SINDAXEL 150 mg/25 ml IV inf. çöz. 1 flakon {8698877750702} Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Antineoplastik ajanlar, Taksanlar ATC Kodu: L01C D 01

Etki mekanizması:

Paklitaksel, antitümör aktivitesine sahip doğal bir üründür. Paklitaksel tübülin dimerlerinden mikrotübüllerin birleşme düzeyini artıran ve depolimerizasyonu önleyerek mikrotübülleri stabilize eden yeni bir antimikrotübül maddesidir. Bu stabilite yaşamsal interfaz ve mitotik hücresel fonksiyonlar için gerekli olan mikrobütül ağının normal dinamik reorganizasyonunun inhibisyonuna neden olmaktadır. Paklitaksel ayrıca hücre siklüsü boyunca mikrotübüllerde anormal dizi veya "demetleri" ve mitoz sırasında çoklu mikrotübül asterlerini indüklemektedir.

Klinik çalışmalar:

Over kanserinde: Paklitaksel, topotekan verilen 233 metastatik over kanseri hastasını içeren iki klinik çalışmada araştırılmıştır. Çalışma hastaları, platin içeren tedaviye cevap vermeyen veya rekürrens gösteren hastalardan seçilmiştir. Hastalara başlangıçta beş gün boyunca 30’ar dakikada iv infüzyon yolu ile 1,5 mg/m2 dozunda paklitaksel uygulanmıştır. Çalışma tedavisine yanıt vermeyen veya hastalığında ilerleme görülen hastalara alternatif tedaviler uygulanabilmiştir. Paklitaksel, platin içeren tedaviye direnç geliştiren over kanseri hastalarında etkili bulunmuştur. Açık etiketli, karşılaştırmasız bir çalışmada da, platin içeren tedaviden sonra rekürrens gelişen veya daha önceden uygulanan platin içeren tedaviye yanıt vermeyen 111 hastada paklitakselin etkinliği araştırılmış ve yanıt oranı %14 olarak bulunmuştur.

Küçük hücreli akciğer kanserinde: Rekürrent veya ilerleyici küçük hücreli akciğer kanserinde, bir adet randomize ve üç adet tek kollu çalışmada paklitaksel, 426 hastada incelenmiştir. Randomize, kıyaslamalı bir faz-3 çalışmada, 107 hastaya paklitaksel, 104 hastaya CAV (siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin) verilmiştir. Tüm hastalar, ilk seçenek tedaviye yanıt vermişlerdir. Yanıta kadar geçen süre her iki grupta da benzerdir (medyan 6 hafta). Üç açık etiketli karşılaştırmasız çalışmada ilk seçenek kemoterapiden sonra rekürrent veya ilerleyici küçük hücreli akciğer kanserine sahip 319 hasta değerlendirilmiştir. Duyarlı hastalar için yanıt oranları %11-%31, dirençli hastalra için yanıt oranları %7-%11 aralığındadır. İlerlemeye kadar geçen medyan süre ve madyan hayatta kalım oranı her 3 çalışmada ve kıyaslamalı çalışmada benzer bulunmuştur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Sindaxel, renksizden soluk sarıya dek değişen renklerde, hafifçe vizköz konsantre infüzyon çözeltisidir.

Emilim:

İntravenöz yolla paklitaksel uygulamasını takiben paklitaksel plazma konsantrasyonları bifazik şekilde düşmüştür. Başlangıçtaki bu hızlı düşüş periferik kompartmana dağılımı ve ilacın eliminasyonunu temsil etmektedir. Sonuncu fazın nedeni kısmen periferik kompartmandan paklitakselin görece daha yavaş dışa akımıdır.

Over kanseri hastalarında yapılan bir Faz 3 randomize çalışmada, 135 ve 175 mg/m2 doz düzeylerinde 3 ve 24 saatlik paklitaksel infüzyonlarını takiben paklitaksel farmakokinetik parametreleri belirlenmiştir ve aşağıdaki tabloda özet olarak sunulmaktadır:

Dağılım:

Paklitakselin 24 saatlik infüzyonuyla dozdaki %30’luk bir artış (135 mg/m2’ye karşı 175 mg/m2) Cmaks değerini %87 artırırken EAA (0- ro) oransal artış göstermiştir. Bununla birlikte 3 saatlik infüzyonda dozdaki %30’luk bir artış Cmaks ve EAA (0- ro) değerlerini sırasıyla %68 ve %89 oranında artırmıştır. Kararlı durumda 24 saatlik infüzyonla ortalama görünür dağılım hacmi, paklitaksel için ekstravasküler dağılım ve/veya doku bağlanmasını gösterecek şekilde 227 ila 668 L/m2 aralığındaydı.

Paklitaksel farmakokinetiği Faz 1 ve 2 çalışmalarda tek dozda 1 saatlik infüzyona 15-135 mg/m2 (n=15), 6 saatlik infüzyonla 30-275 mg/m2 (n=36) ve 24 saatlik infüzyonla 200-275 mg/m2 (n=54) dozları uygulanan erişkin kanser hastalarında da değerlendirilmiştir. Toplam vücut klerensi ve dağılım hacmi bulguları Faz 3 çalışmadakilerle uyumluydu. AIDS’e bağlı Kaposi sarkomlu hastalarda paklitaksel farmakokinetiği incelenmemiştir.

0.1 ila 50 ^g/mL paklitaksel konsantrasyonlarının kullanıldığı insan serum proteinlerine bağlanma düzeyinin incelendiği in vitro çalışmalarda ilacın %89-98 oranında bağlandığı saptanmıştır; simetidin, ranitidin, deksametazon veya difenhidramin varlığı paklitakselin proteine bağlanma düzeyini etkilememiştir.

Biyotransformasyon:

Paklitaksel sitokrom P450 izozimi CYP2C8 tarafından büyük oranda 6a-hidroksipaklitaksel ve CYP3A4 tarafından 3’-p-hidroksipaklitaksel ve 6a, 3’-p-dihidroksipaklitaksele metabolize edilir. Ayrıca 2 minör metaboliti de mevcutur: 3’-p-hidroksipaklitaksel ve 6a, 3’-p-dihidroksipaklitaksel. İn vitro ortamda paklitakselin, 6a-hidroksipaklitaksele metabolize edilmesi bazı maddeler tarafından (ketokonazol, verapamil, diyazepam, kinidin, deksametazon, siklosporin, teniposid, etoposid ve vinkristin) inhibe edilmekle birlikte kullanılan konsantrasyonlar normal terapötik dozlardan sonra in vivo ortamda saptananlardan daha yüksektir. Testosteron, 17a-etinil östradiol, retinoik asit ve CYP2C8’in bir spesifik inhibitörü olan kersetin de in vitro 6a-hidroksipaklitaksel oluşumunu inhibe etmiştir. Paklitaksel farmakokinetiği ayrıca CYP2C8 ve/veya CYP3A4’ün substratı, indükleyicisi veya inhibitörü olan bileşiklerle in vivo ortamda etkileşim sonucunda değişebilir.

Eliminasyon:

15-275 mg/m2 paklitaksel enjeksiyon dozlarının 1, 6 ve 24 saatlik intravenöz infüzyonla uygulanmasından sonra değişmemiş ilacın kümülatif üriner geri kazanımı, klerensin yoğun bir şekilde böbrek dışında yollarla gerçekleştiğini gösterecek şekilde dozun %1.3 ila %12.6’sı aralığında hesaplanmıştır. 3 saatlik infüzyonla 225 veya 250 mg/m2 radyoaktif işaretli paklitaksel uygulanan beş hastada radyoaktivitenin ortalama %71’i 120 saat içerisinde dışkı ve %14’ü idrarla atılmıştır. Geri kazanılan toplam radyoaktivite oranı dozun %56 ila %101’i arasında değişmiştir. Paklitaksel dışkıda geri kazanılan radyoaktivitenin ortalama %5’ini oluştururken başta 6a-hidroksipaklitaksel olmak üzere metabolitler geri kalan miktarı oluşturmuştur.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Artan dozlarda uygulanan 3 saatlik infüzyonlar lineer olmayan farmakokinetik sonuçlar vermiştir. 135 mg/m2’lik doz %30 arttırılarak 175 mg/m2’ye çıkartıldığı zaman Cmaks ve EAA (eğri altında kalan alan) değerleri sırasıyla %75 ve %81 artmıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Yas ve cinsiyet :

Sistemik paklitaksel maruziyetinde, hastalar arası değişkenlik minimumdur. Böbrek/ Karaciğer hastalıkları:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenite, mutajenite

Paklitaksel tedavisinin kasinojenik potansiyeli incelenmemiştir.

Paklitakselin in vitro (insan lenfositlerinde kromozom aberasyon testi) in vitro (farelerde mikronukleus testi) klastojenik etkiye sahip olduğu gösterilmiştir. Paklitaksel Ames testi veya CHO/HGPRT gen mutasyon testinde mutajenik özellik göstermemiştir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Çiftleşme döneminde ve öncesinde >1 mg/kg/gün paklitaksel uygulanması (insanlarda mg/m2 cinsinden önerilen maksimum dozun yaklaşık 0.04 katı) dozunda erkek ve dişi sıçanlarda fertilitede bozulmaya neden olmuştur. Bu dozda paklitaksel fertilite ve üremede azalmaya ve embriyo-fetal toksisitede artışa neden olmuştur.

Gebelik

Paklitaksel gebe kadınlara uygulandığında fetusta hasara neden olabilir. Tavşanlara organogenez periyodunda 3.0 mg/kg/gün dozunda (insanlarda mg/m2 cinsinden önerilen maksimum dozun yaklaşık 0.2 katı) paklitaksel uygulandığında, rahim içi mortalite, artan rezorpsiyon ve fetus ölümü ile gösterilen embriyo-fetal toksisite meydana gelmiştir. Bu dozda ayrıca maternal toksisite de gözlenmiştir. 1.0 mg/kg/gün dozunda (insanlarda mg/m2 cinsinden önerilen maksimum dozun yaklaşık 1/15 katı) herhangi bir teratojenik etki gözlenmemiştir; aşırı fetal mortalite nedeniyle daha yüksek dozlarda teratojenik potansiyel değerlendirilememiştir.

Laktasyon

C-14 işaretli paklitaksel enjeksiyonun doğumdan sonraki 9 ila 10. günlerde sıçanlara uygulanmasını takiben sütteki radyoaktivite konsantrasyonları plazmadakinden daha yüksek olup plazma konsantrasyonu ile paralel şekilde düşmüştür.

Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.

Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.