SIMPONI 50 mg enj. çöz.içeren kul. hazır 1 enjektör {8699636651049} Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik özellikler;

Farmakoterapötik grup: Tümör nekroz faktörü alfa (TNF-a) inhibitörleri,

ATC kodu: L04AB06

Etki mekanizması

Golimumab; insan tümör nekroz faktörünün (TNF) hem çözünebilir, hem de transmembran biyoaktif formlarıyla yüksek afıniteli stabil kompleksler oluşturan ve böylece tümör nekroz faktörün reseptörlerine bağlanmasını önleyen bir insan monoklonal antikorudur.

Farmakodinamik etkiler

İnsan tümör nekroz faktörünün golimumab ile bağlanmasının; insan endotel hücreleri tarafından E-selektin, vasküler hücre adezyon molekülü (VCAM-1) ve intersellüler adezyon molekülü (ICAM-1) adlı adezyon moleküllerinin hücre yüzeyindeki TNF’e bağlı ekspresyonunu nötralize ettiği gösterilmiştir. Golimumab ayrıca, insan endotel hücrelerinden TNF etkisiyle interlökin (IL)-6, IL-8 ve granülosit-makrofaj koloni stimülan faktör (GM-CSF) salgılanmasını, in vitro inhibe etmiştir.

C-reaktif protein (CRP) düzeylerinin plasebo gruplarına kıyasla düzeldiği gözlenmiş ve SIMPONI tedavisi kontrol tedavisiyle karşılaştırıldığında; başlangıçtaki serum IL-6, ICAM-1, matriks metalloproteinaz (MMP-3) ve Vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) düzeylerinin anlamlı şekilde azalmasına neden olmuştur. Ayrıca romatoid artrit ve ankilozan spondilit hastalarında TNFa, psoriyatik artrit hastalarında IL8 düzeyleri azalmıştır. Bu değişiklikler başlangıçtaki SIMPONI dozundan sonra yapılan ilk (4. haftadaki) değerlendirmede gözlenmiş 24. haftaya kadar aynı şekilde devam etmiştir.

Klinik etkinlik

Romatoid artrit

SIMPONI’nin etkinliği, tarama döneminden en az 3 ay önce Amerikan Romatoloji Demeği (ACR) kriterlerine göre orta derecede-şiddetli aktif RA tanısı konan 18 yaş ve üzeri 889 hastada yürütülen iki çok-merkezli, randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü çalışmada gösterilmiştir. Hastalarda şişlik olan en az 4 eklem ve hassasiyet olan 4 eklem mevcuttu. SIMPONI veya plasebo 4 haftada bir subkutan yolla uygulanmıştır.

GO-FORWARD, MTX’in haftada en az 15 mg stabil bir dozuna rağmen aktif RA’sı devam eden ve daha önce bir anti-TNF ajan ile tedavi edilmemiş 444 hastayı değerlendirmiştir. Hastalar plasebo + MTX, SIMPONI 50 mg + MTX, SIMPONI 100 mg + MTX veya SIMPONI 100 mg + plasebo almak üzere randomize edilmiştir. Plasebo + MTX alan hastalar 24. haftadan sonra SIMPONI 50 mg + MTX’e geçirilmiştir. 52. haftada, hastalar açık, uzun süreli bir uzatma fazına girmiştir.

GO-AFTER daha önceden anti-TNF ajanları adalimumab, etanersept veya infliksimabdan biri veya daha fazlasıyla tedavi edilen 445 hastayı değerlendirmiştir. Hastalar plasebo, SIMPONI 50 mg veya SIMPONI 100 mg almak üzere randomize edilmiştir. Çalışma süresince hastaların MTX, sulfasalazin (SSZ) ve/veya hidroksiklorokin (HCQ) ile eş zamanlı DMARD tedavisine devam etmelerine izin verilmiştir. Önceki anti TNF tedavilerinin bırakılmasına dair bildirilen nedenler etkinlik yokluğu (%58), toleranssızlık (%13) ve/veya güvenlilik veya etkinlik dışındaki diğer nedenler olmuştur (%29, çoğunlukla malisebepler).

GO-FORWARD ve GO-AFTER’da (eş) birincil sonlanım noktası 14. haftada ACR 20 yanıtına ulaşan hastaların yüzdesidir. GO-FORWARD’da diğer eş-birincil sonlanım noktası 24. haftada Sağlık Değerlendirme Anketinde (HAQ) başlangıca göre iyileşmedir. Birincil sonlanım noktalarına ek olarak, SIMPONI tedavisinin artrit semptom ve bulguları, fiziksel fonksiyon ve sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi üzerindeki etkisiyle ilgili ilave değerlendirmeler de yapılmıştır.

Genel olarak, eş zamanlı MTX ile SIMPONI 50 mg ve 100 mg dozaj rejimleri arasında etkinlik ölçütleri bakımından klinik yönden anlamlı hiçbir fark gözlenmemiştir.

Semptom ve bulgular

50 mg dozu için 14. ve 24. haftalarda elde edilen anahtar ACR sonuçları Tablo l’de gösterilmekte ve aşağıda açıklanmaktadır. Yanıtlar SIMPONI ilk kez uygulandıktan sonra yapılan ilk değerlendirmede (4. hafta) gözlenmiştir. 50 mg + MTX’e randomize edilen 89 hastadan 48’i 104. haftada hala bu tedaviyi alıyordur. 104. haftada bu hastalardan 40, 33 ve 24’ü sırasıyla ACR 20/50/70 yanıtına ulaşmıştır.

GO-AFTER’da, daha önceden bir veya daha fazla anti-TNF’nin bırakılmasına ilişkin bildirilen nedenden bağımsız olarak ACR 20 yanıtına ulaşan hastaların yüzdesi SIMPONI alan hastalarda plasebo alan hastalara göre daha yüksek olmuştur.

Tablo 1

GO-FORWARD ve GO-AFTER’ın anahtar etkinlik sonuçları

a n randomize edilen hastaları yansıtır; her bir son noktada değerlendirilebilir nitelikteki hastaların gerçek sayısı zaman noktasına göre değişebilir.

* p < 0.001

GO-FORWARD ve GO-AFTER’da, Hastalık Aktivite Ölçeği (DAS)28’de klinik yönden kaydadeğer ve istatistiksel yönden anlamlı yanıtlar önceden belirlenen her bir zaman noktasında (14. hafta ve 24. hafta) gözlenmiştir (p < 0.001). Çalışmanın başlangıcında randomize edildikleri SIMPONI tedavisinde kalan hastalarda DAS28 yanıtları 104. haftanın sonuna kadar korunmuştur.

Fiziksel fonksiyon ve sağlıkla ilişkili yasam kalitesi

GO-FORWARD ve GO-AFTER’da fiziksel fonksiyon ve işlev kaybı, HAQ’nun işlev kaybı indeksi kullanılarak ayrı bir son nokta şeklinde değerlendirilmiştir. Bu çalışmalarda, SIMPONI 24. haftada kontrole kıyasla HAQ’de başlangıca göre klinik yönden kaydadeğer ve istatistiksel yönden anlamlı iyileşme göstermiştir. Çalışmanın başlangıcında randomize edildikleri SIMPONI tedavisinde kalan hastalarda HAQ’deki iyileşme 104. haftanın sonuna kadar korunmuştur.

GO-FORWARD’da SIMPONI ile tedavi edilen hastalarda sağlıkla ilişkili yaşam kalitesinde plaseboya kıyasla klinik yönden kaydadeğer ve istatistiksel yönden anlamlı iyileşmeler 24. haftada SF-36’nm fiziksel bileşen skoru ölçümüyle gösterilmiştir. Çalışmanın başlangıcında randomize edildikleri SIMPONI tedavisinde kalan hastalarda SF-36’nm fiziksel bileşeninde iyileşme 104. haftanın sonuna kadar korunmuştur. GO-FORWARD ve GO-AFTER’da kronik hastalık tedavisinin fonksiyonel değerlendirmesi-yorgunluk ölçeğiyle (FACIT-F) ölçülen yorgunlukta istatistiksel yönden anlamlı iyileşmeler gözlenmiştir.

Psoriatik artrit

SIMPONI’nin güvenliliği ve etkinliği non-steroid anti-enflamatuvar (NSAID) veya DMARD tedavisine rağmen aktif PsA’sı olan(> 3 şiş eklem ve hassasiyet olan > 3 eklem) 405 yetişkin hastada yürütülen çok-merkezli, randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü bir çalışmada (GO-REVEAL) değerlendirilmiştir. Bu çalışmadaki hastalara en az 6 ay önce PsA tanısı konmuştur ve en azından hafif derecede psoriatik hastalık mevcuttur. Psoriatik artritin her bir alt tipine sahip hastalar dahil edilmiştir: Romatoid nodüllerin bulunmadığı poliartiküler artrit (%43), asimetrik periferik artrit (%30), distal interfalangeal (DİP) eklem artriti (%15), spondilit ile birlikte periferik artrit (%11) ve artrit mutilans (%1). Daha önce bir anti-TNF ajan ile tedaviye izin verilmemiştir. SIMPONI veya plasebo 4 haftada bir subkutan yolla uygulanmıştır. Hastalar plasebo, SIMPONI 50 mg veya SIMPONI lOOmg’ye randomize edilmiştir. Plasebo alan hastalar 24. haftadan sonra SIMPONI 50 mg’a geçirilmiştir. 52. haftada, hastalar açık, uzun süreli bir uzatma fazına girmiştir.

Hastaların yaklaşık %48’i metotreksatın (<25 mg/hafta) stabil dozlarına devam etmiştir. Eş-birincil sonlamın noktaları 14. haftada ACR20 yanıtına ulaşan hastaların yüzdesi ve 24. haftada PsA’ya göre modifiye edilen toplam vdH-S skorunda başlangıca göre değişimleridir.

Genel olarak, SIMPONI 50 mg ve 100 mg dozaj rejimleri arasında etkinlik ölçütleri bakımından klinik yönden anlamlı hiçbir fark gözlenmemiştir.

Semptomlar ve bulsular

50 mg dozu için 14. ve 24. haftalarda elde edilen anahtar sonuçlar Tablo 2’de gösterilmekte ve aşağıda açıklanmaktadır. Yanıtlar SIMPONI ilk kez uygulandıktan sonra yapılan ilk değerlendirmede (4. hafta) gözlenmiştir. Romatoid nodüllerin bulunmadığı poliartiküler artrit ve asimetrik periferik artrit PsA alt tiplerine sahip hastalarda 14. haftada benzer ACR 20 yanıtları gözlenmiştir. Diğer PsA alt tiplerine sahip hastaların sayısı anlamlı bir değerlendirmeye imkan vermeyecek kadar azdı. SIMPONI ile tedavi edilen gruplarda gözlenen yanıtlar MTX alan ve almayan hastalarda benzer olmuştur.

SIMPONI 50 mg’ye randomize edilen 146 hastadan 70’i 104. haftada hala bu tedaviyi alıyordun 104. haftada bu 70 hastadan 64, 46 ve 31 ’i sırasıyla ACR 20/50/70 yanıtına ulaşmıştır.

SIMPONI 50 mg’ye randomize edilmiş ve başlangıçta > %3 VYA (vücut yüzey alanı) tutulumu olan 109 hastadan 48’i 104. haftada hala bu tedaviyi alıyordun Bu 48 hastadan 33’ünde bir PASI 75 yanıtı mevcuttur.

Tablo 2

GO-REVEAL’ın anahtar etkinlik sonuçları

DAS28’de klinik yönden kaydadeğer ve istatistiksel yönden anlamlı yanıtlar önceden belirlenen her bir zaman noktasında (14. hafta ve 24. hafta) gözlenmiştir (p < 0.001).

Çalışmanın başlangıcında randomize edildikleri SIMPONI tedavisinde kalan hastalarda DAS28 yanıtları 104. haftanın sonuna kadar korunmuştur.

SIMPONI ile tedavi edilen hastalarda, psoriatik artritin karakteristik periferik aktivite parametrelerinde (örn. siş eklemlerin sayısı, ağrılı/hassas eklemlerin sayısı, daktilit ve entesit) 24. haftada iyileşmeler görülmüştür. SIMPONI tedavisi HAQ ile değerlendirilen fiziksel fonksiyonda iyileşmenin yanısıra SF-36’nm fiziksel ve zihinsel bileşen özet skorlarıyla ölçülen sağlıkla ilişkili yaşam kalitesinde anlamlı iyileşmeler sağlamıştır. Çalışmanın başlangıcında randomize edildikleri SIMPONI tedavisinde kalan hastalarda tüm bu parametrelerdeki iyileşmeler 104. haftanın sonuna kadar korunmuştur.

Radvosrafık Yanıt:

Her iki el ve ayakta yapısal hasar, elin distal interfalangeal (DİP) eklemleri eklenerek PsA’ya göre modifıye edilen vdH-S skorunda başlangıca göre değişim ile radyografık olarak değerlendirilmiştir.

SIMPONI 50 mg tedavisi, toplam modifıye edilen vdH-S skorunda başlangıca göre değişim ölçüldüğünde, 24 haftalık tedavide plasebo ile karşılaştırıldığunda periferik eklem hasarı progresyon oranı azalmıştır (ortalama + SD skoru, SIMPONI grubunda -0.16+1.3 ile karşılaştırıldığında plasebo grubunda 0.27+1.3’tür; p=0.011). SIMPONI 50 mg ile randomize olan 146 hastanın dışında, başlangıçta progresyon görülmeyen %77’nin 52 haftada X-ışım verisi 126 hasta için mevcuttur. 104. haftada, 114 hastada ve başlangıçta progresyon görülmeyen %77’de mevcuttur.

Ankilozan spondilit

SIMPONI’nin güvenliliği ve etkinliği aktif ankilozan spondiliti (Bath Ankilozan Spondilit Hastalık Aktivite İndeksi (BASDAI) >4 ve 0-10 cm’lik bir ölçekte toplam sırt ağrısı için bir VAS’ın >4 olması şeklinde tanımlanmıştır) olan 356 yetişkin hastada yürütülen çok-merkezli, randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü bir çalışmada (GO-RAISE) değerlendirilmiştir. Bu çalışmaya alınan hastalarda güncel veya önceki NSAID veya DMARD tedavisine rağmen aktif hastalık mevcuttur ve daha önce anti-TNF tedavisi almamışlardır. SIMPONI veya plasebo 4 haftada bir subkutan yolla uygulanmıştır. Hastalar plasebo, SIMPONI 50 mg ve SIMPONI lOOmg’ye randomize edilmiş ve eş zamanlı DMARD tedavisine (MTX, SSZ ve/veya HCQ) devam etmelerine izin verilmiştir. Birincil sonlanım noktası 14. haftada Ankilozan Spondilit Değerlendirmesi Çalışma Grubu (ASAS) 20 yanıtına ulaşan hastaların yüzdesdir. Plasebo-kontrollü etkinlik verileri 24. haftanın sonuna kadar toplanıp analiz edilmiştir.

50 mg dozuyla elde edilen anahtar sonuçlar Tablo 3’te gösterilmekte ve aşağıda açıklanmaktadır. Genel olarak, SIMPONI 50 mg ve 100 mg dozaj rejimleri arasında etkinlik ölçütleri bakımından klinik yönden anlamlı hiçbir fark gözlenmemiştir.

Tablo 3

GO-RAISE’in anahtar etkinlik sonuçları.

14. ve 24. haftalarda BASDAI 50, 70 ve 90’da da istatistiksel yönden anlamlı yanıtlar (p<0 .017) gözlenmiştir. Hastalık aktivitesinin anahtar ölçütlerinde iyileşmeler SIMPONI ilk kez uygulandıktan sonra yapılan ilk değerlendirmede gözlenmiş (4. hafta) ve 24. haftanın sonuna kadar korunmuştur. 14. haftada AS AS 20 yanıtlarıyla değerlendirilen etkinliğin, DMARD’ların kullanımı (MTX, sulfasalazin ve/veya hidroksiklorokin), HLA-B27 antijen durumu veya başlangıçtaki CRP düzeylerinden bağımsız olarak hastalarda tutarlı olduğu gözlenmiştir.

SIMPONI tedavisi 14. ve 24. haftalarda BASFI’da başlangıca göre değişikliklerle değerlendirilen fiziksel fonksiyonda anlamlı iyileşmeler sağlamıştır. SF-36’nm fiziksel bileşen skoruyla ölçülen sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi de 14. ve 24. haftalarda anlamlı düzeyde iyileşmiştir.

Ülseratif kolit

SIMPONI’nin etkinliği yetişkin hastalarda yürütülen iki randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü klinik çalışmada değerlendirilmiştir.

İndüksiyon çalışması (PURSUIT-İndüksiyon) klasik tedavilere yetersiz cevap vermiş veya bu tip tedavileri tolere edememiş ya da kortikosteroide bağımlı olan, orta derecede ve şiddetli aktif ülseratif kolitli (Mayo skoru 6-12; Endoskopi alt skoru > 2) hastaları incelemiştir. Çalışmanın doz doğrulama bölümünde, 761 hasta 0. haftada 400 mg ve 2. haftada 200 mg SK SIMPONI, 0. haftada 200 mg ve 2. haftada 100 mg SK SIMPONI ve 0. ve 2. haftalarda SK plasebo almak üzere randomize edilmiştir. Oral aminosalisilatlar, kortikosteroidler ve/veya immünomodülatör ajanların eş zamanlı stabil dozlarına izin verilmiştir. Bu çalışmada SIMPONI’nin etkinliği 6. haftaya kadar değerlendirilmiştir.

İdame çalışmasının (PURSUIT-İdame) sonuçları SIMPONI ile önceki indüksiyonda klinik yanıta ulaşan 456 hastanın değerlendirilmesine dayanmıştır. Hastalar 4 haftada bir subkutan yolla SIMPONI 50 mg, SIMPONI 100 mg veya plasebo almak üzere randomize edilmiştir. Oral aminosalisilatlar ve/veya immünomodülatör ajanların eş zamanlı stabil dozlarına izin verilmiştir. İdame çalışmasının başında kortikosteroidlerin azaltılmış olması şart koşulmuştur. Bu çalışmada SIMPONI’nin etkinliği 54. haftaya kadar değerlendirilmiştir.

Tablo 4

PURSUIT - İndüksiyon ve PURSUIT -İdame çalışmalarının ana etkinlik sonuçları

N= hasta sayısı

** p< 0.001 *    p<0.01

^aMayo skorunda başlangıca göre >%30 ve >3 puan azalma ile birlikte rektal kanama alt skorunda >1 azalma veya rektal kanama alt skorunun 0 veya 1 olması şeklinde tanımlanmıştır.

^bMayo skorunun <2 puan olması ve hiçbir bireysel alt skorun >1 olmaması şeklinde tanımlanmıştır.

’Mayo skorunun endoskopi alt skorunun 0 veya 1 olması şeklinde tanımlanmıştır. ^d Sadece Simponi indüksiyonu.

’Hastalar 4 haftada bir kısmi Mayo skoruyla ülseratif kolit hastalık aktivitesi yönünden değerlendirilmiştir (yanıt kaybı endoskopiyle doğrulanmıştır). Dolayısıyla, yanıtı devam eden bir hasta 54. haftanın sonuna kadar her bir değerlendirmede sürekli klinik yanıt durumunda kalmıştır.

^fKalıcı remisyona ulaşmak için bir hastanın hem 30. haftada hem de 54. haftada (54. haftanın sonuna kadar herhangi bir zaman noktasında yanıt kaybı göstermeden) remisyonda olması gerekmektedir ⁸ Vücut ağırlığı 80 kg’m altında olan hastalarda, plasebo alanlara kıyasla 50 mg idame tedavisi alanların daha yüksek bir oranı kalıcı klinik remisyon sergilemiştir.

Plasebo grubundaki hastalara kıyasla (27%) 50 mg grubunda (%42, nominal p < 0.05) ve 100 mg grubunda (%42, p < 0.005) SIMPONI ile tedavi edilen hastaların daha yüksek bir oranı kalıcı mukoza iyileşmesi (hem 30. haftada hem de 54. haftada mukoza iyileşmesi olan hastalar) sergilemiştir.

PURSUIT-İdame çalışmasının başında eş zamanlı kortikosteroidler alan hastaların %54’ünde (247/456), 54. haftanın sonuna kadar klinik yanıtın devam ettiği ve 54. haftada eş zamanlı kortikosteroidler almayan hastaların oranı 50 mg grubunda (%38, 30/78) ve 100 mg grubunda (%30, 25/82) plasebo grubuna kıyasla (%21, 18/87) daha yüksektir. 54. haftada kortikosteroidlerden kurtulan hastaların oranı 50 mg grubunda (%41, 32/78) ve 100 mg grubunda (%33, 27/82) plasebo grubuna göre daha yüksekti (%22, 19/87).

Altıncı haftada SIMPONI, hastalığa spesifik bir ölçütte (IBDQ= enflamatuvar barsak hastalığı anketi) başlangıca göre değişiklik ile ölçülen yaşam kalitesini anlamlı olarak iyileştirmiştir. SIMPONI idame tedavisi alan hastalarda, IBDQ ile ölçülen yaşam kalitesinde iyileşme 54. haftanın sonuna kadar devam etmiştir.

immünojenite:

Faz 3 RA, PsA ve AS çalışmalarında, golimumab ile tedavi edilen hastaların %5’inde (105/2115) 52. haftanın sonuna kadar golimumaba karşı antikorlar saptanmış ve test yapıldığında antikorların neredeyse tümünün in vitro koşullarda nötrleşirici olduğu görülmüştür. Romatoloji endikasyonlarında benzer oranlar gösterilmiştir. Eş zamanlı MTX tedavisiyle, golimumaba karşı antikorları olan hastaların oranı MTX olmaksızın golimumab alan hastalardakine kıyasla daha düşük bulunmuştur (yaklaşık %3’e [41/1262] karşı %8 [64/853]).

Golimumaba karşı antikorların varlığı enjeksiyon bölgesinde reaksiyon riskini arttırabilir (bkz. Bölüm 4.4). Golimumaba karşı antikorlar için pozitif olan hasta sayısının az olması golimumaba karşı antikorlar ile klinik etkinlik veya güvenlilik ölçütleri arasında ilişkiye dair kesin sonuçlara ulaşma imkanını sınırlamaktadır.

immünojenite analizleri ürüne ve teste özgü olduğundan, antikor oranlarının diğer ürünlerin antikor oranlarıyla karşılaştırılması uygun değildir.

Pedivatrik popülasvon

Avrupa İlaç Ajansı ankilozan spondilit ve romatoid artrit için tüm pediyatrik popülasyon alt gruplarında Simponi ile çalışmaların yürütülmesi zorunluluğunu kaldırmıştır (pediyatrik kullanım hakkında bilgi için bkz. Bölüm 4.2).

Avrupa İlaç Ajansı juvenil idiopatik artrit, psoriyatrik artrit ve ülseratif kolit için pediyatrik popülasyonun bir veya daha fazla alt grubunda Simponi ile yapılan çalışmaların sonuçlarının gönderilmesi zorunluluğunu ertelemiştir (pediyatrik kullanım hakkında bilgi için bkz. Bölüm 4.2).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Golimumabın sağlıklı gönüllülere veya romatoid artritli hastalara subkutan yolla uygulanmasından sonra, maksimum serum konsantrasyonlarına ulaşana kadar geçen medyan süre (T_mak_S) 2-6 gün arasında değişmiştir. Sağlıklı gönüllülere 50 mg golimumabın subkutan yolla uygulanması 3.1 ± 1.4 pg/ml’lik ortalama ± SD maksimum serum konsantrasyonu (C_mak_S) sağlamıştır. Subkutan uygulamadan sonra, 50-400 mg aralığındaki dozlarla hem Cmaks hem de konsantrasyon-zaman eğrisi altında kalan alan (EAA) orantılı şekilde artmıştır.

100 miligramlık tek bir subkutan enjeksiyon şeklinde verilen golimumabın üst kol, karın, kalça bölgelerinden gerçekleşen emilimlerinin birbirine yakın ve ortalama mutlak biyoyararlanımmın %51 olduğu hesaplanmıştır. Golimumab, subkutan enjeksiyon sonrası dozla yaklaşık orantılı farmakokinetik sergilediğinden, 50 miligramlık veya 200 miligramlık golimumab dozunun biyoyararlanımmın da buna yakın olması beklenmektedir.

Dağılım:

Tekli İV uygulamadan sonra dağılım hacmi 115 ± 19 ml/kg olarak saptanmıştır. Eliminasyon:

Golimumabın sistemik klerensinin günde 6.9 ± 2.0 ml/kg olduğu hesaplanmıştır. Sağlıklı deneklerde yaklaşık 12 ± 3 gün olarak hesaplanan terminal eliminasyon yarı-ömrünün romatoid artrit, psoriyatik artrit, ankilozan spondilit ve ülseratif kolit hastalarında buna yakın değerlerde olduğu gözlenmiştir.

Romatoid artrit, psoriatik artrit veya ankilozan spondilitli hastalara subkutan yolla 50 mg golimumab 4 haftada bir uygulandığında serum konsantrasyonları 12. haftada kararlı duruma ulaşmıştır. Dört haftada bir subkutan yolla 50 mg golimumab tedavisi ile birlikte MTX kullanıldığında ortalama (± standart sapma) kararlı durum vadi serum konsantrasyonu, MTX tedavisine rağmen aktif RA’sı devam eden RA hastalarında yaklaşık 0.6 ± 0.4 pg/ml, aktif psoriatik artritli hastalarda yaklaşık 0.5 ± 0.4 pg/ml ve ankilozan spondilitli hastalarda yaklaşık 0.8 ± 0.4 pg/ml bulunmuştur.

Eş zamanlı olarak MTX kullanmayan romatoid artrit, psoriatik artrit veya ankilozan spondilitli hastalarda golimumabın kararlı durum vadi konsantrasyonları MTX ile birlikte golimumab almayan hastalara kıyasla yaklaşık %30 daha düşük saptanmıştır. Altı aylık dönemde subkutan golimumab ile tedavi edilen sınırlı sayıda romatoid artritli hastalarda, eş zamanlı MTX kullanımı golimumabın belirgin klerensini yaklaşık %36 oranında azaltmıştır. Ancak popülasyon farmakokinetik analizi, eş zamanlı olarak NSAİİTer, oral kortikosteroidler veya sulfasalazin kullanımının golimumabın belirgin klerensini etkilemediğini göstermiştir.

Anti-golimumab antikorları gelişen hastalada golimumabın vadi kararlı durum serum konsantrasyonları genel olarak düşüktür (bkz. Bölüm 5.1).

Golimumabın 200 mg ve 100 mg indüksiyon dozlarının sırasıyla 0. ve 2. haftalarda ve ardından golimumabın 50 mg veya 100 mg idame dozlarının 4 haftada bir ülseratif kolitli hastalara subkutan yolla uygulanmasından sonra, serum golimumab konsantrasyonları tedaviye başlandıktan yaklaşık 14 hafta sonra kararlı duruma ulaşmıştır. İdame döneminde 4 haftada bir subkutan yolla 50 mg veya 100 mg golimumab tedavisi ortalama olarak sırasıyla yaklaşık 0.9 ± 0.5 pg/ml ve 1.8 ± 1.1 pg/ml serum vadi kararlı durum konsantrasyonu sağlamıştır.

Dört haftada bir subkutan yolla 50 mg veya 100 mg golimumab ile tedavi edilen ülseratif kolitli hastalarda, immünomodülatör ajanların eş zamanlı kullanımı golimumabın kararlı durum vadi düzeyleri üzerinde belirgin hiçbir etkiye yol açmamıştır.

Doğrusallık / Doğrusal Olmayan Durum:

Anti-golimumab antikorları gelişen hastalardaki vadi kararlı durum serum konsantrasyonları genellikle düşük bulunmuştur (bkz. Bölüm 5.1).

Romatoid artritli hastalarda tekli intravenöz golimumab dozunun ardından golimumab 0.1 - 10.0 mg/kg doz aralığında yaklaşık olarak dozla orantılı farmakokinetik sergilemiştir. Sağlıklı gönüllülere tek bir subkutan doz uygulandıktan sonra, 50 mg- 400 mg doz aralığında dozla orantılı farmakokinetik de gözlenmiştir.

Vücut ağırlığının farmakokinetik üzerindeki etkisi

Vücut ağırlığında artışla birlikte golimumabın belirgin klerensinde artma eğilimi saptanmıştır (bkz. Bölüm 4.2).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı veriler geleneksel güvenlilik farmakolojisi, yinelenen doz toksisitesi ve üreme toksisitesi bakımından insanlar için spesifik bir tehlikenin söz konusu olmadığını göstermektedir.

Golimumab ile ne mutajenite ne hayvanlarda fertilite ne de uzun süreli karsinojen etki çalışmaları yapılmıştır.

Farelerde, bu türdeki TNF-alfayı selektif olarak inhibe eden analog bir antikor kullanılarak yapılan bir çalışmada, gebe kalan farelerin sayısında azalma görülmüştür. Bu sonucun erkekler ve/veya dişiler üzerindeki bir etkiden kaynaklanıp kaynaklanmadığı bilinmemektedir. Aynı analog antikorların yine farelerde yapılan bir gelişme toksisitesi çalışmasında ve cynomolgus maymununda golimumab kullanılarak yapılan benzer bir çalışmada hiçbir matemal toksisite, embriyotoksisite veya teratojenite kanıtı görülmemiştir.

Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.

Ağız Kanseri Ağız kanserinin en yaygın türleri, dudak, dil, dişetidir. Nadiren yanak içi veya damak bölgelerini de içine alır.