma ile iliþkilendirilmiþtir. Çalýþma sýrasýnda gözlenen tek þiddetli advers ilaç reaksiyonu nötropenidir ve çocuklardan hiçbirinde tedavinin kesilmesi gerekmemiþ olsa da 4'ünde mutlak nötrofil sayýmlarýný >400 hücre/mm3'de muhafaza etmek üzere granülosit koloni-stimüle edici faktör (G-CSF) tedavisi gerekmiþtir.

Retrospektif bir çalýþmada, 122 pediyatrik karaciðer nakli alýcýsý (16 günlük – 18 yaþ, medyan yaþ 2,5) en az 14 gün günde iki kez 5 mg/kg intravenöz gansiklovir almayý takiben preemptif CMV PCR takibinden geçmiþtir. Kýrk üç hastanýn CMV için yüksek risk taþýr ve 79'unun rutin risk taþýdýðý kabul edilmiþtir. Asemptomatik CMV enfeksiyonu PCR ile gönüllülerin %34,4'ünde tespit edilmiþ olup, rutin riskli alýcýlara kýyasla yüksek risklilerde daha olasýdýr (%21,8'e karþý %58, 1, p = 0,0001). 12 gönüllüde (%9,8) CMV hastalýðý geliþmiþtir (4 rutin riskliye karþý 8 yüksek riskli, p = 0,03). 3 gönüllüde CMV'nin tespit edilmesinden sonra 6 ay içinde akut red geliþmekle birlikte 13 gönüllüde CMV, reddi takip etmiþtir. CMV'ye baðlý ölüm görülmemiþtir. Gönüllülerin toplamda

%38,5'i ilk ameliyat sonrasý profilaksi dýþýnda antiviral ilaçlar kullanmamýþtýr.

Retrospektif bir analizde, gansiklovirin etkililiði ve güvenliliði 92 pediyatrik böbrek ve/veya karaciðer nakli hastasýnda (7 aylýk – 18 yaþ, medyan yaþ 9) valgansiklovir ile karþýlaþtýrýlmýþtýr. Tüm çocuklar nakli takiben 2 hafta boyunca günde iki kez 5 mg/kg intravenöz gansiklovir almýþtýr. 2004'ten önce tedavi edilen çocuklar, o zamanda günde üç kez 1 g/doza kadar oral gansiklovir 30 mg/kg/doz alýrken (n=41), 2004'ten sonra tedavi edilen çocuklar günde bir kez 900 mg'a kadar valgansiklovir almýþtýr (n = 51). CMV'nin genel insidansý %16'dýr (15/92 hasta). CMV enfeksiyonunun baþlangýcýna kadar geçen süre her iki grupta da benzerdir.

Randomize, kontrollü bir çalýþmada, merkezi sinir sistemi (MSS) tutulumlu semptomatik konjenital CMV hastalýðý olan 100 neonatal hasta (≤1 aylýk) 6 hafta boyunca her 12 saatte bir 6 mg/kg intravenöz gansiklovir almýþ ya da tedavi görmemiþtir. Kaydedilen 100 hastadan 42'si tüm çalýþma kriterlerini karþýlamýþ olup, hem baþlangýç hem de 6. ay takip odiometri deðerlendirmelerine sahiptir. Bunlardan 25'i gansiklovir alýrken, 17'si tedavi görmemiþtir. Yirmi beþ gansiklovir alýcýsýndan 21'inde baþlangýçtan 6. aya iþitme iyileþirken veya normal iþitme korunurken, bu sayý kontrol hastalarýnda 10/17'dir (sýrasýyla %84 ve %59, p=0,06). 7 kontrol hastasýna kýyasla gansiklovir alýcýlarýndan hiçbirinde baþlangýçtan 6. aya iþitmede kötüleþme görülmemiþtir (p< 0,01). Baþlangýçtan sonra birinci yýl itibariyle, 5/24 gansiklovir alýcýsý ve 13/19 kontrol hastasýnda iþitme kötüleþmiþtir (p < 0,01). Çalýþmanýn seyri sýrasýnda 29/46 gansiklovir ile tedavi edilen hastada nötropeni görülürken, bu rakam kontrol hastalarýnda 9/43'dür (p < 0,1). Çalýþma sýrasýnda gansiklovir grubunda 3 ve kontrol grubunda 6 olmak üzere toplam 9 ölüm meydana gelmiþtir. Hiçbir ölüm çalýþma ilacý ile iliþkilendirilmemiþtir.

Faz III, randomize, kontrollü bir çalýþmada MSS tutulumlu þiddetli semptomatik konjenital CMV'li 100 neonatal hasta (3-33 günlük, medyan yaþ 12 gün) ya 6 hafta boyunca günde iki kez 6 mg/kg gansiklovir (n=48) almýþ ya da antiviral tedavi görmemiþtir (n= 52). Antiviral tedavi almayanlara kýyasla gansiklovir alan bebeklerde nöro-geliþimsel sonuçlar 6 ve 12. ayda iyileþmiþtir. Gansiklovir alýcýlarý daha az gecikme ve daha normal nörolojik sonuçlara sahipse de çoðu halen 6 haftalýk, 6 aylýk ve 12 aylýk yaþta normal kabul edilebilecek geliþiminden geri kalmýþtýr. Bu çalýþmada güvenlilik deðerlendirilmemiþtir.

Retrospektif bir çalýþmada antiviral tedavinin konjenital CMV enfeksiyonlu bebeklerde (4-34 aylýk, ortalama yaþ 10, 3±7, 8 ay, medyan yaþ 8 ay) geç baþlangýçlý iþitme kaybý üzerindeki etkisi

araþtýrýlmýþtýr. Çalýþma geç baþlangýçlý iþitme kaybý geliþen doðumda normal iþitmeye sahip 21 bebeði içermiþtir. Antiviral tedavi aþaðýdakilerden oluþmuþtur:

6 hafta boyunca günlük 5 mg/kg intravenöz gansikloviri takiben 6 hafta boyunca günde iki kez ardýndan 1 yaþa kadar günde bir 17 mg/kg valgansiklovir veya

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

Gansiklovirin farmakokinetik özellikleri HIV ve CMV-seropozitif hastalar, AIDS'li ve CMV retinitli hastalar ve solid organ nakli hastalarýnda deðerlendirilmiþtir.

Emilim

SÝKLOFORD intravenöz infüzyon yoluyla uygulandýðý ve direkt olarak sistemik dolaþýma katýldýðý için geçerli deðildir.

Daðýlým

Ýntravenöz olarak uygulanan gansiklovirin daðýlým hacmi vücut aðýrlýðý ile korelasyon gösterir. Kararlý durum daðýlým hacmi 0,54-0,87 L/kg aralýðýndadýr. Plazma proteinine baðlanma 0,5 ve 51 mcg/mL'lik gansiklovir konsantrasyonlarýnda %1-%2'dir. Gansiklovir serebrospinal sývýya girer ve burada gözlenen konsantrasyonlar plazma konsantrasyonlarýnýn %24-%67'sine eriþir.

Biyotransformasyon

Gansiklovir önemli bir boyutta metabolize edilmez. Eliminasyon

Gansiklovir baskýn olarak glomerüler filtrasyon yoluyla ve deðiþmemiþ gansiklovirin aktif tübüler sekresyonu ile böbrekten elimine edilir. Normal böbrek fonksiyonuna sahip hastalarda intravenöz yolla uygulanan gansiklovir dozunun %90'ýndan fazlasý 24 saat içinde idrarda deðiþmeden geri kazanýlýr. Ortalama sistemik klirens 2,64±0,38 mL/dakika/kg (N = 15) ile 4,52 ± 2,79 mL/dakika/kg (N = 6) arasýnda deðiþirken, böbrek klirensi 2,57 ± 0,69 mL/dakika/kg (N = 15) ile 3,48 ± 0,68 mL/dakika/kg (N=20) arasýnda deðiþir ki bu uygulanan gansiklovirin %90-%101'ine tekabül eder. Böbrek fonksiyon bozukluðu olmayan gönüllülerde yarýlanma ömürleri 2,73±1,29 (N = 6) ile 3,98

± 1,78 (N = 8) arasýnda deðiþmiþtir.

Doðrusallýk/doðrusal olmayan durum

Ýntravenöz gansiklovir 1,6-5,0 mg/kg aralýðýnda doðrusal bir farmakokinetik sergiler.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek fonksiyon bozukluðu olan hastalar

Gansiklovirin toplam vücut klirensi kreatinin klirensi ile doðrusal korelasyona sahiptir. Hafif, orta þiddette ve þiddetli böbrek bozukluðu olan hastalarda 2,1, 1 ve 0,3 mL/dakika/kg'lýk ortalama sistemik klirensler gözlenmiþtir. Böbrek bozukluðu olan hastalar artmýþ eliminasyon yarýlanma ömrüne sahiptir. Þiddetli böbrek bozukluðu olan hastalarda eliminasyon yarýlanma ömrü 10 kat artmýþtýr (böbrek fonksiyon bozukluðu olan hastalarda gerekli doz modifikasyonlarý için bkz. Bölüm 4.2).

Hemodiyalize Giren Böbrek Bozukluðu Olan Hastalar

Hemodiyaliz, 4 saatlik hemodiyaliz seansý sýrasýnda intravenöz uygulama sonrasý plazma gansiklovir konsantrasyonlarýný yaklaþýk %50 azaltýr.

Aralýklý hemodiyaliz sýrasýnda gansiklovir klirensi için tahminler 42-92 mL/dakika arasýnda deðiþerek, 3,3-4,5 saatlik intra-diyalitik yarýlanma ömrü ile sonuçlanmýþtýr. Tek bir diyaliz seansý sýrasýnda uzaklaþtýrýlan gansiklovir fraksiyonu %50 ile %63 arasýnda deðiþmiþtir. Kesintisiz diyaliz için gansiklovir klirensi tahminleri daha düþük olmakla birlikte (4,0-29,6 mL/dakika), bir doz aralýðýnda daha fazla gansiklovirin uzaklaþtýrýlmasý ile sonuçlanmýþtýr.

Karaciðer fonksiyon bozukluðu olan hastalar

Karaciðer bozukluðu olan hastalarda Gansiklovirin güvenliliði ve etkililiði araþtýrýlmamýþtýr. Gansiklovir, böbreklerden atýldýðýndan, karaciðer fonksiyon bozukluðu gansiklovirin farmakokinetiðini etkilemeyecek olup, spesifik doz önerisi yapýlmamaktadýr (bkz. Nötropeni Bölüm 4.2).

Pediyatrik Popülasyon

3 aylýk ile 16 yaþ arasý pediyatrik karaciðer (n=18) ve böbrek (n=25) transplantý hastalarý üzerinde yürütülmüþ olan iki çalýþmada i.v. gansiklovirin (200 mg/m2 dozunda) farmakokinetiði araþtýrýlmýþ ve bir popülasyon farmakokinetiði modeli kullanýlarak deðerlendirilmiþtir. . Kreatinin klirensinin (KrKl) gansiklovir klirensi açýsýndan istatistiksel olarak anlamlý bir deðiþken olduðu, hastanýn boyunun ise gansiklovir klirensi, kararlý durum hacmi ve periferik daðýlým hacmi açýsýndan istatistiksel olarak anlamlý bir deðiþken olduðu tespit edilmiþtir. KrKl ve boy modele dahil edilirken, farklý yaþ gruplarý arasýnda gansiklovir FK'si açýsýndan söz konusu olan belirgin

farklýlýklar hesaba katýlmýþtýr ve bu popülasyonlarda yaþ, cinsiyet veya organ transplantý tipleri anlamlý eþdeðiþkenler olmamýþtýr. Tablo 1'de yaþ grubuna göre hesaplanan farmakokinetik parametreler verilmektedir.

Tablo 1: Böbrek ve karaciðer solid organ transplantý hastalarýnda vücut yüzey alanýna göre uygulanan (200mg/m2) i.v. gansiklovir sonrasý medyan deðerler (minimum-maksimum) þeklinde ifade edilen farmakokinetik parametreler.

	< 6 yaþ	6 ila <12 yaþ	≥12 ila <16 yaþ
	n=17	n=9	n=17
Kl (L/sa)	4,23 (2,11 - 7,92)	4,03 (1,88 - 7,8)	7,53 (2,89 - 16,8)
Vmerkezi (L)	1,83 (0,45 - 5,05)	6,48 (3,34 - 9,95)	12,1 (3,6 - 18,4)
Vperiferik (L)	5,81 (2,9 - 11,5)	16,4 (11,3 - 20,1)	27 (10,6 - 39,3)
Vss (L)	8,06 (3,35 - 16,6)	22,1 (14,6 - 30,1)	37,9 (16,5 - 57,2)
EAA0-24sa	24,3 (14,1 - 38,9)	40,4 (17,7 - 48,6)	37,6 (19,2 - 80,2)
(μg.sa/mL)	12,1 (9,17 - 15)	13,3 (4,73 - 15)	12,4 (4,57 - 30,8)
Cmaks (μg/ml)

Ek olarak, yetiþkinler için onaylanan dozaj rejimine göre (1 saatlik bir sürede uygulanan 5 mg/kg i.v. infüzyon) verilen intravenöz gansiklovirin farmakokinetiði, normal böbrek fonksiyonuna sahip olan 9 aylýk ile 12 yaþ arasý bebek ve çocuklardan oluþan küçük bir grupta (n=10, ortalama 3,1 yaþ) araþtýrýlmýþtýr. Ortalama EAA0-∞ ile 1. günde (n=10) ve EAA0-12 ile 14. günde (n=7) ölçülen maruziyetlerin sýrasýyla 19,4 ± 7,1 ve 24,1 ± 14,6 μg.sa/mL olduðu tespit edilmiþtir, karþýlýk gelen Cmaks deðerleri ise 7,59 ± 3,21 μg/mL (1. Gün) ve 8,31 ± 4,9 μg/mL (14. Gün) olmuþtur. Bu çalýþmada kullanýlan vücut aðýrlýðýna dayalý doz uygulamasý ile daha genç pediyatrik hastalarda daha düþük maruziyet yönünde bir eðilim gözlenmiþtir. 5 yaþýna kadar olan pediyatrik hastalarda, 1. Günde EAA0-∞ (n=7) ve 14. Günde EAA0-12sa (n=4) için elde edilen ortalama deðerler 17,7 ± 5,5 ve 17,1 ± 7,5 μg.sa/mL olmuþtur.

Valgansiklovirin pediyatrik dozaj algoritmasýndan türetilen ve vücut yüzey alanýna ve böbrek fonksiyonuna dayanan i.v. gansiklovir rejimi (3x VYA x KrKl), doðumdan 16 yaþýna kadar benzer gansiklovir maruziyetleri ortaya çýkarmaktadýr (bkz. Tablo 2).

Tablo 2: 3xVYAxKrKl dozunda (mg) 1 saatlik infüzyonla verilen gansiklovirle tedavi uygulanan pediyatrik hastalar için simüle edilmiþ* Gansiklovir EAA0-24sa (μg • sa/mL) deðeri.

	<4 aylýk	≥ 4 aylýk ila ≤ 2 yaþ	> 2 ila < 6 yaþ	≥6 ila <12 yaþ	≥ 12 ila ≤ 16 yaþ	Tüm Hastalar
Simüle edilen hasta sayýsý	781	384	86	96	126	1473
Medyan	55,6	56,9	54,4	51,3	51,4	55,4
Ortalama	57,1	58,0	55,1	52,6	51,8	56,4
Min	24,9	24,3	16,5	23,9	22,6	16,5
Maks	124,1	133,0	105,7	115,2	94,1	133,0
Hastalar EAA 40-60 μg	398 (%51)	398 (%51)	44 (%51)	41 (%43)	63 (%50)	741 (%50)
Hastalar EAA > 60 μg • sa/mL	294 (%38)	151 (%39)	29 (%34)	32 (%33)	35 (%28)	541 (%37)
EAA = plazma konsantrasyonu-zaman eðrisi altýndaki alan; VYA = vücut yüzey alaný; KrKl = kreatinin klirensi; maks = maksimum; min = minimum. * Simülasyonlar, valide edilmiþ bir pediyatrik popülasyon FK modeli ve klinik çalýþmalarda valgansiklovir veya gansiklovir tedavisi görmüþ olan pediyatrik hastalardan elde edilmiþ demografik veriler (n=1473 veri kaydý) kullanýlarak gerçekleþtirilmiþtir.

sa/mL

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Gansiklovir, fare lenfoma hücrelerinde mutajenik ve memeli hücrelerinde klastojeniktir. Bu sonuçlar, gansiklovir ile yapýlan pozitif fare karsinojenite çalýþmasý ile tutarlýdýr. Gansiklovir potansiyel bir karsinojendir.

Gansiklovir hayvanlarda üreme yeteneðinde bozukluklara ve teratojenisiteye sebep olmaktadýr. Terapötik düzeylerin altýnda sistemik gansiklovire maruz kalýndýðýnda aspermatojenezin geliþtiði hayvan çalýþmalarýna dayanarak, gansiklovirin insan spermatogenezinin inhibisyonuna sebep olabileceði düþünülmektedir.

Rahim Boyu ( Serviks ) Kanseri Rahim boynu (serviks) kanseri 35 yaþ altý kadýnlarda görülen vakalarda meme kanserinden sonra ikinci sýrayý alýr.Serviks kanserinin geliþmesi yýllarca sürebilir.

HIV ve Aids HIV, Human Immunodeficiency Virus’dür (Ýnsanlarda Baðýþýklýk Sistemini Bozan Virüsdür). Bu virüs AIDS hastalýðýna sebep olur.