3.   FARMASÖTİK FORMU

Tablet

Pembe renkli, yuvarlak, bir yüzü çentikli tabletlerdir.

Çentik, tabletin 2 eşit parçaya bölünmesini kolaylaştırmaktadır.

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

SİNORETİK, kombine tedavi gerektiren hastalarda esansiyel hipertansiyonun tedavisi için endikedir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji / uygulama sıklığı ve süresi

Esansiyel hipertansiyon

SİNORETİK tablet orta derece veya şiddetli hipertansiyon tedavisinde tercih edilmelidir. Monoterapi veya diğer ilaçlarla kontrol altına alınamayan hastalarda SİNORETİK tablet tedavisine geçilebilir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

Normal doz günde bir defa alınan tek tablettir. Günde bir defa alınan tüm ilaçlarda olduğu gibi, SİNORETIK her gün yaklaşık olarak aynı zamanda alınmalıdır.

Genel olarak, 2 ila 4 hafta içinde bu dozla istenen etkiye ulaşılamazsa doz, günde bir defa 2 tablet olmak üzere arttırılabilir.

Uygulama şekli:

Oral yolla kullanılır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Böbrek yetmezliği:

Tiyazidler böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda uygun diüretikler olmayabilir ve kreatin klirensi 30 mL/dk. veya altında olan hastalarda (orta ve ağır böbrek yetmezliği olanlar) etkisizdir.

SİNORETİK böbrek yetmezliği olan hastalarda başlangıç tedavisi olarak kullanılmamalıdır.

Kreatinin klirensi > 30 ve < 80 mL/dk olan hastalarda SİNORETİK, bileşenleri ancak tek tek titre edildikten sonra kullanılabilir. Hafif böbrek yetmezliğinde lisinopril tek başına kullanıldığında, başlangıçta 5 ila 10 mg önerilir.

Karaciğer yetmezliği:

Şiddetli karaciğer yetmezliği olanlarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3)

Önceki diüretik tedavisi:

SİNORETİK ile başlangıç dozunu takiben semptomatik hipotansiyon görülebilir. Bu durum daha önceki diüretik tedavisi nedeni ile vücudunda volüm ve/veya tuz kaybı meydana gelmiş hastalarda daha olasıdır.

SİNORETİK ile tedaviye başlamadan 2-3 gün önce diüretik tedavisi durdurulmalıdır. Eğer bu mümkün değilse, tedaviye tek başına 5 mg lisinopril dozu ile başlanmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda etkililiği ve güvenliliği belirlenmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir.

Klinik çalışmalar, birlikte kullanılan lisinopril ve hidroklorotiyazidin etkililik ve tolerabilitesinin yaşlı ve genç hipertansif hastalarda benzer olduğunu göstermektedir.

20 ila 80 mg günlük doz aralığında kullanılan lisinopril, yaşlı (65 yaş ve üzeri) ve yaşlı olmayan hipertansif hastalarda eşit derecede etkilidir. Yaşlı hipertansif hastalarda, diyastolik kan basıncını düşürme açısından lisinopril monoterapisi, hidroklorotiyazid veya atenololün kullanıldığı monoterapiler kadar etkilidir. Klinik çalışmalarda, yaşın lisinoprilin tolerabilitesine etkisi olmamıştır.

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin madde

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Antihipertansif ajanlar

Diğer antihipertansif ajanlarla kombine edildiğinde, kan basıncında aditif düşmeler

meydana gelebilir. Gliseril trinitrat ve diğer nitratların veya diğer vazodilatörlerin birlikte kullanımı kan basıncını daha da azaltabilir.

Lisinopril ile aliskiren içeren ilaçların kombine edilmesinden kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Klinik çalışma verileri, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS), ADE- inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin kombine kullanımıyla ikili blokajının, tekli RAAS-etkili ajanın kullanımına kıyasla daha yüksek sıklıkta hipotansiyon, hiperkalemi ve böbrek fonksiyonunda azalma (akut böbrek yetmezliği dahil) gibi advers olaylarla ilişkili olduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.1).

Anjiyoödem riskini artıran ilaçlar

ADE inhibitörlerinin sakubitril/valsartan tedavisi ile eş zamanlı kullanımı anjiyoödem riskini artırdığından kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

ADE inhibitörlerinin rasekodotril, mTOR inhibitörleri (örn.sirolimus, everolimus, temsirolimus) ve vildagliptin ile eş zamanlı kullanımı anjiyoödem riskini artırabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Doku plazminojen aktivatörlerinin eşzamanlı kullanımı, anjiyoödem riskini arttırabilir.

Lityum

Lityum ile ADE inhibitörleri eş zamanlı uygulandığında serum lityum konsantrasyonlarında geri dönüşlü artış ve toksisite rapor edilmiştir. Diüretik ajanlar ve ADE inhibitörleri lityumun böbrek klirensini azaltır ve lityum toksisitesi için yüksek derecede risk yaratırlar. Bu nedenle, lityum ile lisinopril ve hidroklorotiyazid kombinasyonu önerilmemektedir ve eğer kombinasyonun gerekliliği ortaya çıkarsa lityum seviyelerinin dikkatlice takibi yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Potasyum takviyeleri, potasyum tutucu ajanlar veya potasyum içeren tuz ikameleri ve serum potasyum düzeyini yükseltebilecek diğer ilaçlar

Tiyazid diüretiklerinin potasyum kaybına yol açan etkisi, genellikle lisinoprilin potasyum tutucu etkisi ile azaltılır. Serum potasyum düzeyi genellikle normal sınırlar içerisinde kalmakla birlikte, lisinopril ile tedavi edilen bazı hastalarda hiperkalemi meydana gelebilir. Potasyum tutucu diüretikler (örn. spironolakton, triamteren veya amilorid), potasyum takviyeleri ya da potasyum içeren tuz ikamelerinin kullanımı, özellikle renal fonksiyon bozukluğu olan hastalarda veya diabetes mellitus hastalarında serum potasyum düzeyinde anlamlı bir artışa neden olabilir. Lisinopril, trimetoprimin amilorid gibi potasyum tutucu diüretiklere benzer şekilde hareket ettiği bilindiğinden, trimetoprim ve ko-trimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol) gibi serum potasyum düzeyini artıran diğer ajanlar ile birlikte kullanıldığında da dikkatli olunmalıdır. Bu nedenle, SİNORETİK'in yukarıda belirtilen ilaçlarla kombinasyonu önerilmez. Eğer bu ilaçların SİNORETİK ile eş zamanlı kullanımı gerekirse, dikkatle ve sık sık serum potasyum düzeyi izlenerek kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4)

Torsades de pointes-tetikleyici tıbbi ürünler

Hipokalemi riski nedeniyle hidroklorotiyazid ve “torsades de pointesâ€�i tetikleyen tıbbi ürünlerin (örneğin bazı antiaritmikler, bazı antipsikotikler ve “torsades de pointesâ€�i tetiklediği bilinen diğer ilaçların) birlikte uygulanmasında dikkatli olunmalıdır.

Trisiklik antidepresanlar/ antipsikotikler /anestezikler

Bazı anestezik etkili tıbbi ürünler, trisiklik antidepresanlar ve antipsikotiklerin ADE inhibitörleri ile birlikte kullanımı kan basıncında daha fazla düşmeye neden olabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Asetil salisilik asit dahil steroid olmayan anti-enflamatuvar ilaçlar (NSAİİ)

NSAİ ilaçların kronik uygulanması (selektif COX-2 inhibitörleri, asetilsalisilik asit >3 g/gün ve non-selektif NSAİİ) ADE inhibitörleri ve tiyazid diüretiklerin antihipertansif ve diüretik etkisini azaltabilir. NSAİİ ve ADE inhibitörleri serum potasyumunda artış üzerine aditif etkileşme gösterir ve böbrek işlevinin bozulmasıyla sonuçlanabilir. Bu etki normalde geri dönüşlüdür. Ender olarak, özellikle yaşlı ve dehidrate olanlar gibi böbrek işlevinin bozulduğu hastalarda, akut böbrek yetmezliği görülebilir.

Altın

ADE inhibitörü tedavisi alan hastalarda sodyum aurotiomalat gibi enjekte edilebilir altını takiben daha sık olarak nitritoid reaksiyonlar (kızarma, bulantı, baş dönmesi ve hipotansiyonu içeren ve son derece ciddi olabilen vazodilatasyon belirtileri) bildirilmiştir.

Sempatomimetikler

Sempatomimetikler ADE inhibitörlerin antihipertansif etkisini azaltabilir. Tiyazidler, noradrenaline karşı arteryal yanıt vermeyi azaltabilir, ancak bu etki baskılayıcı maddenin terapötik kullanım için etkililiğini engelleyecek kadar değildir.

Antidiyabetikler

Tiazid diüretik ile tedavi glikoz toleransını bozabilir. Bu fenomenin kombinasyon tedavisinin ilk haftaları sırasında ve böbrek yetmezliği olan hastalarda görülme olasılığının daha yüksek olduğu görülmüştür. Diyabetik hastalarda insülin dahil diğer antidiyabetik ilaçların gereksinimleri artabilir, azalabilir veya değişmez.

Diazoksitin hiperglisemik etkisi tiyazidler tarafından arttırılabilir.

Amfoterisin B (parenteral), karbenoksolon, kortikosteroidler, kortikotropin (ACTH) veya stimülan laksatifler

Potasyum kaybı ve hipokalemi ile ilişkilendirilmiş ilaçların (örneğin, diğer kaliüretik diüretikler, laksatifler, amfoterisin, karbenokzolon, salisilik asit türevleri), hidroklorotiyazid'in potasyum tüketme etkisini güçlendirmesi beklenebilir.

Steroidler veya adrenokortikotropik hormonun birlikte kullanımı sırasında hipokalemi gelişebilir.

Kalsiyum tuzları

Tiazid diüretikleri azalmış atılım nedeniyle serum kalsiyum seviyelerini artırabilir. Eğer kalsiyum takviyeleri veya D vitamini reçete edilmesi gerekiyorsa, serum kalsiyum seviyeleri izlenmeli ve buna göre doz ayarlaması yapılmalıdır.

Kalp glikozitleri

Hipokalemi, kalbin dijitalin toksik etkilerine (örn., artmış ventriküler irritabilite) karşı cevabını duyarlı hale getirir veya artırır.

Kolestiramin ve kolestipol

Bunlar hidroklorotiyazidin emilimini geciktirebilir veya azaltabilir. Bu yüzden sülfonamid diüretikleri, bu ajanların alınmasından en az 1 saat önce veya 4-6 saat sonra alınmalıdır.

Depolarizan olmayan kas gevşeticileri

Tiazidler, depolarizasyon yapmayan iskelet kası gevşetici maddelere (örn., tubokurarin) karşı cevabı artırabilir.

Trimetoprim

Trimetoprim ile ADE inhibitörleri ve tiyazidlerin birlikte uygulanması hiperkalemi riskini arttırır.

Sotalol

Tiyazidin tetiklediği hipokalemi, sotalolun tetiklediği aritmi riskini arttırabilir.

Allopurinol

ADE inhibitörleri ve allopurinolün birlikte uygulanması böbrek hasarı riskini arttırır ve lökopeni riskinde bir artışa yol açabilir.

Siklosporin

ADE inhibitörleri ve siklosporinin birlikte uygulanması böbrek hasarı ve hiperkalemi riskini arttırır.

Serum potasyum düzeyinin izlenmesi tavsiye edilir.

Siklosporin ile eş zamanlı tedavi, hiperürisemi ve gut tipi komplikasyon riskini arttırabilir.

Heparin

Heparin ile birlikte ADE inhibitörlerinin eş zamanlı kullanımı sırasında hiperkalemi gelişebilir. Serum potasyum düzeyinin izlenmesi tavsiye edilir.

Lovastatin

ADE inhibitörleri ve lovastatinin birlikte uygulanması hiperkalemi riskini arttırır.

Sitostatikler, immünsupresanlar, prokainamid

Tiazidler, sitotoksik ilaçların (örneğin siklofosfamid, metotreksat) böbrekten atılımını azaltabilir ve miyelosupresif etkilerini güçlendirebilir. (bkz. Bölüm 4.4).

Amantadin

Tiazidler, amantadin'in neden olduğu yan etki riskini artırabilir.

Alkol, Barbitüratlar veya Anestezikler

Postural hipotansiyon, eş zamanlı olarak alkol, barbitüratlar veya anestezik alımıyla şiddetlenebilir.

Araç ve makine kullanma becerisi

Lisinopril/hidroklorotiyazid kombinasyon ürünleri araç ve makine kullanımı üzerinde hafif- orta düzeyde bir etkiye sahip olabilir (bkz. Bölüm 4.7).

Özel populasyona ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin bir etkileşim çalışması bulunmamaktadır.

Pediyatrik populasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin bir etkileşim çalışması bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar /Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) SİNORETİK tedavisi sırasında gebe kalma olasılığı varsa, etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanılmalıdır.

ADE inhibitörü tedavisine devam edilmesi gerekli görülmedikçe, gebe kalmayı planlayan hastalar, gebelikte kullanım için kanıtlanmış bir güvenlilik profiline sahip alternatif antihipertansif tedavisine geçirilmelidir.

Gebelik dönemi

ADE inhibitörleri:

Gebelik boyunca kontrendikedir.

Gebeliğin ilk trimesterinde ADE inhibitörü maruziyetini takiben teratojenite riskine ilişkin epidemiyolojik kanıt kesin olmamakla birlikte, riskteki küçük bir artış göz ardı edilemez. ADE inhibitörleri ile tedavinin zaruri olduğu düşünülmüyorsa, hamile kalmayı planlayan hastalarda gebelikte kullanım için ispatlanmış güvenlilik profili olan alternatif hipertansif tedavilere geçilmelidir. Gebelik teşhis edildiğinde, ADE inhibitörleri ile tedavi derhal kesilmelidir ve uygun olduğu durumlarda alternatif tedavi başlatılmalıdır.

Gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterinde ADE inhibitörlerine maruziyetin insan fetotoksisitesine (böbrek fonksiyonlarında azalma, oligohidramniyoz ve kafatası kemikleşmesinde gecikme) ve neonatal toksisiteye (renal yetmezlik, hipotansiyon, hiperkalemi) neden olduğu bilinmektedir (ayrıca bkz. Bölüm 5.3). Gebeliğin ikinci trimesteri ve sonrasında ADE inhibitörlerine maruz kalındığında, fetal böbrek fonksiyonunun ve kafatasının ultrasonla kontrol edilmesi önerilmektedir. Anneleri ADE inhibitörü alan bebekler hipotansiyona karşı yakından takip edilmelidir (ayrıca bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Hidroklorotiyazid:

Gebelik döneminde, özellikle ilk trimester sırasında hidroklorotiyazid kullanımı ile ilgili sınırlı deneyim mevcuttur. Hayvanlar üzerindeki çalışmalar yeterli değildir.

Hidroklorotiyazid plasentayı geçer. Hidroklorotiyazidin farmakolojik etki mekanizmasına dayanarak, ikinci ve üçüncü trimesterde kullanım fetoplasental perfüzyonla uyuşabilir ve sarılık, elektrolit dengesizliği ve trombositopeni gibi fetal ve neonatal etkilere yol açabilir.

Hidroklorotiyazid, hastalık üzerine yararlı etkisi olmadan, plazma hacmi ve plasental hipoperfüzyonda düşüş riskine bağlı olarak gebelik ödemi, gebelik hipertansiyonu ya da preeklampsi için kullanılmamalıdır.

Hidroklorotiyazid başka bir tedavinin uygulanamadığı nadir koşullar haricinde, esansiyel hipertansiyonu olan gebe kadınlarda kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

ADE inhibitörleri:

Lisinopril/hidroklorotiyazidin bu dönemde kullanımına ilişkin bilgi bulunmadığı için emzirme döneminde lisinopril/hidroklorotiyazid önerilmemektedir ve emzirme boyunca özellikle yenidoğan ya da prematüre bebek emziriliyorsa güvenlilik profilinin daha iyi olduğu ispatlanmış bir alternatif tedavi tercih edilmelidir.

Hidroklorotiyazid:

Hidroklorotiyazid anne sütüne küçük miktarlarda geçer. Yoğun diüreze neden olan yüksek dozda tiyazidler süt üretimini durdurabilir. Emzirme döneminde lisinopril/ hidroklorotiyazid önerilmemektedir. Emzirme döneminde lisinopril/hidroklorotiyazid kullanılacaksa, doz mümkün olduğunca düşük tutulmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Yapılan araştırmalar, hayvanlarda fertiliteyi etkilemediğini ortaya çıkarmıştır (bkz. bölüm 5.3) . İnsanlarda fertiliteye etkisine yönelik veri bulunmamaktadır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Diğer antihipertansifler gibi, lisinopril/hidroklorotiyazid kombinasyon ürünleri araç ve makine kullanımı üzerinde hafif-orta düzeyde bir etkiye sahip olabilir. Özellikle tedavinin başlangıcında, doz değiştirildiğinde veya alkolle birlikte kullanıldığında bu etkiler görülebilir. Ancak bu etkiler kişilerin duyarlılığına bağlıdır.

Araç veya makine kullanılırken, bazen baş dönmesi ve yorgunluk ortaya çıkabileceği dikkate alınmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Lisinopril ve/veya hidroklorotiyazid ile tedavi sırasında istenmeyen etkiler gözlenmiş ve bildirilmiştir. Raporlama için aşağıdaki sıklık dereceleri kullanılmıştır:









Çok yaygın ( 1/10), yaygın ( 1/100 ila <1/10), yaygın olmayan ( 1/1.000 ila <1/100), seyrek ( 1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

En yaygın bildirilen istenmeyen etkiler öksürük, sersemlik hissi, hipotansiyon ve baş ağrısıdır ve tedavi edilen hastaların % 1-10'unda görülebilir. Klinik çalışmalarda, yan etkiler genellikle hafif ve geçici olmuştur ve çoğu durumda tedavinin kesilmesini gerektirmemiştir.

Lisinopril:

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Seyrek: Hemoglobinde azalma, hematokritte azalma.

Çok seyrek: Kemik iliği depresyonu, anemi, trombositopeni, lökopeni, nötropeni, agranülositoz (bkz. Bölüm 4.4), hemolitik anemi, lenfadenopati, otoimmün hastalıklar.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Anafilaktik/anafilaktoid reaksiyon

Endokrin hastalıkları

Seyrek: Uygunsuz antidiüretik hormon sekresyonu sendromu

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok seyrek: Hipoglisemi.

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Duygulanım değişiklikleri, depresif semptomlar. Seyrek: Mental konfüzyon.

Bilinmiyor: Halüsinasyon.

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Sersemlik hissi, baş ağrısı, senkop.

Yaygın olmayan: Parestezi, vertigo, tat değişiklikleri, uyku düzensizlikleri. Seyrek: Koku duyusunda değişiklik.

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Muhtemelen yüksek riskli hastalarda aşırı hipotansiyona ikincil miyokard enfarktüsü veya serebrovasküler olay (bkz. Bölüm 4.4), çarpıntı ve taşikardi.

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Ortostatik hipotansiyonu da içeren ortostatik etkiler Yaygın olmayan: Raynaud sendromu

Bilinmiyor: Kızarma

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Öksürük (bkz. Bölüm 4.4).

Yaygın olmayan: Rinit

Çok seyrek: Bronkospazm, sinüzit, alerjik alveolit/eozinofilik pnömoni.

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Diyare, kusma.

Yaygın olmayan: Bulantı, karın ağrısı ve hazımsızlık Seyrek: Ağız kuruluğu.

Çok seyrek: Pankreatit, instestinal anjiyoödem.

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın olmayan: Karaciğer enzimleri ve bilirubin düzeyinde yükselme.

Çok seyrek: Hepatosellüler veya kolestatik hepatit, sarılık ve karaciğer yetmezliği (bkz. Bölüm 4.4).*

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Döküntü, kaşıntı.

Seyrek: Aşırı duyarlılık/anjiyonörotik ödem: yüz, ekstremiteler, dudak, dil, gırtlak ve/ veya larinksin anjiyonörotik ödemi (bkz. Bölüm 4.4), ürtiker, alopesi, psöriyazis. Çok seyrek: Terleme, pemfigus, toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson Sendromu, eritema multiforme, kutanöz psödolenfoma **

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Böbrek disfonksiyonu.

Seyrek: Üremi, akut böbrek yetmezliği. Çok seyrek: Oligüri/anüri.

Üreme sistemi ve meme hastalıkları Yaygın olmayan: İktidarsızlık. Seyrek: Jinekomasti.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan: Asteni, yorgunluk.

Araştırmalar

Yaygın olmayan: Kan üresinde artış, serum kreatininde artış, hiperkalemi. Seyrek: Hiponatremi.

*Çok seyrek olarak, bazı hastalarda hepatitin karaciğer yetmezliğine kadar ilerlediği bildirilmiştir. Lisinopril/hidroklorotiyazid kombinasyonu alan ve karaciğer enzimlerinde belirgin yükselme veya sarılık ortaya çıkan hastalarda lisinopril/hidroklorotiyazid kombinasyonu kesilmelidir ve bu hastalar uygun bir şekilde tıbbi olarak izlenmelidir.

**Aşağıdakilerden bir veya daha fazlasını içerebilen bir semptom kompleksi bildirilmiştir: ateş, vaskülit, miyalji, artralji/artrit, pozitif antinükleer antikorlar (ANA), eritrosit sedimantasyon hızında (ESR) artış, eozinofili ve lökositoz, döküntü, ışığa duyarlılık veya diğer dermatolojik belirtiler görülebilir.

Hidroklorotiyazid:

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Bilinmiyor: Sialadenit.

(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) İyi huylu, kötü huylu ve tanımlanmamış neoplazmalar

Bilinmiyor: Melanom dışı cilt kanseri (Bazal hücreli karsinom ve Skuamöz hücreli karsinom)

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Lökopeni, nötropeni/agranülositoz, trombositopeni, aplastik anemi, hemolitik anemi, kemik iliği depresyonu.

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Bilinmiyor: Anoreksi, hiperglisemi, glikozüri, hiperürisemi, elektrolit dengesizliği (hiponatremi, hipokalemi, hipokloremik alkalozis ve hipomagnezemi dahil), kolesterol ve trigliseridler düzeyinde artış, gut.

Psikiyatrik hastalıklar

Bilinmiyor: Huzursuzluk, depresyon, uyku bozukluğu.

Sinir sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: İştah kaybı, parestezi, sersemlik hissi.

Göz hastalıkları

Bilinmiyor: Ksantopsi, geçici bulanık görüş, akut miyopi ve akut dar açılı glokom. Koroidal efüzyon

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Bilinmiyor: Vertigo.

Kardiyak hastalıklar

Bilinmiyor: Postural hipotansiyon.

Vasküler hastalıklar

Bilinmiyor: Nekrotizan anjitis (vaskülit, kütanöz vaskülit).

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Bilinmiyor: Solunum sıkıntısı (pnömoni ve pulmoner ödem dahil).

Gastrointestinal hastalıklar

Bilinmiyor: Gastrik irritasyon, diyare, konstipasyon, pankreatit.

Hepato-bilier hastalıklar

Bilinmiyor: Sarılık (intrahepatik kolestatik sarılık).

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Bilinmiyor: Fotosensivite reaksiyonları, döküntü, sistemik lupus eritematozus, kutanöz lupus eritematozus benzeri reaksiyonlar, kutanöz lupus eritematozusun reaktivasyonu, ürtiker, anafilaktik reaksiyonlar, toksik epidermal nekroliz.

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Bilinmiyor: Kas spazmı, kas güçsüzlüğü.

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Bilinmiyor: Böbrek disfonksiyonu, interstisyel nefrit.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Bilinmiyor: Ateş, güçsüzlük.

Seçilen yan etkilerin tanımı

Melanom dışı cilt kanseri: Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen mevcut verilere dayanarak, hidroklorotiyazid ve melanom dışı cilt kanseri arasında kümülatif doza bağlı ilişki gözlemlenmiştir (ayrıca bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonların raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; eposta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar

İnsanlarda doz aşımı için sınırlı miktarda veri mevcuttur. ADE inhibitörlerinin doz aşımı ile ilişkili olan semptomlar şunları içerebilir: hipotansiyon, dolaşım şoku, elektrolit düzensizlikleri, böbrek yetmezliği, hiperventilasyon, taşikardi, çarpıntı, bradikardi, sersemlik hissi, anksiyete ve öksürük.

Hidroklorotiyazid doz aşımının ilave semptomları şunlardır; artmış diürez, bilincin baskılanması (koma dahil), konvülsiyonlar, parezi, kardiyak aritmiler ve böbrek yetmezliği. Digitalis de uygulanmışsa, hipokalemi kardiyak aritmileri şiddetlendirebilir.

Yönetim

Doz aşımının önerilen tedavisi normal salin solüsyonunun intravenöz infüzyonudur. Eğer hipotansiyon görülürse, hasta supin sırt üstü pozisyona getirilmelidir. Eğer mümkünse, anjiyotensin II infüzyonu ve/veya intravenöz katekolaminler ile tedavi de göz önüne alınabilir. İlaç kısa zaman önce alınmışsa, lisinoprilin uzaklaştırılmasını hedefleyen önlemler alınır (örneğin kusturma, mide lavajı, absorbanlar ve sodyum sülfatın uygulanması). Lisinopril genel dolaşımdan hemodiyalizle uzaklaştırılabilir (bkz. Bölüm 4.4). Tedaviye dirençli bradikardi için pacemaker tedavisi endikedir. Yaşamsal bulgular, serum elektrolitleri ve kreatinin konsantrasyonları sık aralıklarla izlenmelidir.

Bradikardi veya yaygın vagal reaksiyonlar atropin uygulanarak tedavi edilmelidir.

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri ve diüretikler

ATC kodu: C09BA03

SİNORETİK, bir anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörü olan lisinopril ve tiyazid grubu bir diüretik olan hidroklorotiyazid içeren bir sabit doz kombinasyonudur. Her iki bileşenin birbirini tamamlayıcı etkileri vardır ve aditif bir antihipertansif etki gösterirler.

Lisinopril

Etki mekanizması

Lisinopril bir peptidil dipeptidaz inhibitörüdür. Lisinopril, anjiyotensin I'in bir vazokonstriktör peptid olan anjiyotensin II'ye dönüşmesini katalize eden anjiyotensin dönüştürücü enzimi (ADE) inhibe eder. Anjiyotensin II ayrıca adrenal korteksten aldosteron salgılanmasını da stimüle eder. ADE'nin inhibisyonu, anjiyotensin II'nin konsantrasyonunu azaltır; bu da vazopressör aktivitenin ve aldosteron salgılanmasının azalmasına neden olur. Aldosteron salgılanmasının azalması serum potasyum konsantrasyonunda bir artışa neden olabilir.

Farmakodinamik etkiler

Lisinoprilin kan basıncını, öncelikle renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin supresyonu mekanizmasıyla düşürdüğü düşünülmekteyse de, lisinopril düşük-renin hipertansiyonlu hastalarda dahi antihipertansiftir. ADE, bradikinini degradasyona uğratan bir enzim olan kininaz II ile aynıdır. Kuvvetli bir vazodilatör peptid olan bradikininin artan düzeylerinin, lisinoprilin terapötik etkilerinde bir rol oynayıp oynamadığı açıklığa kavuşturulması gereken bir konudur.

Klinik etkililik ve güvenlilik

İki büyük randomize kontrollü çalışma (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ve VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bir ADE-inhibitörünün bir anjiyotensin II reseptör blokerleriyle kombine kullanımını incelemiştir.

ONTARGET çalışması, kardiyovasküler ya da serebrovasküler hastalık öyküsü olan ya da kanıtlanmış son-organ hasarı ile birlikte seyreden tip 2 diabetes mellitus hastalarında yürütülmüştür. VA NEPHRON-D çalışması, tip 2 diabetes mellitus hastalığı olan ve diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda yürütülmüştür.

Bu çalışmalar, renal ve/veya kardiyovasküler sonlanımlar ve mortalite üzerinde anlamlı yarar göstermemiş, monoterapiyle kıyaslandığında hiperkalemi, akut böbrek hasarı ve/veya hipotansiyon riskinin arttığı gözlenmiştir. Benzer farmakodinamik özellikleri dikkate alındığında, bu sonuçlar diğer ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri için de anlamlıdır.

Bu nedenle, ADE inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri diyabetik nefropati bulunan hastalarda birlikte kullanılmamalıdır.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) çalışması, kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalık ya da her ikisi bulunan tip 2 diabetes mellitus hastalarında standart bir ADE-inhibitörü ya da bir anjiyotensin II reseptörü blokeri tedavisine aliskiren eklenmesinin yararını test etmek için tasarlanan bir çalışma olmuştur. Advers sonuç riskinde artış olması nedeniyle çalışma erken sonlandırılmıştır. Aliskiren grubunda, plasebo grubuna kıyasla, kardiyovasküler ölüm ve inme vakalarının her ikisi de sayısal olarak daha sık görülmüş ve ilgili advers olaylar ve ciddi advers olaylar (hiperkalemi, hipotansiyon ve renal disfonksiyon) aliskiren grubunda plasebo grubuna göre daha sık bildirilmiştir.

Hidroklorotiyazid

Etki mekanizması

Hidroklorotiyazid diüretik ve antihipertansif bir ajandır. Elektrolit reabsorpsiyonunun distal renal tübüler mekanizmasını etkiler ve sodyum ile klorür atılımını yaklaşık olarak eşit miktarlarda artırır. Natriürez, bir miktar potasyum ve bikarbonat kaybıyla birlikte olabilir. Tiyazidlerin antihipertansif etki mekanizması bilinmemektedir.

Farmakodinamik etkiler

Tiyazidler genel olarak normal kan basıncını etkilemezler.

Melanom dışı cilt kanseri:

Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen mevcut verilere dayanarak, hidroklorotiyazid ve melanom dışı cilt kanseri arasında kümülatif doza bağımlı bir ilişki gözlenmiştir. Yapılan bir çalışmaya, sırasıyla 1.430.833 ve 172.462 popülasyon kontrolleriyle eşleştirilmiş

71.533 bazal hücreli karsinom vakası ve 8629 skuamöz hücreli karsinom vakasından oluşan bir popülasyon dahil edilmiştir. Yüksek düzeyde hidroklorotiyazid kullanımı (≥50,000 mg kümülatif) bazal hücreli karsinom için 1,29 (%95 güven aralığı (Cl): 1,23 - 1,35) ve skuamöz hücreli karsinom için 3,98 (%95 CI: 3,68 - 4,31) düzeyinde düzeltilmiş maruziyet olasılıkları oranı (OR;Odds Ratio) ile ilişkilendirilmiştir. Hem bazal hücreli karsinom, hem de skuamöz hücreli karsinom için belirgin bir kümülatif doz-yanıt ilişkisi gözlenmiştir. Başka bir çalışma, dudak kanseriyle hidroklorotiyazid maruziyetinin ilişkili olabileceğini göstermiştir: 633 dudak kanseri vakası bir riskli-küme örnekleme stratejisi kullanılarak 63.067 kontrolle eşleştirilmiştir. 2,1 (%95 CI: 1,7 - 2,6) düzeyinde ayarlanmış bir olasılık oranıyla (OR) ile kümülatif doz-yanıt ilişkisi kanıtlanmış olup, uzun zamandır yüksek düzeyde kullananlar için (~25.000 mg) OR 3,9'a (3,0 - 4,9) ve en yüksek kümülatif doz için (~100.000 rng) 7,7'ye (5,7-10,5) yükselmektedir.




5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri ve diüretikler

ATC kodu: C09BA03

SİNORETİK, bir anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörü olan lisinopril ve tiyazid grubu bir diüretik olan hidroklorotiyazid içeren bir sabit doz kombinasyonudur. Her iki bileşenin birbirini tamamlayıcı etkileri vardır ve aditif bir antihipertansif etki gösterirler.

Lisinopril

Etki mekanizması

Lisinopril bir peptidil dipeptidaz inhibitörüdür. Lisinopril, anjiyotensin I'in bir vazokonstriktör peptid olan anjiyotensin II'ye dönüşmesini katalize eden anjiyotensin dönüştürücü enzimi (ADE) inhibe eder. Anjiyotensin II ayrıca adrenal korteksten aldosteron salgılanmasını da stimüle eder. ADE'nin inhibisyonu, anjiyotensin II'nin konsantrasyonunu azaltır; bu da vazopressör aktivitenin ve aldosteron salgılanmasının azalmasına neden olur. Aldosteron salgılanmasının azalması serum potasyum konsantrasyonunda bir artışa neden olabilir.

Farmakodinamik etkiler

Lisinoprilin kan basıncını, öncelikle renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin supresyonu mekanizmasıyla düşürdüğü düşünülmekteyse de, lisinopril düşük-renin hipertansiyonlu hastalarda dahi antihipertansiftir. ADE, bradikinini degradasyona uğratan bir enzim olan kininaz II ile aynıdır. Kuvvetli bir vazodilatör peptid olan bradikininin artan düzeylerinin, lisinoprilin terapötik etkilerinde bir rol oynayıp oynamadığı açıklığa kavuşturulması gereken bir konudur.

Klinik etkililik ve güvenlilik

İki büyük randomize kontrollü çalışma (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ve VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bir ADE-inhibitörünün bir anjiyotensin II reseptör blokerleriyle kombine kullanımını incelemiştir.

ONTARGET çalışması, kardiyovasküler ya da serebrovasküler hastalık öyküsü olan ya da kanıtlanmış son-organ hasarı ile birlikte seyreden tip 2 diabetes mellitus hastalarında yürütülmüştür. VA NEPHRON-D çalışması, tip 2 diabetes mellitus hastalığı olan ve diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda yürütülmüştür.

Bu çalışmalar, renal ve/veya kardiyovasküler sonlanımlar ve mortalite üzerinde anlamlı yarar göstermemiş, monoterapiyle kıyaslandığında hiperkalemi, akut böbrek hasarı ve/veya hipotansiyon riskinin arttığı gözlenmiştir. Benzer farmakodinamik özellikleri dikkate alındığında, bu sonuçlar diğer ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri için de anlamlıdır.

Bu nedenle, ADE inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri diyabetik nefropati bulunan hastalarda birlikte kullanılmamalıdır.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) çalışması, kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalık ya da her ikisi bulunan tip 2 diabetes mellitus hastalarında standart bir ADE-inhibitörü ya da bir anjiyotensin II reseptörü blokeri tedavisine aliskiren eklenmesinin yararını test etmek için tasarlanan bir çalışma olmuştur. Advers sonuç riskinde artış olması nedeniyle çalışma erken sonlandırılmıştır. Aliskiren grubunda, plasebo grubuna kıyasla, kardiyovasküler ölüm ve inme vakalarının her ikisi de sayısal olarak daha sık görülmüş ve ilgili advers olaylar ve ciddi advers olaylar (hiperkalemi, hipotansiyon ve renal disfonksiyon) aliskiren grubunda plasebo grubuna göre daha sık bildirilmiştir.

Hidroklorotiyazid

Etki mekanizması

Hidroklorotiyazid diüretik ve antihipertansif bir ajandır. Elektrolit reabsorpsiyonunun distal renal tübüler mekanizmasını etkiler ve sodyum ile klorür atılımını yaklaşık olarak eşit miktarlarda artırır. Natriürez, bir miktar potasyum ve bikarbonat kaybıyla birlikte olabilir. Tiyazidlerin antihipertansif etki mekanizması bilinmemektedir.

Farmakodinamik etkiler

Tiyazidler genel olarak normal kan basıncını etkilemezler.

Melanom dışı cilt kanseri:

Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen mevcut verilere dayanarak, hidroklorotiyazid ve melanom dışı cilt kanseri arasında kümülatif doza bağımlı bir ilişki gözlenmiştir. Yapılan bir çalışmaya, sırasıyla 1.430.833 ve 172.462 popülasyon kontrolleriyle eşleştirilmiş

71.533 bazal hücreli karsinom vakası ve 8629 skuamöz hücreli karsinom vakasından oluşan bir popülasyon dahil edilmiştir. Yüksek düzeyde hidroklorotiyazid kullanımı (≥50,000 mg kümülatif) bazal hücreli karsinom için 1,29 (%95 güven aralığı (Cl): 1,23 - 1,35) ve skuamöz hücreli karsinom için 3,98 (%95 CI: 3,68 - 4,31) düzeyinde düzeltilmiş maruziyet olasılıkları oranı (OR;Odds Ratio) ile ilişkilendirilmiştir. Hem bazal hücreli karsinom, hem de skuamöz hücreli karsinom için belirgin bir kümülatif doz-yanıt ilişkisi gözlenmiştir. Başka bir çalışma, dudak kanseriyle hidroklorotiyazid maruziyetinin ilişkili olabileceğini göstermiştir: 633 dudak kanseri vakası bir riskli-küme örnekleme stratejisi kullanılarak 63.067 kontrolle eşleştirilmiştir. 2,1 (%95 CI: 1,7 - 2,6) düzeyinde ayarlanmış bir olasılık oranıyla (OR) ile kümülatif doz-yanıt ilişkisi kanıtlanmış olup, uzun zamandır yüksek düzeyde kullananlar için (~25.000 mg) OR 3,9'a (3,0 - 4,9) ve en yüksek kümülatif doz için (~100.000 rng) 7,7'ye (5,7-10,5) yükselmektedir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Lisinopril ve hidroklorotiyazidin birlikte uygulanmasının bu iki ilacın biyoyararlanımı üzerine hiç bir etkisi yoktur veya çok az etkisi vardır. Kombinasyon tableti ayrı ayrı bileşenlerin birlikte uygulanması ile biyoeşdeğerdir.

Lisinopril

Emilim:

Lisinoprilin oral yoldan uygulanmasının ardından 7 saat içinde pik serum konsantrasyonlarına ulaşılır. Bununla birlikte akut miyokardiyal enfarktüslü hastalarda pik serum konsantrasyonu için geçen zaman küçük bir gecikme eğilimi göstermiştir. Üriner geri kazanıma dayanarak, lisinopril absorpsiyonunun ortalama miktarı, çalışılan doz aralığında (5-80 mg), % 6-60 oranında bir hastalar arası değişkenlik ile birlikte, yaklaşık % 25'dir. Mutlak biyoyararlanım kalp yetmezliği olan hastalarda yaklaşık % 16 azalmıştır.

Lisinopril absorpsiyonu gıda mevcudiyetinden etkilenmez.

Dağılım:

Lisinopril dolaşımdaki anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) dışında serum proteinlerine bağlanmamaktadır.

Sıçanlarda yapılan çalışmalar lisinoprilin kan-beyin bariyerini düşük oranda geçtiğini göstermektedir.

Biyotransformasyon:

Lisinopril metabolize olmamaktadır.

Eliminasyon:

Lisinoprilin tümü idrarla değişmeksizin atılır. Lisinoprilin çoklu dozlaması sonrası 12,6 saat birikim efektif yarılanma ömrü vardır. Sağlıklı kişilerde lisinoprilin klirensi yaklaşık 50 mL/dk'dır. Azalan serum konsantrasyonları uzayan bir terminal faz gösterir, bu durum ilaç birikimine katkıda bulunmaz. Bu terminal faz muhtemelen ADE'ye doymuş bir bağlanmayı temsil eder ve dozla orantılı değildir.

Hastalardaki karakteristik özellikler Karaciğer yetmezliği:

Sirozlu hastalarda karaciğer fonksiyon bozukluğu, sağlıklı kişilere kıyasla azalmış klirense bağlı olarak, lisinopril absorpsiyonunda azalmaya (üriner geri kazanıma göre tayin edildiğinde yaklaşık % 30), maruziyette ise artışa (yaklaşık % 50) neden olur.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek fonksiyon bozukluğu böbrekler yoluyla atılan lisinoprilin eliminasyonunu azaltır. Ancak bu azalma sadece glomerüler filtrasyon hızı 30 mL/dk'nın altında olduğunda klinik olarak önemlidir.

Tablo 1: Çoklu 5 mg doz uygulaması sonrası farklı böbrek hastası gruplarında lisinoprilin farmakokinetik parametreleri
Böbrek fonksiyonu Kreatinin klirensi ile ölçülmüş	n	Cmaks (ng/mL)	Tmaks (saat)	EAA (0-24 saat) (ng/saat/mL)	t(saat)
> 80 mL/dakika	6	40,3	6	492±172	6,0±1,1
30 - 80 mL/dakika	6	36,6	8	555±364	11,8±1,9
5 - 80 mL/dakika	6	106,7	8	2228±938	19,5±5,2

30-80 mL/dk kreatinin klirensi ile ortalama EAA sadece % 13 artarken, 5-30mL/dk kreatinin klirensi değeri ile ortalama EAA'da 4-5 kat artış gözlenmiştir.

Lisinopril diyaliz ile uzaklaştırılabilir. 4 saat süreli hemodiyaliz sırasında, 40 ve 55 mL/dk diyaliz klirensi ile plazma lisinopril konsantrasyonları ortalama % 60 azalmıştır.

Kalp yetmezliği:

Kalp yetmezliği olan hastaların sağlıklı kişilere kıyasla lisinoprile maruziyetleri daha yüksektir (EAA'da ortalama % 125 artış). Ancak lisinoprilin üriner geri kazanımına dayanılarak, sağlıklı kişilere kıyasla yaklaşık % 16 daha az absorpsiyon olur.

Yaşlılar:

Yaşlı hastaların kan düzeyleri ve plazma konsantrasyonu zaman eğrisi altındaki alan değerleri genç hastalarınkinden daha yüksektir (yaklaşık % 60 daha yüksek).

Hidroklorotiyazid

Emilim:

Oral yolla alındıktan sonra diüretik etkisi 2 saat içinde başlar, yaklaşık 4 saatte zirve yapar.

Dağılım:

Hidroklorotiyazid plasenta bariyerini geçer, fakat kan-beyin bariyerini geçmez.

Biyotransformasyon:

Hidroklorotiyazid, metabolize olmadan idrarla atılır. Dozun en az % 61'i 24 saat içinde değişmeden elimine edilmektedir.

Eliminasyon:

Plazma düzeyleri en az 24 saat boyunca izlendiğinde, plazma yarı ömrünün 5,6 - 14,8 saat arasında değiştiği gözlenmiştir. İlacın diüretik etkisi 6 - 12 saat sürer.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Lisinopril ve hidroklorotiyazid, hem ayrı ayrı hem de kombinasyon halinde kapsamlı klinik deneyimin elde edildiği ilaçlardır. Reçeteyi yazan için ilgili tüm bilgiler, Kısa Ürün Bilgisinin içerisinde verilmektedir.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı) Mısır nişastası

Prejelatinize mısır nişastası Magnezyum stearat

Kırmızı demir oksit

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen bir geçimsizliği yoktur.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında ve ambalajında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

30 tabletlik kutuda PVC/Al blister ambalaj.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliğiâ€� ve “Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliğiâ€�ne uygun olarak imha edilmelidir.

Aşırı Alkol Kullanımı, Alkolizm Alkol bağımlılığı, alkol kullanımı ve alkol sorunları arasındaki farkı açıklamak güçtür. Örneğin, geçmişte alkol kullanmış olan bir kimsenin mutlaka alkol bağımlısı olması gerekmez.

Grip, Soğuk Algınlığı ve Öksürük Grip ve soğuk algınlığı (nezle) semptomları arasındaki farkı bilmek önemlidir. Soğuk algınlığı gripten daha hafif belirtiler gösteren bir solunum yolu hastalığıdır.

İLAÇ EŞDEĞERLERİ

Eşdeğer İlaç Adı	Barkodu	İlaç Fiyatı
SINORETIK	8699502013162
ZESTORETIC	8699786010178
Diğer Eşdeğer İlaçlar

	Deri Kanseri Deri kanseri çok rastlanan bir hastalıktır. Üç ana türü bulunur ;genelde kemirici ülser olarak bilinen bazal hücreli karsinom, yassı hücreli karsinom ve kötü huylu tümör.
	Gıda Alerjisi Her yıl milyonlarca insan yiyeceklere alerji gösteriyor.
	Parkinson Hastalığı Hastalık ilk kez 1817 de İngiliz doktor James Parkinson tarafından tanımlanmış ve Dr. Parkinson hastalığı “sallayıcı felç” olarak kaleme almış.