SIPROMIX kulak damlası 5 ml Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kortikosteroid-Antiinfektif Kombinasyonu ATC kodu: S03CA01

Siprofloksasin:

Siprofloksasin, bakterilerin DNA sentezi için ihtiyaç duyduğu bir enzim olan DNA giraz ile etkileşme sonucu bakterilere karşı sidal ve inhibitör etkiler gösterir. Böylece, bakteri kromozomlarından elde edilen vital bilgilerin transkripti yapılamaz ve bu durum bakteri metabolizmasının yıkılmasına neden olur.

Siprofloksasin, Pseudomonas aeruginosa dahil hemen hemen tüm gram negatif mikroorganizmalara karşı oldukça yüksek bir in vitro aktiviteye sahiptir. Ayrıca Stafılokok ve Streptokok gibi gram pozitif bakterilere karşı da etkilidir. Anaeroblar genellikle daha az duyarlıdır.

Siprofloksasine karşı direnç gelişimi seyrek olarak meydana gelir. Florokinolon sınıfı antibiyotikler ile plazmid-aracılı bakteri rezistansı oluşumu gözlenmez.

Deksametazon:

Deksametazon diğer bazı steroidlere kıyasla mineralokortikoid etkinliği daha az olan belirgin bir antiinflamatuvar etki gösterir ve en kuvvetli antiinflamatuvar ajanlardan biridir. Oral uygulamaya dayalı insan ve hayvan çalışmalarında deksametazonun prednizolon potensinin yaklaşık 6-7 katı ve kortizon potensinin en az 30 katı etki oluşturduğu gösterilmiştir. Bu bileşenin potensi prednizolon radikaline metil radikallerinin ve florin atomunun ilavesi ile elde edilir.

Antiinflamatuvar etkilerini, vasküler endotel hücre adezyon moleküllerinin, siklooksijenaz I veya IFnin ve sitokin ekspresyonunun baskılanması yoluyla gösterir. Bu etki, proinflamatuvar aracıların azalmasıyla ve dolaşımdaki lökositlerin vasküler endotele adezyonunun baskılanmasıyla ortaya çıkar; böylece bu maddelerin iltihaplı oküler dokuya göçünü önler.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Siprofloksasin:

Emilim:

3 mg/mL siprofloksasin 1 mg/1 mL deksametazon kulak damlası kombinasyonu topikal olarak kulağa uygulandığında siprofloksasin plazma seviyeleri çok düşüktür. Her kulağa 4 damla (yaklaşık toplam siprofloksasin dozu 0.84 mg) uygulamasından sonra ortalama C_maks 1.33 ng/mL olmak üzere 0.5 ng/mL den az ila 3.45 ng/mL arasındaki doruk siprofloksasin konsantrasyonuna (C_mak_s) bir saat içinde ulaşır. Plazma doruk konsantrasyonuna ulaştıktan sonra erişkinlerdeki oral doz uygulamasına benzer şekilde siprofloksasin yaklaşık 3 saatlik yanlanma ömrü ile plazmadan uzaklaştınlır.

Dağılım:

Hayvanlarda yapılan dokulara dağılım çalışmalan siprofloksasinin bütün organ ve dokulara dağıldığını göstermiştir. En yüksek konsantrasyonlar böbrek ve karaciğerde tespit edilmiştir. Beyin, kemik ve yağ dokusunda düşük konsantrasyonlardadır. Doz artışlan orantılı olarak doku konsantrasyonlannı da artınr. Radyoaktivitenin dağılım ve eliminasyonu tek ve tekrarlanan doz uygulamalarından sonra benzerdir. Siprofloksasin plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanmaz. Maymun ve sıçanlarda bağlanma oranı % 20 ila % 40’tır ve bu değerler 0.02 ila 2 ug/mL’lik konsantrasyon aralığında sabittir.

Siprofloksasin, laktasyondaki sıçanların sütüne geçer. Süte geçen ilaç başlıca değişmemiş ilaç şeklindedir. Gebe sıçanlara, ¹⁴C ile işaretlenmiş siprofloksasin uygulandığında radyoaktivitenin fetüse geçtiği ancak bunun matemal plazma seviyelerinden düşük olduğu gözlenmiştir.

Biyotransformasvon:

Siprofloksasinin metabolizasyonu sıçan, maymun ve insanlarda benzerdir. Siprofloksasin büyük oranda metabolize olmaz ve değişmeden ilk olarak idrarla atılır. Metabolizasyon ana ilacın mikrobiyolojik açıdan daha az etkili olan metabolitlere dönüşümünü sağlar. Sıçan ve insan karaciğer mikrozomlarında yapılan in vitro çalışmalarda, siprofloksasin, P 450 enzim sisteminin üyesi olan CYP1A ve CYP3A ile biyotransformasyonu inhibe eder. İntravenöz veya oral yoldan siprofloksasin ile eşzamanlı olarak uygulanan bazı ilaçlar arasında ilaç-ilaç etkileşimi gösterilmiştir. Bu etkileşimlerin bazıları, siprofloksasinin CYP1A ve CYP3A izoenzimleri aracılığı ile biyotransformasyonu inhibe etme yeteneğine bağlıdır.

Eliminasvon:

Siprofloksasin idrar, feçes ve safra ile atılır. Sıçanlara intravenöz uygulama sonrasında siprofloksasinin % 51 ’i idrarda ve % 47’si feçeste tespit edilmiştir. Maymun ve insanlarda idrar yolu temel eliminasyon yoludur. Sıçanlarda enterohepatik döngüye uğradığına dair bulgu yoktur.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Veri bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler Pediyatrik popülasyon:

25 pediyatrik hastanın her bir kulağına 4 damla (her uygulamada toplam 8 damla) siprofloksasin deksametazon kombinasyonunun bir kez uygulanması sonrasında siprofloksasin ortalama plazma C_mak_sT 1.33±0.96 ng/mL olarak bulundu. Takiben siprofloksasin konsantrasyonları azalmış ve sistemik maruziyetin düşük olduğunu gösterecek şekilde 21 hastada uygulamadan 6 saat sonra konsantrasyonu tespit edilemeyecek seviyelere (< 0.5 ng/mL) düşmüştür. Ortalama siprofloksasin C_mak_sdeğeri (1.33 ng/mL), erişkin deneklere 250 mg oral uygulama sonrasında elde edilen 760 ng/mLTik C_mak_sdeğerinden 570 kat daha düşüktür. Erişkin deneklere oral uygulama sonrasında elde edilene benzer şekilde siprofloksasin ortalama yanlanma ömrü 3 saattir. Topikal açıdan siprofloksasin deksametazon kombinasyonunun kulağa uygulandığı klinik çalışmalarda elde edilen siprofloksasin sistemik maruziyeti, en iyi olarak otorenin eşlik etmediği ve patent timpanostomisi olan akut otitis medialı hastalarda izlenmiştir. Sağlam olan timpanik zardan topikal olarak uygulanan ilaçlann biyoyararlanımları düşük olduğu için, akut otitis eksternası olan pediyatrik hastalarda siprofloksasinin sistemik maruziyetinin, timpanostomisi olan çocuklarınkinden daha fazla olması beklenmemektedir.

Deksametazon:

Emilim:

Pediyatrik hastalara 3 mg/mL/1 mg/mL siprofloksasin deksametazon kulak damlasının uygulanması sonrasında deksametazon plazma seviyeleri çok düşüktür. Her kulağa 4 damla (toplam 0.28 mg deksametazona eşdeğer) uygulanmasından sonraki 1 saat içinde deksametazon doruk konsantrasyonuna (ortalama C_maks 0.09 ng/mL) ulaşır. Deksametazon

Cmaks değerlerine ulaştıktan sonra yetişkinlerdeki oral uygulamalarda olduğu gibi yaklaşık 4 saatlik yanlanma ömrü ile plazmadan uzaklaştınlır.

Dağılım:

Deksametazonun insanlardaki ortalama dağılım hacmi 0.576 ile 1.15 L/kg olarak bildirilmiştir. Hayvanlarda, bir sınıf olarak kortikosteroidler karaciğer, kaslar, bağırsaklar, cilt ve böbreklere dağılır. Gebe sıçanlarda, deksametazon plasentadan geçer ancak fetal plazma seviyeleri matemal plazma seviyelerinden düşüktür. Deksametazon az miktarlarda anne sütüne de geçer.

Deksametazon yaklaşık % 77 - % 84 oranında serum albüminine bağlanır. Biyotransformasvon:

Deksametazonun başlıca eliminasyon yolu karaciğer metabolizasyonudur.

İnsan idrarındaki metabolitleri dozun yaklaşık % 60T olarak tespit edilen 6-(beta)-hidroksideksametazon ve diğer anlamlı seviyelerdeki metaboliti 6-(beta)-hidroksi-20-dihidrodeksametazondur. İdrarda değişmemiş deksametazona rastlanmamıştır. Deksametazonun biyotransformasyonundan sorumlu olan birincil P450 izoenzimi CYP3A4’tür. Deksametazonun biyotransformasyonu antikonvülzanlarla tetiklenirken, izoniazid ve bir P450 CYP3 A4 inhibitörü olan itrakonazol ile baskılanır.

Eliminasyon:

Deksametazonun klerensi 0.111 ile 0.225 L/saat/kg arasındadır. İnsanlardaki yanlanma ömrü 3-4.7 saattir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Veri bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler Pediyatrik popülasyon:

24 pediyatrik hastanın her bir kulağına 4 damla (her uygulamada toplam 8 damla) siprofloksasin deksametazon kombinasyonunun bir kez uygulanması sonrasında deksametazon ortalama plazma C_mak_sT 0.90±1.04 ng/mL olarak bulunmuştur. Takiben deksametazon konsantrasyonlan azalmış ve sistemik maruziyetin düşük olduğunu gösterecek şekilde 10 hastada uygulamadan 6 saat sonra konsantrasyonu tespit edilemeyecek seviyelere (< 0.05 ng/mL) düşmüştür. Ortalama deksametazon C_mak_sdeğeri (0.90 ng/mL) erişkin deneklere 0.5 mg oral uygulama sonrasında elde edilen 7.9 ng/mLTik C_maks değerinden 8.8 kat daha düşüktür. Erişkin deneklere oral uygulama sonrasında elde edilene benzer şekilde deksametazon ortalama yanlanma ömrü 4 saattir. Topikal açıdan siprofloksasin deksametazon kombinasyonunun kulağa uygulandığı klinik çalışmalarda elde edilen deksametazonun sistemik maruziyeti en iyi olarak otorenin eşlik etmediği ve patent timpanostomisi olan akut otitis medialı hastalarda izlenmiştir. Sağlam olan timpanik zardan topikal olarak uygulanan ilaçlann biyoyararlanımları düşük olduğu için, akut otitis eksternası olan pediyatrik hastalarda

deksametazon sistemik maruziyetinin timpanostomisi olan çocuklarınkinden daha fazla olması beklenmemektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik olmayan veriler konvansiyonel tekrarlanan doz toksisitesi çalışmalarına dayalı insanlar için özel bir tehlike ortaya koymamıştır.

Henüz erişkin olmamış hayvanlarda bazı kinolonların oral yoldan kullanımının artropatiye neden olduğu gösterilmiş olsa da siprofloksasin deksametazon kombinasyonunun topikal olarak kulağa uygulanmasının ağırlık taşıyan eklemeler üzerine etkisi olduğuna dair kanıt yoktur.

Bir ay boyunca orta kulaklarına siprofloksasin ve deksametazon kombinasyonu damlatılan Guinea piglerinde kohlear tüy hücrelerinde, ilaç ile ilişkili herhangi bir yapısal veya fonksiyonel değişiklik ve osiküllerde lezyon gözlenmemiştir.

Mutajenik ve karsinojenik potansiyel

Siprofloksasin ve deksametazon ile yapılan genetik toksikoloji testlerinden elde edilen veriler, topikal olarak siprofloksasin deksametazon kombinasyonunun kulağa uygulanması ile biyolojik ilişkili mutajenik potansiyeli olduğunu göstermemiştir.

Siprofloksasin deksametazon kulak damlası kombinasyonunun karsinojenik potansiyelini değerlendiren uzun dönem çalışmaları yapılmamıştır.

Üreme toksisitesi

Hayvanlarda yapılan topikal dermal çalışmalar, siprofloksasin deksametazon kulak damlası kombinasyonundan çok daha yüksek dozlarında ve uzun dönem deksametazon kullanımının erkek seks organları üzerinde etkisi olmadığını göstermiştir. Fare ve sıçanlarda, insanlardaki alışılmış günlük dozların altı katı dozları ile yapılan üreme çalışmalarında siprofloksasinden kaynaklanan fetüs üzerinde zarar veya fertilitede azalmaya ait kanıt gözlenmemiştir.

20 mg/kg’a kadar olan intravenöz dozlarda matemal toksisite, embriyotoksisite ya da teratojenite gözlenmemiştir. Hayvan modellerinde sistemik olarak ve rölatif olarak daha düşük dozlarda uygulandığında kortikosteroidler genellikle teratoj eniktir.

Belsoğukluğu, Chlamydia ve Frengi Belsoğukluğu, bakterilerin sebep olduğu bir enfeksiyondur. Cinsel ilişki yoluyla bulaşır ve dölyatağı boynunda, idrar yollarında, anüste, makatta ve boğazda enfeksyona sebep olabilir.

Ağız Kanseri Ağız kanserinin en yaygın türleri, dudak, dil, dişetidir. Nadiren yanak içi veya damak bölgelerini de içine alır.