5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antimikobakteriyel, tüberküloz tedavisinde kullanılan diğer ilaçlar

ATC kodu: J04AK05

Etki mekanizması

Bedakuilin, diarilkinolindir. Bedakuilin, özellikle Mycobacterium tuberculosisdaki enerji oluşumu için gerekli bir enzim olan mikobakteriyel ATP (adenozin 5'-trifosfat) sentazı inhibe eder. ATP sentazının inhibisyonu, çoğalan veya stabil durumda olan tüberküloz bakterileri için bakterisit etkilere yol açar.

Farmakodinamik etkiler

Bedakuilin, ≤ 0.008 - 0.12 mg/L aralığında ilaca duyarlı ve ayrıca ilaca dirençli suşlar (ön kapsamlı olarak ilaca dirençli suşlar, kapsamlı olarak ilaca dirençli suşlar dahil olmak üzere çok ilaca dirençli) için minimal inhibitör konsantrasyon (MIK) ile Mycobacterium tuberculosise karşı aktiviteye sahiptir. N-monodesmetil metabolitinin (M2), ana bileşikle karşılaştırıldığında insanlardaki daha düşük ortalama maruziyeti (% 23 ila % 31) ve daha düşük antimikrobiyal aktivitesi (3 ila 6 kat düşük) göz önünde bulundurulduğunda klinik etkililiğe anlamlı şekilde katkıda bulunması beklenmemektedir.

Primer peritoneal makrofajlarda ve makrofaj benzeri hücre dizisinde bedakuilinin intraselüler bakterisit aktivitesi, ekstraselüler aktivitesinden yüksek bulunmuştur. Bedakuilin ayrıca dormant (stabil durumda olan) tüberküloz bakterilerine karşı bakterisittir. TB enfeksiyonuna yönelik fare modelinde, bedakuilin bakterisit ve sterilize edici aktivite göstermiştir.

Bedakuilin, pek çok tüberküloza neden olmayan mikobakteriyel türler için bakteriyostatiktir. Mycobacterium xenopi, Mycobacterium novocastrense, Mycobacterium shimoidei ve mikobakteriyel olmayan türler inherent olarak bedakuiline dirençli olarak kabul edilmektedir.

Direnç mekanizması

Bedakuilin'in minimal inhibitör konsantrasyonlarını (MIK) etkileyen, kazanılmış direnç mekanizmaları, ATP sentaz hedefini kodlayan atpE genindeki ve MmpS5-MmpL5 dışarı akış pompasında ekspresyonu düzenleyen Rv0678 genindeki mutasyonları kapsar. Klinik öncesi çalışmalarda ortaya çıkan hedef temelli mutasyonlar, bedakuilin minimal inhibitör konsantrasyonlarında (MIK) 0,25 ila 4 mg/L aralığında 8 ila 133 kat artışa neden olmuştur. Dışarı akış pompası temelli mutasyonlar klinik öncesi ve klinik çalışma izolatlarında görülmüştür. Bunlar bedakuilin minimal inhibitör konsantrasyonlarında (MIK) 0,25 ila 0,5 mg/L aralığında 2 ila 8 kat artışa neden olmuştur. Fenotipik olarak bedakuiline dirençli olan

izolatların büyük bir bölümü klofamizine karşı çapraz direnç gösterir. Klofazimine dirençli izolatlar ise bedakuiline karşı hâlâ duyarlı olabilirler.

Başlangıçtaki yüksek MIK değerlerinin, başlangıçta Rv0678 kökenli mutasyon varlığının ve/veya başlangıç sonrasında artmış bedakuilin MIK değerlerinin mikrobiyolojik sonuçlar üzerindeki etkisi yeterince bilinmemektedir; bunun nedeni, Faz II çalışmalarında bu tür vakaların insidansının düşük olmasıdır.

Duyarlılık testi kırılma noktaları

Mevcut olduğunda, klinik mikrobiyoloji laboratuvarı, hekime nosokomiyal ve topluluk kökenli patojenlerin duyarlılık profilini tanımlayan periyodik raporlar olarak, yerleşik hastanelerde kullanılan antimikrobiyal tıbbi ürünlere yönelik in vitro duyarlılık test sonuçlarını sunmalıdır. Bu raporlar, tedaviye yönelik antibakteriyel tıbbi ürünlerin kombinasyonunun seçiminde hekime yardımcı olmalıdır.

Kırılma noktaları

Minimal inhibitör konsantrasyon (MIK) kırılma noktaları şöyledir: Epidemiyolojik Kırılma 0,25 mg/l

Klinik Kırılma noktaları S ≤ 0,25 mg/l; R > 0,25 mg/l S = duyarlı

R = dirençli

Yaygın olarak duyarlı türler:

Mycobacterium tuberculosis

Yapısal olarak dirençli organizmalar :

Mycobacterium xenopi Mycobacterium novocastrense Mycobacterium shimoidei Mikobakteriyel olmayan türler Klinik öncesi güvenlilik verileri

Bedakuilin veya metabolitlerinin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Kullanılan direnç kategorileri için aşağıdaki tanımlar geçerlidir:

Birçok ilaca dirençli Mycobacterium tuberculosis: en az isoniazid ve rifampisine dirençli olan ancak florokinolonlara ve ikinci sıra enjekte edilebilir ajanlara duyarlı izolat.

Ön kapsamlı olarak ilaca dirençli tüberküloz: isoniazid, rifampisin ve herhangi bir florokinolon veya en az bir ikinci sıra enjekte edilebilir ajana (ancak florokinolon ve ikinci dizi enjekte edilebilir ajanın ikisine de değil) dirençli izolat.

Kapsamlı olarak ilaca dirençli tüberküloz: isoniazid, rifampisin, herhangi bir florokinolon ve en az bir ikinci dizi enjekte edilebilir ajana dirençli izolat.

Faz IIb, plasebo kontrollü, çift kör, randomize bir çalışmada (C208) sputum smear-pozitif pulmoner birçok ilaca dirençli Mycobacterium tuberculosis ve ön kapsamlı olarak ilaca dirençli tüberküloz tanısı yeni konmuş yetişkin hastalarda SIRTURO'nun antibakteriyel aktivitesi, güvenliliği ve tolerabilitesi değerlendirilmiştir. Hastalar, etionamid, kanamisin, pirazinamid, ofloksasin ve sikloserin/terizidondan oluşan tercih edilen beraberinde kullanılan 5 ilaçlı tedavi ile kombinasyon halinde 24 hafta boyunca SIRTURO (n = 79) veya plasebo (n = 81) almıştır. 24 haftalık araştırma süresi sonrasında beraberinde kullanılan tedavi, 18 ila 24 aylık toplam çok ilaca dirençli Mycobacterium tuberculosis tedavisini tamamlamak üzere devam edilmiştir. Final değerlendirme 120. Haftada gerçekleştirilmiştir. Ana demografikler şöyledir: % 63,1'i erkek, medyan yaş 34, % 35'i Siyahi ve %15'i HIV pozitiftir. Hastaların % 58'inde bir akciğerde ve % 16'sında ise iki akciğerde kavitasyon görülmüştür. Direnç statüsü tam karakterize edilen hastalar için, % 76'sı (84/111) birçok ilaca dirençli Mycobacterium tuberculosis suşu ile ve % 24'ü (27/111) ise ön kapsamlı olarak ilaca dirençli tüberküloz suşuyla enfekteydi.

SIRTURO ilk 2 hafta boyunca günde bir kez 400 mg ve sonraki 22 hafta boyunca ise haftada 3 kez 200 mg olarak uygulanmıştır.

SIRTURO veya plasebo tedavisi sırasında primer sonuç parametresi, sputum kültürü konversiyon zamanıydı (ilk SIRTURO alımı ve en az 25 gün aralıkla alınan sputumdan iki ardışık negatif sıvı kültürü arasındaki süre) (konversiyona kadar medyan süre SIRTURO grubu için 83 gün ve plasebo grubu için ise 125 gündü (risk oranı, % 95 CI: 2,44 [1.57; 3.80]), p < 0,0001).

SIRTURO grubunda, kültür konversiyonuna kadar geçen sürede fark görülmemiş veya çok az fark görülmüştür ve ön kapsamlı olarak ilaca dirençli tüberkülozu olan hastalar ve birçok ilaca dirençli Mycobacterium tuberculosis'i olan hastalar arasında kültür konversiyon oranları gözlenmiştir.

24. haftada ve 120. haftadaki yanıt oranları (tüm terapinin sonlandırılmasından sonra yaklaşık 6 ay) tablo 2'de verilmiştir.

* Çalışma sırasında ölen veya çalışmaya devam etmeyen hastalar yanıt vermeyen olarak kabul edilmiştir.

† Nüks, bu çalışmada, balgam kültüründe konversiyon öncesini takiben tedavi sonrasında veya sırasında pozitif balgam kültürü olarak tanımlanmıştır.

# Merkezi laboratuvar ilaç duyarlılığı test sonuçlarına dayanarak direnç kapsamı mITT popülasyonundaki 20 denek için mevcut değildi (SIRTURO grubunda 12 ve plasebo grubunda8). Bu denekler, M tuberculosis suşuna direnç kapsamına göre alt grup analizinin

dışında tutulmuştur.

§ Merkezi laboratuvar ilaç duyarlılık testi sonuçları 24 haftalık ara analiz sonrasında bir ek plasebo deneği için mevcuttur.

Çalışma C209'da (devam eden), tarama öncesinde 6 ay içerisinde sputum smear pozitif olan 233 yetişkin hastadaki ayrı tedavi rejiminin bir parçası olarak açık etiketli SIRTURO ile 24 haftalık tedavinin güvenlilik, tolerabilite ve etkililiği değerlendirilmiştir. Bu çalışma, üç direnç kategorisinin tümündeki hastaları kapsamıştır (birçok ilaca dirençli Mycobacterium tuberculosis, ön kapsamlı olarak ilaca dirençli tüberküloz ve kapsamlı olarak ilaca dirençli tüberküloz).

Primer etkililik bitim noktası, SIRTURO tedavisi sırasında sputum kültür konversiyonuna kadar geçen süreydi (medyan 57 gün, yeterli veriye sahip 205 hasta için). 24. haftada sputum kültür konversiyonu 163/205 (%79,5) hastada görülmüştür. 24. haftadaki konversiyon oranları

birçok ilaca dirençli Mycobacterium tuberculosis'li hastalarda en yüksek (% 87,1; 81/93), ön kapsamlı olarak ilaca dirençli tüberkülozlu hastalarda % 77,3 (34/44) ve kapsamlı olarak ilaca dirençli tüberkülozlu hastalarda en düşüktü (% 54,1; 20/37). Merkezi laboratuvar ilaç duyarlılığı test sonuçlarına dayanarak direnç kapsamı mITT popülasyonundaki 32 denek için mevcut değildi. Bu denekler, Mycobacterium tuberculosis suşuna direnç kapsamına göre alt grup analizinin dışında tutulmuştur.

120. haftada sputum kültür konversiyonu 148/205 (% 72,2) hastada görülmüştür. 120. haftadaki konversiyon oranları birçok ilaca dirençli Mycobacterium tuberculosis TB'li hastalarda en yüksek (% 73,1; 68/93), ön kapsamlı olarak ilaca dirençli tüberkülozlu hastalarda % 70,5 (31/44) ve XDR-TB'li hastalarda en düşüktü (% 62,2; 23/37).

24. haftada ve 120. haftada, yanıt veren oranları arka plan rejiminde 3 veya daha fazla etkin madde kullanan (in vitro) hastalar için daha yüksekti.

24. haftada yanıt veren 163 hastadan 139 hasta (% 85,3) 120. haftada yanıt vermeye devam etmiştir. 24 haftada yanıt verenlerin yirmi dördü (% 14,7), 120. haftada yanıt vermeyen kabul edilmiş olup, bunlardan 19'u prematüre olarak konvert olmuşken çalışmaya devam etmemiş ve 5'i relaps yaşamıştır. 24. haftada yanıt vermeyen 42 hastanın 9'unda (% 21,4) 24. hafta sonrasında doğrulanmış kültür konversiyonu (bedakuilin dozu tamamlandıktan sonra ancak arka plan rejimi devam ederken) meydana gelmiş ve 120. haftada devam etmiştir.

Mortalite

Randomize faz IIb çalışmasında (C208, aşama 2) plasebo tedavi grubuyla karşılaştırıldığında (% 3,7; 3/81 hasta), SIRTURO tedavi grubunda (% 12,7;10/79 hasta) daha yüksek ölüm oranı görülmüştür. SIRTURO grubundaki bir ölüm ve plasebo grubundaki bir ölüm 120 hafta penceresinden sonra rapor edilmiştir. SIRTURO grubunda, tüberküloz nedeniyle meydana gelen beş ölümün tümü, son vizitedeki balgam kültür durumu "konverte olmamış" ( en az 30 gün aralarla alınmış birbirini takip eden iki veya daha fazla negatif balgam kültürü ) hastalarda gerçekleşmiştir. Kalan SIRTURO hastalarındaki ölüm nedeni alkol zehirlenmesi, hepatit/karaciğer sirozu, septik şok/peritonit, serebrovasküler kaza ve motorlu araç kazasıdır. SIRTURO grubundaki on ölümden biri (alkol zehirlenmesi nedeniyle) 24 haftalık tedavi sırasında meydana gelmiştir. SIRTURO ile tedavi edilenler arasındaki diğer dokuz ölüm, bu ajanla tedavinin sona ermesinden sonra gerçekleşmiştir (SIRTURO sonrasında 86-911 günlük

aralık; medyan 344 gün). İki tedavi grubu arasındaki ölümlerde gözlemlenen dengesizlik açıklanmamıştır. Ölüm ile balgam kültür konversiyonu, nüks, tüberkülozu tedavi etmek için kullanılan diğer tıbbi ürünlere duyarlılık, insan immunyetersizlik virüsü statüsü veya hastalığın şiddeti arasında fark edilebilir patern gözlenmemiştir. Çalışma sırasında, ölen hastaların herhangi birinde öncül anlamlı QT uzaması veya klinik açıdan anlamlı disritmi kanıtı yoktur.

Faz IIb açık etiketli çalışmada (C209), % 6,9 (16/233) hasta ölmüştür. Araştırıcı tarafından rapor edilen en yaygın ölüm nedeni tüberkülozdu (9 hasta). Tüberkülozdan ölen bir hasta dışında tüm hastalar konvert olmamıştır veya nüks gelişmiştir. Kalan hastalardaki ölüm nedenleri değişiklik göstermektedir.

Pediyatrik popülasyon

SIRTURO'nun bir arka plan rejimiyle kombinasyon halinde farmakokinetiği, güvenliliği ve tolere edilebilirliği, medyan yaşı 16 olan, 38-75 kg aralığında ve %80 kadın, %53,3 Siyah ve

%13,3'ü Asyalı olan 15 hastayı içeren tek kollu, açık etiketli Faz 2 çalışması olan C211 çalışmasında değerlendirilmiştir. Hastalar doğrulanmış veya muhtemel MDR-TB enfeksiyonuna sahipti ve en az 24 haftalık tedaviyi tamamlayacaktı. SIRTURO ilk 2 hafta günde bir kez 400 mg ve sonraki 22 hafta boyunca haftada 3 kez 200 mg olarak uygulandı.

Başlangıçta kültür pozitif akciğer MDR-TB'si olan hasta alt kümesinde, bedakuilin içeren bir rejimle tedavi, 24. Haftada %75,0 (6/8 mikrobiyolojik olarak değerlendirilebilir hasta) negatif kültüre dönüşme ile sonuçlanmıştır

5.2. Farmakokinetik özellikler

Bedakuilinin farmakokinetik özellikleri, sağlıklı yetişkin deneklerde ve yetişkin ve birçok ilaca direçli tüberkülozla enfekte 14 yaş ve üzeri hastalarda değerlendirilmiştir. Bedakuiline maruziyet, sağlıklı deneklerle karşılaştırıldığında birçok ilaca dirençli tüberkülozla enfekte hastalarda daha düşük bulunmuştur.

Emilim:

Maksimum plazma konsantrasyonlarına (C), tipik olarak dozdan sonra yaklaşık 5 saat sonra ulaşılır. Cve plazma konsantrasyonu-zaman eğrisi altındaki alan (EAA) incelenen en yüksek dozlara kadar orantılı olarak artmıştır (700 mg tek doz ve günde bir kez 400 mg çoklu

dozlar). Bedakuilinin yemek ile alımı, aç karnına uygulama ile karşılaştırıldığında bağıl biyoyararlanımı yaklaşık 2 kat arttırmıştır. Bu nedenle oral biyoyararlanımı arttırmak için yemekle alınmalıdır.

Dağılım:

Bedakuilinin plazma proteinlerine bağlanması insan dahil olmak üzere test edilen tüm türlerde

> % 99,9'dur. N-monodesmetil metabolitinin (M2) plazma proteinlerine bağlanması insanlarda en az % 99,8'di. Hayvanlarda bedakuilin ve etkin N-monodesmetil metaboliti (M2), pek çok dokuya kapsamlı olarak dağılmıştır; ancak santral sinir sistemine geçiş düşüktü.

Biyotransformasyon:

CYP3A4, in vitro olarak bedakuilinin metabolizmasına ve N-monodesmetil metabolitinin (M2) oluşumuna dahil olan temel CYP izoenzimdi.

İn vitro olarak bedakuilin test edilen CYP450 enzimlerinden (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A4/5 ve CYP4A) herhangi

birinin aktivitesini anlamlı olarak inhibe etmemiştir ve CYP1A2, CYP2C9 veya CYP2C19 aktivitelerini indüklememiştir.

Bedakuilin ve M2, in vitro olarak P-gp substratları olmadığı bildirilmiştir. Bedakuilin in vitro olarak zayıf bir OCT1, OATP1B1 ve OATP1B3 substratı iken, M2'nin olmadığı gözlenmiştir. Bedakuilin in vitro olarak MRP2 ve BCRP substratı değildir; Bedakuilin ve M2, taşıyıcı olan P-gp, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 ve MATE2'yi in

vitro olarak klinik açıdan ilgili konsantrasyonlarda inhibe etmemiştir. Bir in vitro çalışma ağızdan alımdan sonra bağırsakta ulaşılan konsantrasyonlarda bedakuilinin BCRP'yi inhibe etme potansiyelini göstermiştir. Klinik ilişkisi bilinmemektedir.

Eliminasyon:

Ön klinik çalışmalara dayanarak, uygulanan dozun yoğun kısmı feçeste atılır. Değişmeyen bedakuilinin üriner atılımı klinik çalışmalarda dozun < % 0,001'i iken, değişmeyen etkin maddenin renal klerensinin anlamlı olmadığını göstermiştir. C'a ulaştıktan sonra bedakuilin konsantrasyonları üç eksponansiyel bir düşüş göstermektedir. Bedakuilin ve etkin N- monodesmetil metabolitinin (M2) ortalama terminal eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 5 aydır (2 ila 8 ay arasında).

Bu uzun terminal eliminasyon fazı, muhtemelen bedakuilin ve M2'nin periferik dokulardan yavaş olarak ayrılmasını yansıtmaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer yetmezliği:

Orta şiddette karaciğer yetmezliğine (Child-Pugh B) sahip 8 denekte SIRTURO'nun tek doz çalışması, bedakuilin ve M2'ye maruziyetin (EAA) sağlıklı deneklerle karşılaştırıldığında

%19 daha düşük olduğunu göstermiştir. Hafif veya orta şiddette karaciğer yetmezliğine sahip hastalarda doz ayarlaması gerekli görülmemiştir. Bedakuilin şiddetli karaciğer yetmezliğine sahip hastalarda araştırılmamıştır (bkz. bölüm 4.2).

Böbrek yetmezliği:

SIRTURO çoğunlukla normal böbrek işlevine sahip hastalarda araştırılmıştır. Değişmemiş bedakuilinin renal atılımı anlamlı değildir (< % 0,001).

Haftada üç kez SIRTURO 200 mg ile tedavi edilen tüberküloz hastalarının popülasyon farmakokinetik analizinde, kreatinin klerensinin (aralık: 40 ila 227 ml/dk), bedakuilinin farmakokinetik parametrelerini etkilemediği bulunmuştur. Bu sebeple, hafif veya orta şiddette böbrek yetmezliğinin bedakuiline maruziyet üzerinde klinik açıdan anlamlı bir etkiye sahip olması beklenmemektedir. Ancak şiddetli böbrek yetmezliğine (kreatinin klerensi < 30 ml/dk) veya hemodiyaliz veya peritoneal diyaliz gerektiren son aşama böbrek hastalığına sahip hastalarda, bedakuilin konsantrasyonları, böbrek fonksiyon bozukluğuna bağlı etkin madde absorbsiyonu, dağılımı ve metabolizmasının değişmesi nedeniyle artabilir. Bedakuilin plazma proteinlerine oldukça fazla bağlandığından, hemodiyaliz veya peritoneal diyaliz ile plazmadan anlamlı şekilde uzaklaşması olası değildir.

Farmakokinetik/farmakodinamik ilişki

Terapötik dozlarla ulaşılan konsantrasyon aralığında hastalarda farmakokinetik/farmakodinamik ilişki gözlenmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

24. haftada bedakuilinin (AUC168h) ortalama plazma mariziyetinin, 12 ila 18 yaşından küçük ve en az 30 kg ağırlığa sahip SIRTURO'nun yetişkin doz rejimini (ilk 2 hafta günde bir kez ve

sonraki 22 hafta boyunca haftada 3 kez 200 mg) alan adölesanlarda 178 μg * sa / mL (%90 tahmin aralığı: 55,8-383 μg * sa / mL) olacağı tahmin edilmiştir. 30 ila 40 kg ağırlığındaki adölesanlarda, 24. haftada bedakuilinin (AUC168h) ortalama plazma maruziyetinin yetişkin hastalara kıyasla daha yüksek (ortalama: 224 μg * sa / mL; %90 tahmin aralığı: 77,4 – 474 μg

* sa / mL) olduğu tahmin edilmiştir. Yetişkinlerde 24. haftada bedakuilinin (AUC168h) ortalama plazma maruziyetinin 127 μg * sa / mL (%90 tahmin aralığı: 39,7 – 248 μg * sa / mL) olduğu tahmin edilmiştir.

14 yaş ve altındaki veya 38 kg ağırlığın altındaki pediyatrik hastalarda SIRTURO'nun farmakokinetikleri değerlendirilmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

SIRTURO'nun 65 yaş ve üzeri yaşlı tüberküloz hastalarında kullanımına ilişkin sınırlı klinik veri (n = 2) mevcuttur.

SIRTURO ile tedavi gören tüberküloz hastalarının (yaş aralığı 18 ila 68) popülasyon farmakokinetik analizinde, yaşın bedakuilinin farmakokinetiklerini etkilemediği bulunmuştur.

Irk:

SIRTURO ile tedavi gören tüberküloz hastalarının popülasyon farmakokinetik analizinde, bedakuiline maruziyetin diğer ırk kategorilerinden gelen hastalarla karşılaştırıldığında Siyahi hastalarda daha düşük olduğu bulunmuştur. Klinik çalışmalarda bedakuiline maruziyet ve yanıt arasında açık bir ilişki gözlenmediğinden bu düşük maruziyetin klinik açıdan ilgili olmadığı düşünülmüştür. Ayrıca bedakuilin tedavi süresini tamamlayan hastalardaki yanıt oranları klinik çalışmalardaki farklı ırk kategorileri arasında karşılaştırılabilir bulunmuştur.

Cinsiyet:

SIRTURO ile tedavi edilen tüberküloz hastalarının popülasyon farmakokinetik analizinde, kadın ve erkekler arasında maruziyette klinik açıdan anlamlı fark gözlenmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Travma Sonrası Bunalımı Travmatik bir olay, günlük olağan olayların dışında olan ve kişiyi derinden rahatsız eden bir olaydır.Birçok olay böyle bir etki gösterebilir.

Doğum Sonrası Depresyonu Doğum sonrası depresyonu, doğumdan sonra her on kadından biri tarafından tecrübe edilen stresli bir durumdur.