3.   FARMASÖTİK FORMU

Konsantre infüzyon çözeltisi Berrak, renksiz, çözelti (pH=7,0).

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

SOLIRIS® (eculizumab) erişkinlerde ve çocuklarda aşağıdaki hastalıklarda endikedir:

Paroksismal noktürnal hemoglobinüri (PNH).

Klinik semptom ve hemoliz gösteren yüksek hastalık aktivitesi olan hastalarda klinik

fayda kanıtı, transfüzyon öyküsünden bağımsız olarak gösterilmiştir (bkz. Bölüm 5.1).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

SOLIRIS® bir sağlık mesleği mensubu tarafından ve hematolojik, böbrek ve nöromusküler veya nöroinflamatuvar bozuklukları olan hastaların yönetiminde tecrübeli bir hekimin gözetiminde uygulanmalıdır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Erişkin hastalar:

Paroksismal Noktürnal Hemoglobinüride (PNH):

Erişkin (≥18 yaş) hastalar için PNH doz uygulaması rejimi, 4 haftalık bir başlangıç fazından ve bunu takip eden idame fazından oluşmaktadır:

Başlangıç fazı: İlk 4 hafta boyunca, her hafta, 25-45 dakika (35 dakika ± 10 dakika) süreyle intravenöz infüzyon yoluyla uygulanan 600 mg SOLIRIS®.

İdame fazı: Beşinci haftada, 25-45 dakika (35 dakika ± 10 dakika) süreyle intravenöz infüzyon yoluyla uygulanan 900 mg SOLIRIS®; ardından her 14 ± 2 günde bir, 25-45 dakikalık (35 dakika ± 10 dakika) intravenöz infüzyon yoluyla uygulanan 900 mg SOLIRIS® (bkz. Bölüm 5.1).

Atipik Hemolitik Üremik Sendromda (aHÜS), refrakter jeneralize Miyastenia Graviste (jMG) ve Nöromiyelitis Optika Spektrum Bozukluğu (NMOSB):

Erişkin (≥18 yaş) hastalar için aHÜS, refrakter jMG ve NMOSB doz uygulaması rejimi, 4 haftalık bir başlangıç fazından ve bunu takip eden idame fazından oluşmaktadır:

Başlangıç fazı: İlk 4 hafta boyunca, her hafta, 25-45 dakika (35 dakika ± 10 dakika) süreyle intravenöz infüzyon yoluyla uygulanan 900 mg SOLIRIS®.

İdame fazı: Beşinci haftada, 25-45 dakika (35 dakika ± 10 dakika) süreyle intravenöz infüzyon yoluyla uygulanan 1200 mg SOLIRIS®; ardından her 14 ± 2 günde bir, 25– 45 dakikalık (35 dakika ± 10 dakika) intravenöz infüzyon yoluyla uygulanan 1200 mg SOLIRIS® (bkz. Bölüm 5.1).

Tedavi takibi:

SOLIRIS®'in bırakılması klinik olarak endike olmadıkça, SOLIRIS® tedavisinin hastanın yaşamı boyunca devam ettirilmesi önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.4).

PNH hastaları, serum laktat dehidrogenaz (LDH) düzeyleri de dahil olmak üzere intravasküler

hemoliz bulgu ve belirtileri açısından takip edilmelidir.

aHÜS hastaları, trombotik mikroanjiyopatinin (TMA) bulgu ve belirtileri açısından takip

edilmelidir.

Uygulama şekli:

SOLIRIS®'i intravenöz puşe ya da bolus enjeksiyon olarak uygulamayınız. SOLIRIS®

Uygulama öncesinde tıbbi ürünün seyreltilmesine ilişkin talimatlar Bölüm 6.6'da tanımlanmıştır.

Seyreltilmiş SOLIRIS® çözeltisi, bir yerçekimi-beslemeli, enjektör tipi pompa ya da bir infüzyon pompası aracılığıyla, erişkinlerde 25-45 dakikalık (35 dakika ± 10 dakika) ve 18 yaş altındaki pediyatrik hastalarda 1-4 saatlik intravenöz infüzyon yoluyla uygulanmalıdır. Hastaya yapılan uygulama sırasında seyreltilmiş SOLIRIS® çözeltisinin ışıktan korunmasına gerek bulunmamaktadır.

Hastalar infüzyonu takiben bir saat boyunca izlenmelidir. SOLIRIS® uygulaması sırasında advers bir olay meydana gelirse, hekimin takdirine göre infüzyon yavaşlatılabilir ya da durdurulabilir. Eğer infüzyon yavaşlatılırsa, toplam infüzyon süresi erişkinlerde iki saati ve 18 yaşın altındaki pediyatrik hastalarda dört saati geçmemelidir.

Refrakter jMG

Mevcut veriler klinik yanıtın genellikle 12 haftalık SOLIRIS® tedavisi ile elde edildiğini işaret etmektedir. Tedavinin bırakılması 12. hafta itibariyle terapötik fayda kanıtı göstermeyen hastada düşünülmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.1).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda SOLIRIS®'in güvenliliği ve etkililiği incelenmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

PNH ve aHÜS

Vücut ağırlığı ≥40 kg olan pediyatrik PNH ve aHÜS hastaları, erişkin doz uygulaması

önerilerine göre tedavi edilir.

Vücut ağırlığı 40 kg'ın altında olan pediyatrik PNH ve aHÜS hastalarında SOLIRIS® doz

uygulama rejimi şu şekildedir:

Hasta Vücut Ağırlığı	Başlangıç Fazı	İdame Fazı
30 ila <40 kg	600 mg haftalık x 2	3. haftada 900 mg; ardından her 2 haftada bir 900 mg
20 ila <30 kg	600 mg haftalık x 2	3. haftada 600 mg; ardından her 2 haftada bir 600 mg
10 ila <20 kg	600 mg haftalık x 1	2. haftada 300 mg; ardından her 2 haftada bir 300 mg
5 ila <10 kg	300 mg haftalık x 1	2. haftada 300 mg; ardından her 3 haftada bir 300 mg

SOLIRIS® 40 kg'dan düşük kilolu PNH hastalarında çalışılmamıştır. 40 kg'dan düşük kilolu PNH hastaları için SOLIRIS® pozolojisi, 40 kg'dan düşük kilolu ve aHÜS'lü hastalar için kullanılan pozolojiyi temel almaktadır.

SOLIRIS® pediyatrik refrakter jMG veya NMOSB hastalarında çalışılmamıştır.

Plazma Müdahalesinin Türü	En Yakın Tarihli SOLIRISDozu	Her PD/Pİ Müdahalesi ile Ek SOLIRISDozu	Ek SOLIRIS Dozunun Zamanlaması
Plazmaferez veya plazma değişimi	300 mg	Her plazmaferez veya plazma değişimi seansı başına 300 mg	Her plazmaferez veya plazma değiş- tokuş sonrasında 60 dakika içinde
	≥ 600 mg	Her plazmaferez veya plazma değiş- tokuş seansı başına 600 mg
Taze donmuş plazma infüzyonu	≥ 300 mg	Her taze donmuş plazma infüzyonu başına 300 mg	Her taze donmuş plazma infüzyonundan 60 dakika önce

Geriyatrik popülasyon:

SOLIRIS® 65 yaş ve üzeri hastalara uygulanabilir. Yaşlı kişiler tedavi edilirken özel bir önlemin gerekli olduğuna işaret eden herhangi bir kanıt mevcut değildir. Bununla birlikte bu hasta popülasyonunda SOLIRIS® ile elde edilen deneyim halen sınırlıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

Eculizumab, mürin proteinleri ya da Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi

birine karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

Aşağıdaki hastalarda SOLIRIS® tedavisi başlatılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4):

iyileşmemiş Neisseria meningitidis enfeksiyonu olan hastalarda,

aşılama sonrasında 2 haftaya kadar uygun antibiyotiklerle profilatik tedavi almamış ve

halihazırda Neisseria meningitidis'e karşı aşılanmamış hastalarda.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

SOLIRIS, etki mekanizması gereği ciddi veya ölümcül meningokokkal enfeksiyon riskinde artışa neden olmaktadır. Bu nedenle kullanım öncesinde meningokokkal aşılamanın yapılması zorunludur. Aynı nedenle pnömokok aşısı da önerilmektedir. Gerektiğinde korunma amaçlı olarak, antimikrobiyal kemoprofilaksi verilmelidir.

Kullanım öncesinde hastalara enfeksiyon bulguları anlatılmalı, acilen doktora başvurmaları gerekliliği, tedavileri ile ilgili bilgiyi paylaşmaları gerekliliği mutlaka anlatılmalıdır.

İzlenebilirlik

Biyoteknolojik tıbbi ürünlerin izlenebilirliğini artırmak için uygulanan ürünün adı ve seri

numarası açık bir şekilde kaydedilmelidir.

SOLIRIS®'in, PNH'si olan hastalarda aneminin aplastik bileşenini etkilemesi

beklenmemektedir.

Meningokokkal Enfeksiyon:

SOLIRIS® tedavisi, etki mekanizmasından dolayı hastaların meningokokkal (Neisseria meningitidis) enfeksiyona karşı duyarlılığını artırmaktadır. Herhangi bir serogrubun yol açtığı meningokokkal hastalık meydana gelebilir. SOLIRIS® tedavisini geciktirme riski, bir meningokokkal enfeksiyonu gelişme risklerinden ağır basmadıkça, enfeksiyon riskini azaltmak için tüm hastalar, SOLIRIS® kullanımından en az 2 hafta önce aşılanmalıdır. Ayrıca, tetravalan meningokokkal aşı uygulaması sonrasında 2 (iki) haftadan daha az süre içinde SOLIRIS® tedavisine başlayan hastalar aşılamadan sonraki 2 (iki) haftaya kadar uygun profilaktik antibiyotik tedavisi almalıdır. Yaygın patojenik meningokkal serogruplardan korunmada, uygulanabilir olduğu durumlarda A, C, Y, W 135 ve B serogruplarına karşı aşılama önerilmektedir. Hastalar, aşı kullanımına yönelik mevcut ulusal aşı kılavuzlarına göre aşılanmalıdır.

Aşılama, komplemanda daha ileri aktivasyona neden olabilir. Bunun sonucunda, PNH, aHÜS, refrakter jMG ve NMOSB dahil kompleman-aracılı hastalıkları olan hastalar, altta yatan hastalıklarının hemoliz (PNH), TMA (aHÜS), MG alevlenmesi (refrakter jMG) veya relaps (NMOSB) gibi bulgu ve belirtilerinde artış deneyimleyebilir. Bu nedenle, önerilen aşılama sonrasında hastalık belirtileri açısından hastalar yakından takip edilmelidir.

Meningokokkal enfeksiyonu önlenmek için aşılama yeterli olmayabilir. Antibakteriyel ajanların uygun kullanımına yönelik resmi kılavuzlar göz önünde tutulmalıdır. SOLIRIS® ile tedavi edilen hastalarda ciddi veya ölümcül meningokokkal enfeksiyon olguları bildirilmiştir. Sepsis, SOLIRIS® ile tedavi edilen hastalarda meningokokkal enfeksiyonlarının yaygın bir belirtisidir (bkz. Bölüm 4.8). SOLIRIS® kullanan tüm hastalar meningokokkal enfeksiyonun erken bulguları açısından izlenmeli, enfeksiyondan şüphelenildiği durumlarda acilen değerlendirilmeli ve gerekirse uygun antibiyotiklerle tedavi edilmelidir. Ayrıca SOLIRIS® kullanan hastalar bu bulgu ve belirtiler ile acilen tıbbi bakım alınması için atılması gereken adımlar konusunda bilgilendirilmelidir. Hekimler SOLIRIS® tedavisinin yararlarını ve risklerini hastalarla tartışmalı ve hastalara bilgi broşürü ve hasta güvenlilik bilgisi kartı vermelidir (bunların tarifi için bkz. Hasta Kullanma Talimatı).

Diğer Sistemik Enfeksiyonlar:

Etki mekanizmasından dolayı SOLIRIS® tedavisi, aktif sistemik enfeksiyonların olduğu hastalara dikkatli bir şekilde uygulanmalıdır. Hastaların enfeksiyonlara, özellikle Neisseria ve kapsüllü bakterilerin neden olduğu enfeksiyonlara duyarlılığı artmış olabilir. Dissemine gonokokkal enfeksiyonlar dahil Neisseria türleri ile ciddi enfeksiyonlar (Neisseria meningitidis dışında) bildirilmiştir.

Hastalara, potansiyel ciddi enfeksiyonlar ve bunların bulgu ve belirtileri ile ilgili farkındalıklarının artırılması için Hasta Kullanma Talimatı'ndaki bilgiler sunulmalıdır. Hekimler gonoreden korunma konusunda hastalara bilgi vermelidir.

İnfüzyon Reaksiyonları:

SOLIRIS®'in uygulanması, alerjik veya aşırı duyarlılık reaksiyonlarına (anafilaksi de dahil) neden olabilecek infüzyon reaksiyonlarına ya da immünojenisiteye neden olabilir. Klinik çalışmalarda, 1 (%0,9) gMG hastası SOLIRIS®'in durdurulmasını gerektiren bir infüzyon reaksiyonu deneyimlemiştir. PNH, aHÜS veya NMOSB hastaları, SOLIRIS®'in bırakılmasını gerektirecek bir infüzyon reaksiyonu deneyimlememiştir. Şiddetli infüzyon reaksiyonları görülen tüm hastalarda SOLIRIS® uygulaması durdurulmalı ve uygun tıbbi tedavi uygulanmalıdır.

İmmünojenisite:

Tüm klinik çalışmalar boyunca SOLIRIS® ile tedavi edilen hastalarda, nadiren, antikor yanıtları tespit edilmiştir. PNH'de plasebo kontrollü çalışmalarda düşük antikor yanıtları bildirilmiş olup, gözlenmiş sıklık değerleri (%3,4) plaseboda gözlenen değerlere (%4,8) benzerdir.

SOLIRIS® ile tedavi edilen aHÜS hastalarında, ECL köprü formatı testi ile SOLIRIS®'e yönelik 3/100 oranında (%3) antikorlar tespit edilmiştir. 1/100 (%1) aHÜS hastası, nötralize edici antikorlar için düşük pozitif değerlere sahip olmuştur.

Refrakter jMG hastalarının dahil edildiği plasebo kontrollü çalışmada, 26 haftalık aktif tedavi boyunca SOLIRIS® ile tedavi olan hiçbir hastada (0/62) anti-ilaç antikor (AİA) yanıtı gözlenmezken, uzatma çalışmasında ise genel olarak hastaların toplam %2,6'sında başlangıç sonrası herhangi bir vizitte bakılan ilaca karşı AİA'lar pozitif bulunmuştur. Sonraki vizitlerde pozitif titreler gözlenmediği ve bu hastalarda pozitif AİA titrelerinin etkisini düşündüren klinik bulgu olmadığı için pozitif AİA sonuçlarının geçici olduğu izlenimi mevcuttur.

Plasebo kontrollü bir NMOSB çalışmasında, SOLIRIS® ile tedavi edilen hastaların 2/95'i (%2,1) çalışma başlangıcı sonrası anti-ilaç antikor yanıtı göstermiştir. Her iki hasta da nötralize edici antikorlar için negatiftir. Pozitif ADA örnekleri düşük titrede ve geçici olmuştur.

Antikor gelişimi ile klinik yanıt ya da advers olaylar arasında herhangi bir korelasyon

gözlenmemiştir.

İmmünizasyon:

SOLIRIS® ile tedaviye başlanmadan önce, PNH, aHÜS, refrakter jMG ve NMOSB hastalarında güncel immünizasyon kılavuzlarına göre immünizasyonun başlatılması önerilmektedir. Ek olarak SOLIRIS® tedavisini geciktirme riski, bir meningokokkal enfeksiyonu gelişme risklerinden ağır basmadıkça, tüm hastalar SOLIRIS® kullanımından en az 2 hafta önce meningokokkal enfeksiyonlara karşı aşılanmalıdır. Tetravalan meningokokkal aşılama sonrasında iki haftadan daha kısa süre içinde SOLIRIS® tedavisine başlayan hastalar, aşılamadan iki hafta sonrasına kadar uygun profilaktik antibiyotik tedavisi almalıdır. Yaygın patojenik meningokokkal serogruplardan korunmada, mevcut olduğu durumlarda serogrup A, C, Y, W135 ve B'ye karşı aşılar önerilmektedir (bkz. Meningokokkal Enfeksiyon).

18 yaşından küçük olan hastalar, Haemophilus influenza ve pnömokok enfeksiyonlarına karşı aşılanmalıdırlar ve her bir yaş grubu için ulusal aşılama önerilerine kesin suretle uyulması gerekmektedir.

Aşılama, komplemanda ek aktivasyona neden olabilir. Bunun sonucunda, PNH, aHÜS, refrakter jMG ve NMOSB dahil kompleman-aracılı hastalıkları olan hastalar, altta yatan hastalıklarının hemoliz (PNH), TMA (aHÜS), MG alevlenmesi (refrakter jMG) veya relaps (NMOSB) gibi bulgu ve belirtilerinde artış deneyimleyebilir. Bu nedenle, önerilen aşılama sonrasında hastalık belirtileri açısından hastalar yakından takip edilmelidir.

Antikoagülan Tedavi:

SOLIRIS® tedavisi antikoagülan tedaviyi değiştirmemelidir.

İmmünosupresan ve antikolinesteraz tedavileri:

Refrakter jMG

İmmünosupresan ve antikolinesteraz tedavileri azaltıldığında veya sonlandırıldığında hastalar,

hastalık alevlenme belirtileri açısından yakından takip edilmelidir.

Nöromiyelitis Optika Spektrum Bozukluğu

İmmünosupresan tedavi azaltıldığında veya sonlandırıldığında, hastalar potansiyel NMOSB relaps bulgu ve belirtileri açısından yakından izlenmelidir.

PNH Laboratuvar Takibi:

PNH hastaları, serum laktat dehidrogenaz (LDH) düzeyleri de dahil olmak üzere intravasküler hemoliz bulgu ve belirtileri açısından takip edilmelidir. SOLIRIS® tedavisi gören PNH hastaları da benzer şekilde, LDH düzeyleri ölçülerek intravasküler hemoliz için takip edilmelidir ve bu hastalarda, idame fazı boyunca önerilen 14 ± 2 gün doz uygulaması takvimi içinde doz ayarlaması gerekli olabilir (her 12. güne kadar).

aHÜS Laboratuvar Takibi:

SOLIRIS® tedavisi gören aHÜS hastaları, trombosit sayımları, serum LDH ve serum kreatinin ölçümleri ile trombotik mikroanjiyopati için takip edilmelidir ve bu hastalarda, idame fazı boyunca önerilen 14 ± 2 gün doz uygulaması takvimi içinde doz ayarlaması gerekli olabilir (her 12. güne kadar).

PNH Tedavisinin Bırakılması:

Eğer PNH hastaları SOLIRIS® ile tedaviyi bırakırsa, ciddi intravasküler hemolizin bulgu ve belirtileri açısından yakından izlenmelidir. Ciddi hemoliz, aşağıdakilerden herhangi birisi ile birlikte serum LDH düzeylerinin tedavi öncesi düzeyden daha yüksek olması ile tanımlanmaktadır: bir hafta ya da daha kısa bir sürede, (transfüzyon nedeniyle seyrelme yokluğunda) PNH klon büyüklüğünde %25'ten daha yüksek bir mutlak azalma; <5 g/dl hemoglobin düzeyi ya da bir hafta veya daha kısa bir sürede >4 g/dl azalma; anjina; zihinsel durumun değişmesi; serum kreatinin düzeyinde %50 artış; ya da tromboz olması. SOLIRIS®'i bırakan hastalar, ciddi hemoliz ve diğer reaksiyonları belirlemek için en az 8 hafta boyunca takip edilmelidir.

SOLIRIS® bırakıldıktan sonra ciddi hemolizin meydana gelmesi durumunda, aşağıdaki işlemleri/tedavileri uygulamayı düşününüz: kan transfüzyonu (paketlenmiş eritrositler) ya da akış sitometrisine göre PNH eritrositleri toplam eritrositlerin %50'sinden fazla ise değiş-tokuş transfüzyonu; antikoagülasyon; kortikosteroidler; ya da SOLIRIS® tedavisinin yeniden başlatılması. PNH klinik çalışmalarında, 16 hasta SOLIRIS® tedavi rejimini bırakmıştır. Ciddi hemoliz gözlenmemiştir.

aHÜS Tedavisinin Bırakılması:

Bazı hastalarda, SOLIRIS® tedavisinin bırakılmasını takiben 4 hafta gibi erken bir dönemde ve 127 haftaya kadar trombotik mikroanjiyopati (TMA) komplikasyonları gözlenmiştir. Tedavinin bırakılması sadece tıbbi olarak gerekçelendirildiğinde düşünülmelidir.

aHÜS klinik çalışmalarında 61 hasta (21 pediyatrik hasta) 24 haftalık medyan takip periyodu ile SOLIRIS® tedavisini bırakmıştır. 12 hastada tedavinin bırakılmasını takiben 15 şiddetli TMA komplikasyonu gözlenmiş ve onaylı doz uygulama rejimi dışında azaltılmış doz uygulama rejimi ile SOLIRIS® kullanan 2 ilave hastada 2 şiddetli TMA komplikasyonu meydana gelmiştir (bkz. Bölüm 4.2). Tanımlanmış genetik mutasyon, yüksek riskli polimorfizm veya otoantikorasah ipolupolm amalarınabakılmaksızın hastalarda ciddi TMA

komplikasyonları meydana gelmiştir. Bu hastalarda böbrek fonksiyonunda ciddi kötüleşme, hastalıkla ilişkili hastaneye yatırılma ve diyaliz gerektiren son evre böbrek hastalığına progresyon dahil ilave ciddi tıbbi komplikasyonlar ortaya çıkmıştır. Tedavinin bırakılmasını takiben SOLIRIS®'in yeniden başlatılmasına rağmen, bir hastada son evre böbrek hastalığına progresyon olmuştur.

aHÜS hastaları SOLIRIS® ile tedaviyi bırakırsa, şiddetli trombotik mikroanjiyopati komplikasyonlarının bulgu ve belirtileri açısından yakından izlenmelidir. İzleme, SOLIRIS®'in bırakılmasından sonra aHÜS hastalarında şiddetli trombotik mikroanjiyopati komplikasyonlarını önlemek veya öngörmek için yetersiz kalabilir.

Tedavinin bırakılması sonrasında ciddi trombotik mikroanjiyopati komplikasyonları şu yollarla tanımlanabilir: (i) aşağıdakilerden herhangi birinin iki veya tekrarlı ölçümü: trombosit sayımında tedavi başlangıcına veya SOLIRIS® tedavisi sırasında pik trombosit sayımına kıyasla %25 veya daha fazla azalma; serum kreatinin düzeyinde tedavi başlangıcına veya SOLIRIS® tedavisi sırasındaki en alt değere kıyasla %25 veya daha fazla artış; ya da serum LDH düzeyinde tedavi başlangıcına veya SOLIRIS® tedavisi sırasındaki en alt değere kıyasla

%25 veya daha fazla artış; ya da (ii) aşağıdakilerden herhangi biri: mental durumda değişiklik

ya da nöbetler; anjina veya dispne; ya da tromboz.

SOLIRIS®'in bırakılmasından sonra ciddi trombotik mikroanjiyopati komplikasyonları ortaya çıkarsa, SOLIRIS® tedavisinin yeniden başlatılması, PD/Pİ ile destekleyici bakım ya da diyaliz ile böbrek desteği, mekanik ventilasyon ile solunum desteği veya antikoagülasyon içeren uygun, organa spesifik destekleyici önlemler düşünülmelidir.

Refrakter jMG Tedavisinin Sonlandırılması:

Refrakter jMG tedavisinde SOLIRIS® kullanımı sadece kronik uygulamada araştırılmıştır. SOLIRIS® tedavisini sonlandıran hastalar, hastalığın kötüleşme belirti ve semptomları açısından yakından izlenmelidir.

NMOSB Tedavisinin Sonlandırılması:

NMOSB tedavisinde SOLIRIS®'in kullanımı sadece kronik uygulamada araştırılmıştır ve SOLIRIS®'in bırakılmasının etkisi karakterize edilmemiştir. SOLIRIS® tedavisini bırakan hastalar, potansiyel NMOSB relapsının bulgu ve belirtileri açısından yakından izlenmelidir.

Eğitim materyalleri:

SOLIRIS®'i reçete edecek tüm hekimlerin, reçetelemeye yönelik Kısa Ürün Bilgisi'ne aşina olmaları gerekmektedir. Hekimler SOLIRIS® tedavisinin yararlarını ve risklerini hastalarla tartışmalı ve hastalara hasta kullanma talimatı ve hasta güvenlilik bilgisi kartı vermelidir.

Hastalara, ateş, ateş ve/veya boyun tutulmasının ya da ışığa duyarlılığın eşlik ettiği baş ağrısı gelişmesi durumunda, acilen tıbbi yardım almaları söylenmelidir; çünkü bu bulgular meningokokkal enfeksiyonun belirtileri olabilir.

Sodyum içeriği

Bu tıbbi ürün, 9 mg/mL (%0,9) sodyum klorür enjeksiyonluk çözeltisi ile seyreltildikten sonra, maksimum dozda 240 mL'de 0,88 g sodyum içerir; bu, Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ)'nün bir erişkin için önerilen maksimum günlük 2 g sodyum alımının %44'üne eşdeğerdir.

Bu tıbbi ürün, 4,5 mg/mL (%0,45) sodyum klorür enjeksiyonluk çözeltisi ile seyreltildikten sonra, maksimum dozda 240 mL'de 0,67 g sodyum içerir; bu, DSÖ'nün bir erişkin için önerilen maksimum günlük 2 g sodyum alımının %33,5'ine eşdeğerdir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

SOLIRIS® ile herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır. Eculizumabın, rituksimabın kompleman-bağımlı sitotoksisitesi üzerindeki potansiyel inhibitör etkisine dayanarak, eculizumab, rituksimabın beklenen farmakodinamik etkilerini azaltabilir.

Kronik intravenöz insan immünoglobulin (IVIg) tedavisi, eculizumab gibi monoklonal antikorların endozomal neonatal Fc reseptör (FcRn) geri dönüşüm mekanizmasını etkileyebilir ve böylece serumdaki eculizumab konsantrasyonlarını düşürebilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik Kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda gebeliği önlemek için tedavi sırasında ve eculizumab tedavisinin son dozundan sonra en az 5 ay süreyle uygun bir doğum kontrol yönteminin kullanılması göz önünde bulundurulmalıdır.

Gebelik dönemi

Eculizumab ile tedavi edilen gebe kadınlarda iyi kontrol edilmiş çalışma bulunmamaktadır. Sınırlı sayıda eculizumaba gebelikte maruz kalma olgularından gelen veriler (300'den az gebelik sonucu), fetal malformasyon veya fetal-neonatal toksisite riskinde artış olmadığını göstermektedir. Bununla birlikte, iyi kontrol edilmiş çalışma bulunmadığından belirsizlikler devam etmektedir. Bu nedenle, gebe kadınlarda eculizumab ile tedaviye başlanmadan önce ve tedavi sırasında her bir birey için risk-yarar analizinin yapılması önerilmektedir. Gebelik sırasında bu tür bir tedavi gerekli görüldüğü takdirde, yerel kılavuzlar doğrultusunda yakından maternal ve fetal takip önerilmektedir.

Eculizumab ile hayvanlar üzerinde üreme çalışmaları gerçekleştirilmemiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsan IgG'sinin insan plasenta bariyerini geçtiği bilinmektedir ve bu nedenle eculizumab potansiyel olarak fetal dolaşımda terminal kompleman inhibisyonuna yol açabilir. Bu nedenle, SOLIRIS® gebelik döneminde sadece kesin olarak gerekli olduğu durumlarda kullanılmalıdır. Laktasyon dönemi

Mevcut sınırlı veriler eculizumabın insan sütü ile atılmadığını düşündürdüğünden, emzirilen yenidoğan/bebek üzerinde etki beklenmemektedir. Bununla birlikte, mevcut verilerin sınırlı olmasından dolayı, annenin eculizumaba klinik ihtiyacının yanında emzirmenin gelişim ve sağlık açısından yararları ve emzirilen çocuk üzerinde eculizumaba veya altta yatan maternal duruma bağlı muhtemel advers etkiler göz önünde bulundurulmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

SOLIRIS®'in araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde etkisi bulunmamaktadır ya da göz ardı edilebilir etkisi bulunmaktadır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti:

Destekleyici güvenlilik verileri, PNH, aHÜS, refrakter jMG ve NMOSB dahil kompleman aracılı hastalık popülasyonlarında eculizumab maruziyeti olan 1503 hastayı içeren 31 tamamlanmış klinik çalışmadan elde edilmiştir. En yaygın bildirilen advers reaksiyon; baş ağrısı (çoğunlukla başlangıç fazında görülmüştür) ve en ciddi advers reaksiyon meningokokkal sepsistir.

Aşağıdaki listede spontan raporlardan ve PNH, aHÜS, refrakter jMG ve NMOSB çalışmaları dahil eculizumab ile tamamlanmış klinik çalışmalardan elde edilen advers reaksiyonlar verilmektedir. Eculizumab ile çok yaygın (≥1/10), yaygın (≥1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (≥1/1000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (izole raporlar dahil

<1/10.000), bilinmeyen (eldeki verilerden yola çıkarak tahmin edilemeyen) sıklıklarda bildirilen advers reaksiyonlar sistem organ sınıfına ve tercih edilen terime göre listelenmiştir. Her bir sıklık grubunda advers reaksiyonlar, azalan ciddiyet sırasına göre sunulmaktadır.

Pazarlama sonrası deneyimin yanı sıra PNH, aHÜS, refrakter jMG ve NMOSB hastaları dahil genel eculizumab klinik çalışmalarında yer alan hastalarda bildirilen advers reaksiyonlar

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın:

Pnömoni, üst solunum yolu enfeksiyonu, bronşit, nazofarenjit, idrar yolu enfeksiyonu, ağızda uçuk

Yaygın olmayan:

Meningokokkal enfeksiyonb, sepsis, septik şok, peritonit, alt solunum yolu enfeksiyonu, mantar enfeksiyonu, viral enfeksiyon, apsea, selülit, influenza, gastrointestinal enfeksiyon, sistit, enfeksiyon, sinüzit

Seyrek:

Aspergillus enfeksiyonuc, bakteriyel artritc, genitoüriner sistem gonokokkal enfeksiyonu,

Haemophilus influenzae enfeksiyonu, impetigo, dişeti enfeksiyonu

(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmlar

Seyrek:

Malign melanom, miyelodisplastik sendrom

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın:

Lökopeni, anemi

Yaygın olmayan:

Trombositopeni, lenfopeni

Seyrek:

Hemoliz*, anormal pıhtılaşma faktörü, eritrosit aglütinasyonu, koagülopati

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan:

Anafilaktik reaksiyon, hipersensitivite

Endokrin hastalıklar

Seyrek:

Basedow hastalığı

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan:

İştah kaybı

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın:

İnsomnia

Yaygın olmayan:

Depresyon, anksiyete, davranış değişiklikleri

Seyrek:

Anormal rüyalar, uyku bozukluğu

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın:

Baş ağrısı

Yaygın:

Sersemlik hali, tat alma duyusunda bozukluk

Yaygın olmayan: Parestezi, tremor

Seyrek:

Senkop

Göz hastalıkları Yaygın olmayan: Bulanık görme

Seyrek:

Konjonktival irritasyon

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan:

Kulak çınlaması, vertigo

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan:

Palpitasyon

Vasküler hastalıklar

Yaygın:

Hipertansiyon

Yaygın olmayan:

Akselere hipertansiyon, hipotansiyon, sıcak basması, venöz bozukluk

Seyrek:

Hematom

Solunum, göğüs ile ilgili bozukluklar ve mediastinal hastalıklar

Yaygın:

Öksürük, orofaringeal ağrı

Yaygın olmayan:

Dispne, epistaksis, boğazda irritasyon, nazal konjesyon, rinore

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın:

Diyare, kusma, bulantı, abdominal ağrı

Yaygın olmayan:

Konstipasyon, dispepsi, abdominal distansiyon

Seyrek:

Gastroözofajiyal reflü hastalığı, dişeti ağrısı

Hepatobilier hastalıklar

Seyrek:

Sarılık

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın:

Döküntü, kaşıntı, alopesi

Yaygın olmayan:

Ürtiker, eritem, peteşi, hiperhidroz, cilt kuruması

Seyrek:

Dermatit, deride pigment kaybı

Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Yaygın:

Artralji, miyalji

Yaygın olmayan:

Seyrek:

Trismus

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan:

Böbrek yetmezliği, dizüri, hematüri

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan:

Spontan penil ereksiyon

Seyrek:

Menstrüel bozukluk

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın:

Ateş, yorgunluk, grip benzeri hastalık

Yaygın olmayan:

Ödem, göğüste rahatsızlık, asteni, göğüs ağrısı, infüzyon yerinde ağrı, ürperme

Seyrek:

Ekstravazasyon, infüzyon yerinde parestezi, sıcak hissetme

Araştırmalar

Yaygın olmayan:

Alanin aminotransferazda artış, aspartat aminotransferazda artış, gama-glutamil transferazda

artış, hematokritte azalma, hemoglobinde azalma

Seyrek:

Coombs testi pozitifliğic

Yaralanma, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar

Yaygın olmayan:

İnfüzyonla ilişkili reaksiyon

Dahil edilen çalışmalar: Asthma (C07-002), aHUS(C08-002, C08-003, C10-003, C10-004), Dermatomyositis (C99-006), gMG (C08-001, ECU-MG-301, ECU-MG-302), Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder (ECU-NMO-301), IMG (C99-004, E99-004), PNH (C02-001, C04-001, C04-002, C06-002, C07-001, E02-001, E05-001, E07-001, M07-005, X03-001, X03-001A), Psoriasis (C99-007), RA (C01-004, C97-001, C99-001, E01-004, E99-001), STEC-HUS (C11-001), SLE (C97-002). MedDRA version 21.0.

* Seçili advers reaksiyonların tanımı alt başlığına bakınız.

a Apse aşağıdaki tercih edilen terimler grubunu içerir: Kol ve bacaklarda apse, Kolonik apse,

Renal apse, Subkütan apse, Diş apsesi, Hepatosplenik apse, Perirektal apse, Rektal apse.

b Meningokok enfeksiyonu aşağıdaki tercih edilen terimler grubunu içerir: Meningokokkal enfeksiyon, Meningokokkal sepsis, Meningokokkal menenjit, Neisseria enfeksiyonu.

c Pazarlama sonrası raporlarında tanımlanan advers reaksiyonlar

Seçili advers reaksiyonların tanımı:

Tüm klinik çalışmalarda, en ciddi advers reaksiyon SOLIRIS® ile tedavi edilen hastalarda meningokokkal enfeksiyonların yaygın belirtisi olan meningokokkal sepsistir (bkz. Bölüm 4.4).

Neisseria gonorrhoeae, Neisseria sicca/subflava, Neisseria spp (belirtilmemiş) ile sepsis dahil

Neisseria türlerine dair diğer vakalar bildirilmiştir.

PNH'li hastaların %2'sinde ELISA yöntemi kullanılarak, aHÜS'lü hastaların %3'ünde ve NMOSB'li hastaların %2'sinde ECL köprü formatı testi kullanılarak SOLIRIS®'e karşı antikorlar belirlenmiştir. Refrakter jMG plasebo kontrollü çalışmalarda, herhangi bir anti-ilaç antikoru gözlenmemiştir. Tüm proteinlerde olduğu gibi, immünojenisite olasılığı bulunmaktadır.

PNH klinik çalışmalarında SOLIRIS® dozunun unutulduğu ya da geciktirildiği durumlarda

hemoliz olguları bildirilmiştir (ayrıca bkz. Bölüm 4.4).

aHÜS klinik çalışmalarında SOLIRIS® dozunun unutulduğu ya da geciktirildiği durumlarda trombotik mikroanjiyopati olguları bildirilmiştir (ayrıca bkz. Bölüm 4.4).

Diğer hastalıkları olan hastalar:

Diğer Klinik Çalışmalardan Elde Edilen Güvenlilik Verileri

PNH, aHÜS, refrakter jMG veya NMOSB dışındaki diğer hastalık popülasyonlarına ait ve eculizumaba maruz bırakılmış 934 hastayı kapsayan 12 tamamlanmış klinik çalışmadan destekleyici güvenlilik verileri elde edilmiştir. İdiyopatik membranöz glomerülonefropati tanısı konan ve meningokokkal menenjit geçirmiş aşılanmamış bir hasta mevcuttur. PNH, aHÜS, refrakter jMG veya NMOSB dışındaki hastalıkları olan hastalarda bildirilen advers reaksiyonlar, PNH, aHÜS, refrakter jMG veya NMOSB hastalarında bildirilenler ile benzer olmuştur (bkz. yukarıdaki advers reaksiyon listesi). Bu klinik çalışmalardan herhangi bir spesifik advers reaksiyon ortaya çıkmamıştır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik PNH Çalışması M07-005'e dahil edilmiş, çocukluk çağındaki ve ergen PNH hastalarında (11 ila 18 yaş), erişkin PNH hastalarında gözlenene benzer bir güvenlilik profili gözlenmiştir. Pediyatrik hastalarda bildirilen en yaygın advers reaksiyon baş ağrısı olmuştur.

C08-002, C08-003, C09-001r ve C10-003 aHÜS çalışmalarına dahil edilen pediyatrik aHÜS hastalarında (2 ay ila 18 yaş) güvenlilik profilinin, erişkin aHÜS hastalarında gözlenen ile benzer olduğu görülmüştür. Farklı pediyatrik yaş alt gruplarında güvenlilik profillerinin benzer olduğu görülmüştür.

SOLIRIS® pediyatrik refrakter jMG ve NMOSB hastalarda çalışılmamıştır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı (65 yaş ve üzeri) ve daha genç refrakter jMG hastaları (65 yaş altı) arasında güvenlilik açısından herhangi bir farklılık bildirilmemiştir (bkz. Bölüm 5.1).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleğime nsuplarınınherhangibirşüp heli advers reaksiyonu Türkiye

Farmakovijilans Merkezine (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı vakası bildirilmemiştir.




5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ve immünomodülatör ajanlar, selektif immünosupresanlar

ATC kodu: L04AA25

SOLIRIS®, insan C5 kompleman proteinine bağlanan ve terminal komplemanın aktivasyonunu inhibe eden bir rekombinant hümanize monoklonal IgGantikorudur. SOLIRIS®, insan sabit bölgelerini ve insan hafif ve ağır zincir değişebilir bölgelerine bağlanmış mürin komplementerlik-belirleyici bölgelerini içeren bir antikordur. SOLIRIS® iki tane 448 aminoasitlik ağır zincirden ve iki tane 214 amino asitlik hafif zincirden oluşur ve moleküler ağırlığı yaklaşık olarak 148 kDa'dur.

SOLIRIS® bir mürin miyelom (NS0 hücre hattı) ekspresyon sisteminde üretilir, afinite ve iyon değiş-tokuş kromatografisi ile saflaştırılır. Yığın halindeki ilaç etkin maddesinin üretim işlemi ayrıca spesifik viral inaktivasyon ve uzaklaştırma adımlarını da kapsar.

Etki mekanizması:

SOLIRIS®'in etkin maddesi olan eculizumab, spesifik olarak kompleman proteini C5'e yüksek afiniteyle bağlanan bir terminal kompleman inhibitörüdür. Bu şekilde, C5'in C5a ve C5b'ye parçalanmasını inhibe eder ve terminal kompleman kompleksi C5b-9'un oluşmasını engeller. Eculizumab, mikroorganizmaların opsonizasyonu ve immün komplekslerin klerensi için esas olan kompleman aktivasyonunun erken bileşenlerini korur.

PNH hastalarında kontrollü olmayan terminal kompleman aktivasyonu ve ortaya çıkan

kompleman-aracılı intravasküler hemoliz SOLIRIS® tedavisi ile bloke olur.

Çoğu PNH hastasında eculizumabın serumdaki konsantrasyonunun yaklaşık olarak

35 mikrogram/ml olması, terminal kompleman-aracılı intravasküler hemolizin tam

inhibisyonu için temelde yeterlidir.

PNH'de SOLIRIS®'in kronik uygulanması kompleman-aracılı hemolitik aktivitede hızlı ve

sürekli bir azalmaya yol açmıştır.

aHÜS hastalarında, kontrollü olmayan terminal kompleman aktivasyonu ve ortaya çıkan

kompleman-aracılı trombotik mikroanjiyopati SOLIRIS® tedavisi ile bloke olur.

Önerildiği gibi uygulanan SOLIRIS® ile tedavi edilen tüm hastalar, terminal kompleman aktivasyonunda hızlı ve sürekli bir azalma göstermiştir. Tüm aHÜS hastalarında, eculizumabın serumdaki konsantrasyonunun yaklaşık olarak 50-100 mikrogram/ml olması, terminal kompleman aktivitesinin tam inhibisyonu için temelde yeterlidir.

aHÜS'te SOLIRIS®'in kronik uygulanması kompleman-aracılı trombotik mikroanjiyopatide hızlı ve sürekli bir azalmayayolaçmıştır.

Refrakter jMG hastalarında, kontrolsüz terminal kompleman aktivasyonu, membran atak kompleksine (MAK) bağımlı lizise ve Nöromusküler Kavşakta (NMK) C5a-bağımlı enflamasyon sonucu nöromusküler aktarımda bozukluğa neden olur. SOLIRIS®'in kronik uygulanması terminal kompleman aktivitede hızlı, tam ve sürekli inhibisyon ile sonuçlanır (eculizumab serum konsantrasyonu ≥ 116 mikrogram/ml).

NMOSB hastalarında, AQP4'e karşı otoantikorların neden olduğu kontrolsüz terminal kompleman aktivasyonu sonucu oluşan MAK ve C5a bağımlı enflamasyon, astrosit nekrozuna ve kan beyin bariyerinin geçirgenliğinin artmasına, ayrıca çevreleyen oligodendrositlerin ve nöronların ölümüne neden olur. SOLIRIS®'in kronik uygulaması, terminal kompleman aktivitesinin hızlı, tam ve kalıcı olarak inhibe edilmesi ile sonuçlanır (eculizumab serum konsantrasyonu ≥ 116 mikrogram/ml).

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Paroksismal Noktürnal Hemoglobinüri

Hemolizi olan PNH hastalarında SOLIRIS®'in etkililiği ve güvenliliği randomize, çift kör, plasebo kontrollü 26 haftalık bir çalışmada (C04-001) değerlendirilmiştir. PNH hastaları aynı zamanda tek kollu 52 haftalık bir çalışmada (C04-002) ve bir uzun vadeli uzatma çalışmasında da (E05-001) SOLIRIS® ile tedavi edilmiştir. Hastalara SOLIRIS® almadan önce meningokok aşısı yapılmıştır. Tüm çalışmalarda uygulanan eculizumab dozları şu şekildedir: 4 hafta boyunca her 7 ± 2 günde bir kez 600 mg; ardından 7 ± 2 gün sonra 900 mg ve daha sonra çalışma süresi boyunca her 14 ± 2 günde bir kez 900 mg. SOLIRIS® 25-45 dakikalık (35 dakika ± 10 dakika) bir intravenöz infüzyon yoluyla uygulanmıştır. Tedavi edilmeyen hastalarda PNH'nin doğal seyrini ve SOLIRIS® tedavisi sırasındaki klinik sonuçları karakterize etmek üzere PNH hastalarında gözlemsel, girişimsel olmayan bir kayıt sistemi (M07-001) başlatılmıştır.

Çalışma C04-001'de (TRIUMPH), önceki 12 ayda en az 4 transfüzyon yapılmış, en az %10 PNH hücresinin olduğu akış sitometrisi ile doğrulanmış ve trombosit sayımları en az 100.000/mikrolitre olan PNH hastaları, SOLIRIS® (n = 43) ya da plasebo (n = 44) alacak şekilde randomize edilmiştir. Randomizasyondan önce tüm hastalar, eritrosit transfüzyonuna olan gereksinimin doğrulanması ve her hastanın hemoglobin stabilizasyonu ve transfüzyon sonuçlarını tanımlayacak olan hemoglobin konsantrasyonunun (“ayar noktasıâ€�) belirlenmesi için başlangıçta bir gözlem döneminden geçmişlerdir. Hemoglobin ayar noktası, semptomları olan hastalar için 9 g/dl ya da daha düşük ve semptomların olmadığı hastalar için 7 g/dl ya da daha düşük olarak belirlenmiştir. Primer etkililik sonlanım noktaları; hemoglobin stabilizasyonu (26 haftalık dönemin tamamında hemoglobin ayar noktası üzerinde bir hemoglobin konsantrasyonunu sürdürmüş ve eritrosit transfüzyonundan kaçınmış hastalar) ve kan transfüzyonu gereksinimidir. Yorgunluk ve sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi, uygun ikincil sonlanım noktaları olarak belirlenmiştir. Hemoliz, esas olarak serum LDH düzeylerinin ölçülmesi ile ve PNH eritrositlerin oranı, akış sitometrisi ile izlenmiştir. Başlangıçta antikoagülan ve sistemik kortikosteroidler alan hastalar bu ilaçlara devam etmiştir. Majör başlangıç özellikleri dengelenmiştir (bkz. Tablo 1).

Kontrollü olmayan çalışma C04-002'de (SHEPHERD) önceki 24 ayda en az bir transfüzyon yapılmış ve trombosit değeri en az 30.000/mikrolitre olan PNH hastalarına 52 haftalık dönem boyunca SOLIRIS® uygulanmıştır. Eşzamanlı ilaçlar olarak hastaların %63'ünde anti- trombotik ajanlar ve hastaların %40'ında sistemik kortikosteroidler kullanılmıştır. Başlangıç özellikleri Tablo 1'de gösterilmektedir.

Tablo 1: C04-001 ve C04-002'de Hasta Demografikleri ve Özellikleri

	C04-001		C04-002
Parametre	Plasebo N = 44	SOLIRIS N = 43	SOLIRIS N = 97
Ortalama Yaş (SS)	38,4 (13,4)	42,1 (15,5)	41,1 (14,4)
Cinsiyet – Kadın (%)	29 (65,9)	23 (53,5)	49 (50,5)
Aplastik Anemi ya da MDS Öyküsü (%)	12 (27,3)	8 (18,7)	29 (29,9)
Eşzamanlı Antikoagülanlar (%)	20 (45,5)	24 (55,8)	59 (61)
Eşzamanlı Steroidler/İmmünosupresan Tedaviler (%)	16 (36,4)	14 (32,6)	46 (47,4)
Tedaviyi bırakanlar	10	2	1
Önceki 12 ayda paketlenmiş eritrosit (medyan (Q1, Q3))	17,0 (13,5, 25,0)	18,0 (12,0, 24,0)	8,0 (4,0, 24,0)
Ayar noktasında ortalama Hgb düzeyi (g/dl) (SS)	7,7 (0,75)	7,8 (0,79)	Geçerli değildir
Tedavi öncesi LDH düzeyleri (medyan, U/L)	2.234,5	2.032,0	2.051,0
Başlangıçta Serbest Hemoglobin (medyan, mg/dl)	46,2	40,5	34,9

TRIUMPH'da SOLIRIS® ile tedavi edilmiş çalışma hastalarında plasebo ile tedavi edilmiş hastalarla karşılaştırıldığında, hemoliz anlamlı oranda (p<0,001) azalmış ve hemoglobin stabilizasyonundaki artış ve eritrosit transfüzyonlarına olan gereksinimdeki azalmadan da görüleceği gibi anemide iyileşmeler meydana gelmiştir (bkz. Tablo 2). Bu etkiler, üç çalışma öncesi eritrosit transfüzyonu sınıfında yer alan hastalar arasında da gözlenmiştir (4-14 ünite; 15-25 ünite; >25 ünite). 3 haftalık SOLIRIS® tedavisini takiben, daha az yorgunluk ve sağlıkla ilişkili yaşam kalitesinde iyileşme bildirilmiştir. Çalışmanın örnek büyüklüğü ve süresi nedeniyle, SOLIRIS®'in trombotik olaylar üzerindeki etkileri belirlenememiştir. SHEPHERD çalışmasında, kaydolmuş 97 hastanın 96'sı çalışmayı tamamlamıştır (bir hasta bir trombotik olayı takiben hayatını kaybetmiştir). Serum LDH düzeylerinin ölçülmesiyle belirlenen intravasküler hemolizdeki azalma tedavi dönemi boyunca sürdürülmüş ve transfüzyondan daha fazla kaçınılmasına, eritrosit transfüzyonuna olan gereksinimde azalmaya ve daha az yorgunluğa yol açmıştır (bkz. Tablo 2).

Tablo 2: C04-001 ve C04-002'de Etkililik Sonuçları

	C04-001			C04-002*
	Plasebo N = 44	SOLIRIS N = 43	P - Değeri	SOLIRIS N = 97	P – Değeri
Çalışmanın sonunda Hemoglobin düzeyleri stabilize olan hastaların yüzdesi	0	49	<0,001	Geçerli değildir
Tedavi sırasında transfüzyonla uygulanan paketlenmiş eritrosit (medyan)	10	0	<0,001	0	<0,001

Tedavi sırasında Transfüzyondan Kaçınma (%)	0	51	<0,001	51	<0,001
Çalışma sonunda LDH düzeyleri (medyan, U/L)	2.167	239	<0,001	269	<0,001
Çalışma sonunda LDH EAA (medyan, U/L x Gün)	411.822	58.587	<0,001	-632.264	<0,001
Çalışma sonunda Serbest Hemoglobin (medyan, mg/dl)	62	5	<0,001	5	<0,001
FACIT – Yorgunluk (etki büyüklüğü)		1,12	<0,001	1,14	<0,001

*Çalışma C04-002'den elde edilen sonuçlar tedavi öncesi ile sonrası arasında yapılan karşılaştırmaları ifade etmektedir.

C04-001, C04-002 ve diğer başlangıç çalışmalarındaki 195 hastadan, SOLIRIS® ile tedavi edilen PNH hastaları uzun vadeli uzatma çalışmasına (E05-001) kaydedilmiştir. Tüm hastalarda 10 ila 54 ay süren toplam SOLIRIS® maruziyeti sırasında intravasküler hemolizde bir azalma meydana gelmiştir. SOLIRIS® tedavisinden önceki tedavisiz dönemle karşılaştırıldığında, aynı süre zarfında SOLIRIS® tedavisi sırasında görülen trombotik olay sıklığı tedavisiz döneme göre daha az bulunmuştur. Bununla birlikte, bu bulgu kontrollü olmayan klinik çalışmalarda gösterilmiştir.

PNH Kaydı (M07-001) RBC transfüzyonu öyküsü olmayan PNH hastalarında SOLIRIS®'in etkililiğini değerlendirmek üzere kullanılmıştır. Bu hastalar, hemolizde artış (LDH ≥1,5 x ULN) ve yorgunluk, hemoglobinüri, abdominal ağrı, nefes darlığı (dispne), anemi (hemoglobin <100 g/L), majör advers vasküler olay (tromboz dahil), disfaji veya erektil fonsiyon bozukluğunu içeren ilişkili klinik semptomların varlığı ile tanımlanan yüksek hastalık aktivitesine sahiptir.

PNH Kaydında, SOLIRIS® ile tedavi edilen hastalarda hemoliz ve ilişkili semptomlarda azalma olduğu gözlenmiştir. 6. ayda, eritrosit transfüzyonu öyküsü olmayan SOLIRIS® ile tedavi edilen hastalarda LDH düzeyleri anlamlı olarak (p<0,001) azalmıştır (medyan LDH 305 U/L; Tablo 3). Ayrıca, SOLIRIS® ile tedavi edilen ve transfüzyon öyküsü olmayan hastaların %74'ü FACIT-Yorgunluk skorunda (yani 4 puan veya daha fazla artış) ve %84'ü EORTC yorgunluk skorunda (yani 10 puan veya daha fazla azalma) klinik olarak anlamlı iyileşmeler yaşamıştır.

Tablo 3: M07-001'de Transfüzyon Öyküsü Olmayan PNH Hastalarında Etkililik

Sonuçları (LDH düzeyi ve FACIT-Yorgunluk)

	M07-001
Parametre	SOLIRIS Transfüzyonsuz
Başlangıçta LDH düzeyi (medyan, U/L)	N = 43 1447
6. ayda LDH düzeyi (medyan, U/L)	N = 36 305
Başlangıçta FACIT-Yorgunluk skoru (medyan)	N = 25 32
Son mevcut değerlendirmedeFACIT-Yorgunlukskoru(medyan)

FACIT-Yorgunluk 0-52'lik bir ölçekte ölçülür ve daha yüksek değerler daha az yorgunluğa işaret eder.

Atipik Hemolitik Üremik Sendrom

aHÜS tedavisinde SOLIRIS®'in etkililiğini değerlendirmek için 3'ü erişkin ve ergen hastalarla (C08-002A/B, C08-003A/B, C10-004), 1'i ise pediyatrik ve ergen hastalarla (C10-003) gerçekleştirilen prospektif kontrollü 4 çalışmadaki 100 hastadan ve bir retrospektif çalışmadaki (C09-001r) 30 hastadan elde edilen veriler kullanılmıştır.

Çalışma C08-002A/B, aHÜS'ün erken fazında, klinik trombotik mikroanjiyopati belirtileri olan, PD/Pİ'ye rağmen trombosit sayımı ≤150 x 109/l, ve LDH ve serum kreatinin düzeyleri normalin üst sınırlarının üzerinde olan hastaların dahil edildiği prospektif, kontrollü, açık etiketli çalışmadır. Çalışma C08-003A/B, klinik trombotik mikroanjiyopati belirtilerinin belirgin kanıtı olmayan ve kronik PD/Pİ alan (iki haftada bir ≥1 PD/Pİ tedavisi ve ilk dozdan önce en az 8 hafta süreyle haftada en fazla 3 PD/Pİ tedavisi), uzun vadeli aHÜS hastalarının dahil edildiği prospektif, kontrollü, açık etiketli bir çalışmadır. Her iki prospektif çalışmadaki hastalar 26 hafta süreyle SOLIRIS® ile tedavi edilmiştir ve hastaların çoğu uzun süreli açık etiketli uzatma çalışmasına kaydedilmiştir. Her iki prospektif çalışmaya kaydedilen tüm hastalarda ADAMTS-13 düzeyi %5'in üzerinde olmuştur.

Hastalara, SOLIRIS® almadan önce meningokok aşısı uygulanmış ya da aşılamadan sonraki

2. haftaya kadar uygun antibiyotiklerle profilaktik tedavi verilmiştir. Tüm çalışmalarda, erişkin ve ergen aHÜS hastalarına uygulanan SOLIRIS® dozu şu şekildedir: 4 hafta boyunca her 7 ± 2 günde bir 900 mg, ardından 7 ± 2 gün sonra 1200 mg ve daha sonra, çalışma süresi boyunca, 14 ± 2 günde bir 1200 mg. SOLIRIS® 35 dakika süreyle intravenöz infüzyon yoluyla uygulanmıştır. Pediyatrik hastalarda ve 40 kg'dan daha düşük kilolu ergenlerde doz uygulaması rejimi, önerilen dozu ve planı vücut ağırlığını esas alarak tanımlayan farmakokinetik (FK) simülasyonuna dayalı olarak belirlenmiştir (bkz. Bölüm 4.2).

Birincil sonlanma noktaları arasında, çalışma C08-002A/B'de başlangıca göre trombosit sayımı değişikliği ve çalışma C08-003A/B'de TMA olayının olmaması durumu yer almıştır. Ek sonlanma noktaları arasında TMA müdahale oranı, hematolojik normalizasyon, tam TMA yanıtı, LDH, böbrek fonksiyonu ve yaşam kalitesindeki değişiklikler yer almıştır. TMA olayının olmama durumu, en az 12 hafta boyunca aşağıdakilerin olmaması olarak tanımlanmıştır: trombosit sayımında başlangıca göre >%25 azalma, PD/Pİ ve yeni diyaliz. TMA müdahaleleri, PD/Pİ ya da yeni diyaliz şeklinde tanımlanmıştır. Hematolojik normalizasyon, trombosit sayımlarının normalizasyonu ve ≥4 hafta boyunca LDH düzeylerinin ≥2 ardışık ölçümde sürdürülmesi olarak tanımlanmıştır. Tam TMA yanıtı, hematolojik normalizasyon ve serum kreatinin düzeyinde ≥4 hafta boyunca ≥2 ardışık ölçümde devam eden ≥%25 düşüş olarak tanımlanmıştır. Tedavi başlangıcındaki özellikler Tablo 4'te gösterilmektedir.

Tablo 4: C08-002A/B ve C08-003A/B'de Hasta Demografik Verileri ve Özellikleri

Parametre	C08-002A/B	C08-003A/B
	SOLIRIS N = 17	SOLIRIS N = 20
İlk tanı zamanından taramaya kadar geçen süre; ay, medyan (min., maks.)	10 (0,26, 236)	48 (0,66, 286)
Mevcut klinik TMA belirtisinden taramaya kadar geçen süre; ay, medyan (min., maks.)	<1 (<1, 4)	9 (1, 45)

Mevcut klinik TMA belirtisi için PD/Pİ seanslarının sayısı, medyan (min., maks.)	17 (2, 37)	62 (20, 230)
İlk eculizumab dozundan 7 gün önce PD/Pİ seanslarının sayısı, medyan (min., maks.)	6 (0, 7)	2 (1, 3)
Başlangıçtaki trombosit sayımı (× 10/l), ortalama (SS)	109 (32)	228 (78)
Başlangıçtaki LDH düzeyi (U/L), ortalama (SS)	323 (138)	223 (70)
Tanımlanan mutasyonu olmayan hastalar, n (%)	4 (24)	6 (30)

aHÜS Çalışması C08-002 A/B'deki hastalar en az 26 hafta süreyle SOLIRIS® almıştır. İlk 26 haftalık tedavi dönemi tamamlandıktan sonra hastaların çoğu, bir uzatma çalışmasına kaydedilerek SOLIRIS® almaya devam etmiştir. aHÜS çalışması C08-002A/B'de SOLIRIS® tedavisinin medyan süresi yaklaşık 100 haftadır (aralık: 2 hafta ila 145 hafta).

SOLIRIS® tedavisine başlandıktan sonra başlangıca göre terminal kompleman aktivitesindeki azalma ve trombosit sayımında artış gözlenmiştir. Terminal kompleman aktivitesindeki azalma, SOLIRIS® tedavisine başlandıktan sonra tüm hastalarda gözlenmiştir. Tablo 5'te aHÜS Çalışması C08-002A/B'nin etkililik sonuçları özetlenmektedir. Etkililik sonlanma noktalarındaki tüm oranlar iyileşmiş ya da 2 yıllık tedavi boyunca korunmuştur. Tam TMA yanıtı, yanıt veren tüm hastalarda sürdürülmüştür. Tedavi 26 haftadan daha uzun süre devam ettiğinde iki hasta daha LDH'nin normalizasyonu (1 hasta) ve serum kreatinin düzeyindeki azalmaya (2 hasta) bağlı olarak tam TMA yanıtına ulaşmış ve bu yanıtı sürdürmüştür. Tahmini glomerüler filtrasyon hızı (eGFR) ile ölçülen böbrek fonksiyonu, SOLIRIS® tedavisi sırasında iyileşmiş ve korunmuştur. Çalışma başlangıcında diyalizin gerekli olduğu beş hastanın dördü, SOLIRIS® tedavisi süresi boyunca diyalizi bırakabilmiş ve bir hastada yeni diyaliz gereksinimi olmuştur. Hastalar, sağlıkla ilişkili yaşam kalitelerinde (QoL) düzelme olduğunu bildirmiştir.

aHÜS Çalışması C08-002A/B'de SOLIRIS®'e yanıtlar, kompleman düzenleyici faktör proteinlerini kodlayan genlerde tanımlanmış mutasyonları olan ve olmayan hastalar arasında benzer olmuştur.

aHÜS Çalışması C08-003A/B'deki hastalar en az 26 hafta süreyle SOLIRIS® almıştır. İlk 26 haftalık tedavi dönemi tamamlandıktan sonra hastaların çoğu, bir uzatma çalışmasına kaydedilerek SOLIRIS® almaya devam etmiştir. aHÜS Çalışması C08-003A/B'de SOLIRIS® tedavisinin medyan süresi yaklaşık 114 haftadır (aralık: 26 ila 129 hafta). Tablo 5'te aHÜS Çalışması C08-003A/B'nin etkililik sonuçları özetlenmektedir.

aHÜS Çalışması C08-003A/B'de SOLIRIS®'e yanıtlar, kompleman düzenleyici faktör proteinlerini kodlayan genlerde tanımlanmış mutasyonları olan ve olmayan hastalar arasında benzer olmuştur. Terminal kompleman aktivasyonundaki azalma, SOLIRIS® tedavisine başlandıktan sonra tüm hastalarda gözlenmiştir. Etkililik sonlanma noktalarındaki tüm oranlar iyileşmiş ya da 2 yıllık tedavi boyunca korunmuştur. Tam TMA yanıtı, yanıt veren tüm hastalarda sürdürülmüştür. Tedavi 26 haftadan daha uzun süre devam ettiğinde, altı hasta daha serum kreatinin düzeyinde azalmaya bağlı olarak tam TMA yanıtına ulaşmış ve bu yanıtı sürdürmüştür. Herhangi bir hasta SOLIRIS® ile yeni diyalize gereksinim duymamıştır. eGFR ile ölçülen böbrek fonksiyonu, SOLIRIS® tedavisi sırasında artmıştır.

Tablo 5: Prospektif aHÜS Çalışmaları C08-002A/B ve C08-003A/B'de Etkililik

Sonuçları

	C08-002A/B N=17		C08-003A/B N=20
	26 haftada	2 yılda	26 haftada	2 yılda
Trombosit sayımında normalizasyon	14 (82)	15 (88)	18 (90)	18 (90)
Tüm hastalar, n (%) (%95 GA)	(57-96)	(64-99)	(68-99)	(68-99)
Başlangıç değeri anormal hastalar, n/n (%)	13/15 (87)	13/15 (87)	1/3 (33)	1/3 (33)
TMA olayının olmama durumu, n (%)	15 (88)	15 (88)	16 (80)	19 (95)
(%95 GA)	(64-99)	(64-99)	(56-94)	(75-99)
TMA müdahale oranı
Günlük eculizumab öncesi oranı,	0,88	0,88	0,23	0,23
medyan (min., maks.)	(0,04, 1,59)	(0,04, 1,59)	(0,05, 1,09)	(0,05, 1,09)
Gün boyunca eculizumab oranı, medyan (min., maks.)	0 (0, 0,31)	0 (0, 0,31)	0	0
P-değeri	P<0,0001	P<0,0001	P <0,0001	P<0,0001
Kronik Böbrek Yetmezliği'nde ≥1	10 (59)	12 (71)	7 (35)	12 (60)
aşamalık iyileşme,	(33-82)	(44-90)	(15-59)	(36-81)
n (%) (%95 GA)
eGFR değişikliği, ml/dak/1,73 m medyan (aralık)	20 (-1, 98)	28 (3, 82)	5 (-1, 20)	11 (-42, 30)
eGFR'de ≥15 ml/dak/1,73 m iyileşme,	8 (47)	10 (59)	1 (5)	8 (40)
n (%) (%95 GA)	(23-72)	(33-82)	(0-25)	(19-64)
Hgb'de > 20 g/l değişiklik, n (%)	11 (65)	13 (76)	9 (45)	13 (65)
(%95 GA)	(38-86)	(50-93)	(23-68)	(41-85)
Hematolojik normalizasyon, n (%)	13 (76)	15 (88)	18 (90)	18 (90)
(%95 GA)	(50-93)	(64-99)	(68-99)	(68-99)
Tam TMA yanıtı, n (%)	11(65)	13(76)	5 (25)	11(55)
(%95 GA)	(38-86)	(50-93)	(9-49)	(32-77)

eculizumab başlandıktan sonra ESA kesilmiştir.

Çalışma C08-003: 8 hasta ESA almış olup, eculizumab tedavi sırasında bu hastaların 3'ünde ESA

kesilmiştir.

aHÜS Çalışması C10-004'e trombotik mikroanjiyopati (TMA) belirtileri gösteren 41 hasta kaydedilmiştir. Çalışmaya kaydedilebilmeleri için hastaların trombosit sayımının normal aralığın alt sınırından düşük olması (LLN), serum LDH yükselmesi gibi hemoliz kanıtının bulunması ve kronik diyaliz gerektirmeksizin serum kreatinin düzeyinin normalin üst sınırlarının üzerinde olması gerekmiştir. Medyan hasta yaşı 35 yıldır (aralık: 18 ila 80 yaş). aHÜS Çalışması C10-004'e kaydedilen tüm hastalarda ADAMTS-13 düzeyi %5'in üzerindedir. Hastaların %51'inde tanımlanmış kompleman düzenleyici faktör mutasyonu veya otoantikor bulunmaktadır. Toplam 35 hasta, eculizumab öncesinde PD/Pİ almıştır. Tablo 6'da aHÜS C10-004'e kaydedilen hastaların başlıca başlangıç klinik ve hastalıkla ilişkili özellikleri özetlenmektedir.

Tablo 6: aHÜS Çalışması C10-004'e Kaydedilen Hastaların Tedavi Başlangıcındaki

Özellikleri

Parametre	aHÜS Çalışması C10-004 N = 41
aHÜS tanısından ilk çalışma dozuna kadar geçen süre; (ay), medyan (min., maks.)	0,79 (0,03, 311)
Mevcut klinik TMA belirtisinden ilk çalışma dozuna kadar geçen süre; (ay), medyan (min., maks.)	0,52 (0,03, 19)
Başlangıçtaki trombosit sayımı (× 10/l), medyan (min., maks.)	125 (16, 332)
Başlangıçtaki LDH düzeyi (U/L), medyan (min., maks.)	375 (131, 3318)
Başlangıçtaki eGFR (ml/min/1,73 m), medyan (min., maks.)	10 (6, 53)

aHÜS Çalışması C10-004'teki hastalar en az 26 hafta süreyle SOLIRIS® almıştır. İlk 26 haftalık tedavi dönemi tamamlandıktan sonra hastaların çoğu kronik doz uygulamalarına devam etmeyi seçmiştir.

SOLIRIS® tedavisine başlandıktan sonra başlangıca kıyasla terminal kompleman aktivitesinde azalma ve trombosit sayımında artış gözlenmiştir. SOLIRIS®, başlangıçtan 26. haftaya kadar ortalama trombosit sayımlarında artış ile gösterildiği üzere, kompleman-aracılı TMA aktivitesinin belirtilerini azaltmıştır. aHÜS C10-004'te ortalama (± SS) trombosit sayımı bir hafta itibariyle başlangıçtaki 119 ± 66 x109/l'den 200 ± 84 x109/l'ye yükselmiştir; bu etki 26 hafta boyunca devam etmiştir (26. haftada ortalama trombosit sayımı (± SS): 252 ± 70 x109/l). SOLIRIS® tedavisi sırasında medyan eGFR ile ölçülen böbrek fonksiyonunda iyileşme olmuştur. Başlangıçta diyalize gereksinim duyan 24 hastanın 20'si SOLIRIS® tedavisi süresince diyalizi bırakabilmiştir. Tablo 7'de aHÜS Çalışması C10-004'ün etkililik sonuçları özetlenmektedir.

Tablo 7: Prospektif aHÜS Çalışması C10-004'ün Etkililik Sonuçları

Etkililik Parametresi	aHÜS Çalışması C10-004 (N = 41) 26. haftada
Trombosit sayımında 26 hafta boyunca değişiklik (10/L)	111 (-122, 362)
Hematolojik Normalizasyon, n (%) Hematolojik normalizasyona kadar geçen medyan süre, haftalar (aralık)	36 (88) 46 (10, 74)
Tam TMA yanıtı, n (%) Tam TMA yanıtının medyan süresi, haftalar (aralık)	23 (56) 42 (6, 74)
TMA Olayının olmama Durumu, n (%) %95 GA	37 (90) 77; 97
Günlük TMA Müdahale Oranı, medyan (aralık) Eculizumab öncesinde Eculizumab tedavisi sırasında	0,63 (0, 1,38) 0 (0, 0,58)

ila 86 hafta).

SOLIRIS® ile daha uzun süreli tedavi (15 ila 126 hafta aralığında medyan 52 hafta) yetişkin aHÜS hastalarında artmış oranda klinik olarak anlamlı iyileşmeler ile ilişkilendirilmiştir. SOLIRIS® tedavisi 26 haftadan uzun süre devam ettiğinde, 3 ilave hastada (toplamda

hematolojik normalizasyon elde etmiştir. Son değerlendirmede, 41 hastadan 25'i (%61)

eGFR'de başlangıca göre ≥15 ml/dakika/1,73 m2 iyileşme göstermiştir.

Refrakter Jeneralize Miyastenia Gravis

İki prospektif kontrollü çalışmada (C08-001 ve ECU-MG-301 çalışmaları) ve bir açık etiketli uzatma çalışmasında (ECU-MG-302) 139 hastadan elde edilen veriler, refrakter jMG'li hastaların tedavisinde SOLIRIS®'in etkililiğini değerlendirmek için kullanılmıştır.

ECU-MG-301 (REGAIN) çalışması daha önceki tedavilerin başarısız olduğu ve semptomatik kalan hastalarda SOLIRIS®'e ilişkin 26 haftalık, çift kör, randomize, plasebo kontrollü, çok merkezli bir Faz 3 çalışmadır. Yüz yirmi beş hastadan 118'i (%94) 26 haftalık tedavi periyodunu tamamlamış ve takiben 117 (%94) hasta tüm hastaların SOLIRIS® tedavisi aldığı, açık etiketli, çok merkezli, uzun dönem güvenlilik ve etkililik uzatma çalışması olan ECU- MG-302'ye kaydedilmiştir.

ECU-MG-301 çalışmasında, anti-AChR antikorları için pozitif serolojik teste sahip, MGFA (Amerika Miyastenia Gravis Vakfı) klinik sınıflandırma derecesi II ila IV olan ve MG-ADL toplam skoru ≥6 olan jMG hastaları SOLIRIS® (n=62) ya da plasebo (n=63) alacak şekilde randomize edilmiştir. Çalışmaya dahil edilen tüm hastalar refrakter jMG hastaları olup, aşağıdaki önceden tanımlanmış kriterleri karşılamıştır:

İki ya da daha fazla immünosupresan tedavi (ya kombinasyon halinde ya da monoterapi olarak) ile en az bir yıl başarısız tedavi; yani hastalar immünosupresan tedavilere rağmen günlük yaşam aktivitelerinde azalma göstermeye devam etmiştir.

VEYA

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

SOLIRIS®'in intravenöz infüzyon yoluyla uygulanması nedeniyle emilim söz konusu

değildir.

Dağılım:

Dağılım konusunda detaylı bilgi için Bölüm 5.2 – Farmakokinetik Parametrelere bakınız.

Biyotransformasyon:

İnsan antikorları retiküloendotelyal sistem hücrelerinde endositotik sindirime uğrarlar. Eculizumab yalnızca doğal aminoasitleri içermektedir ve bilinen aktif metaboliti yoktur. İnsan antikorları büyük oranda lizozomal enzimler tarafından küçük peptitlere ve aminoasitlere katabolize edilir.

Eliminasyon:

SOLIRIS®'in karaciğer, böbrek, akciğer ya da gastrointestinal yollarla eliminasyonunun değerlendirilmesi amacıyla spesifik çalışmalar gerçekleştirilmemiştir. Normal böbreklerde, antikorlar sekrete edilmez ve büyüklüklerinden dolayı filtrasyona uğramazlar.

Farmakokinetik/farmakodinamik ilişki(ler):

PNH'si olan 40 hastada, çoklu dozlardan sonra farmakokinetik parametrelerin tahmin edilmesi için 1-kompartmanlı bir model kullanılmıştır. Ortalama klerens; 0,31 ± 0,12 ml/saat/kg; ortalama dağılım hacmi 110,3 ± 17,9 ml/kg ve ortalama eliminasyon yarılanma ömrü 11,3 ± 3,4 gündür. Kararlı duruma PNH erişkin doz rejimi kullanılarak 4 haftada ulaşılmıştır.

PNH hastalarında, farmakodinamik aktivite ile eculizumab serum konsantrasyonları arasında doğrudan bir korelasyon vardır ve ≥35 mikrogram/ml'nin üzerindeki minimum konsantrasyonun idamesi, PNH hastalarının büyük kısmında esasen hemolitik aktivitenin tamamen blokajına yol açar.

C08-002A/B ve C08-003A/B çalışmalarında önerilen SOLIRIS® rejimi almış 37 aHÜS hastasından alınan çoklu doz FK verileri üzerinde, standart 1 kompartman modelli ikinci bir popülasyon FK analizi gerçekleştirilmiştir. Bu modelde, 70 kg vücut ağırlığına sahip tipik bir aHÜS hastasında SOLIRIS® klerensi 0,0139 l/saat ve dağılım hacmi 5,6 l'dir. Eliminasyon yarılanma ömrü 297 saattir (yaklaşık 12,4 gün).

İkinci popülasyon FK modeli, aHÜS C10-003'te önerilen SOLIRIS® rejimini almış olan

22 pediyatrik aHÜS hastasından elde edilen çoklu doz FK verilerine uygulanmıştır. SOLIRIS®'in klerensi ve dağılım hacmi pediyatrik hastalarda ağırlık kategorisine dayalı doz rejiminin temelini oluşturan ağırlığa bağımlıdır (bkz. Bölüm 4.2). Pediyatrik aHÜS hastalarında SOLIRIS®'in klerens değerleri 70, 30 ve 10 kg vücut ağırlıkları için sırasıyla 10,4, 5,3 ve 2,2 ml/saat ve karşılık gelen dağılım hacmi değerleri sırasıyla 5,23, 2,76 ve 1,21 l'dir. Karşılık gelen eliminasyon yarılanma ömrü, 349 ila 378 saat (yaklaşık 14,5 ila 15,8 gün) aralığında neredeyse hiç değişmemiştir.

Eculizumabın klerens ve yarılanma ömrü de plazma değiş-tokuş girişimleri sırasında değerlendirilmiştir. Plazma değiş-tokuş, 1 saatlik girişimi takiben eculizumab konsantrasyonlarında yaklaşık olarak %50 azalma ile sonuçlanmıştır ve eculizumab eliminasyon yarılanma ömrü 1,3 saate düşmüştür. Plazma infüzyonu veya değiş-tokuş alan aHÜS hastalarına SOLIRIS® uygulandığında ek doz uygulamaları önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.2).

Önerildiği gibi uygulanan SOLIRIS® ile tedavi edilen tüm aHÜS hastaları terminal kompleman aktivasyonunda hızlı ve sürekli bir azalma göstermiştir. aHÜS hastalarında, farmakodinamik aktivite doğrudan eculizumab serum konsantrasyonları ile korelasyon halindedir ve en alt değerlerin yaklaşık 50-100 mikrogram/ml düzeyinde korunması tüm aHÜS hastalarında terminal kompleman aktivasyonunda esas olarak tam bir blokaj sağlamaktadır.

FK parametreleri PNH, aHÜS, refrakter jMG ve NMOSB hasta popülasyonları arasında tutarlıdır.

0,5 µg/mL altındaki serbest C5 konsantrasyonları ile ölçülen farmakodinamik aktivite PNH, aHÜS, refrakter jMG ve NMOSB hastalarında terminal kompleman aktivitesinin hemen hemen tam blokajı ile korelasyon gösterir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet, ırk, yaş (geriyatrik), vücut ağırlığı veya böbrek ya da karaciğer yetmezliğinin varlığına göre belirlenen özel PNH veya refrakter jMG hasta popülasyonlarında SOLIRIS® farmakokinetiğinin değerlendirilmesi amacıyla spesifik çalışmalar yürütülmemiştir. PNH, aHUS, refrakter jMG ve NMOSB hastalarında yapılan çalışmalar arasında toplanan veriler üzerinde yapılan popülasyon FK analizi cinsiyet, ırk, yaş (geriyatrik) veya böbrek veya karaciğer fonksiyon bozukluğu varlığının eculizumab farmakokinetiğini etkilemediğini göstermiştir. Vücut ağırlığı, pediatrik hastalarda, bu hastalarda vücut ağırlığına dayalı doz gerektiren, daha düşük bir eculizumab klerensiyle sonuçlanan önemli bir eşdeğişken olmuştur.

Pediyatrik popülasyon:

Eculizumabın farmakokinetiği, vücut ağırlığına dayalı doz rejimiyle ücut ağırlığına bağlı doz rejimi alan Çalışma M07-005'teki pediatrik PNH hastalarında (11 ila 18 yaşından küçük) ve C08-002, C08-003, C09-001r ve C10-003 Çalışmalarındaki pediatrik aHÜS hastalarında (2 ay ila 18 yaşından küçük) değerlendirilmiştir.

Vücut ağırlığı, ergen PNH hastalarında daha düşük bir eculizumab klerensi (0,0105 L/s) ile sonuçlanan anlamlı bir eşdeğişken olmuştur. <40 kg pediatrik hastalar için doz, aHÜS pediatrik hastalarına dayanmaktadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

İnsan serumunda eculizumabın C5 için özgüllüğü iki in vitro çalışmada değerlendirilmiştir.

Eculizumabın doku çapraz-reaktivitesi 38 insan dokusundan oluşan bir panele bağlanma değerlendirilerek incelenmiştir. Bu çalışmada incelenmiş insan doku panelindeki C5 ekspresyonu, yayınlanmış C5 ekspresyonu ile ilgili raporlarla tutarlıdır; düz kas, çizgili kas ve böbrek proksimal tübüler epitelinde C5 ekspresyonu bildirilmiştir. Beklenmedik doku çapraz- reaktivitesi gözlenmemiştir.

İnsanların dışındaki türlerde farmakolojik aktivite olmadığından eculizumab ile hayvanlar üzerinde üreme çalışmaları gerçekleştirilmemiştir.

Mürin C5'ini hedefleyen bir vekil surrogate antikor ile farelerde gerçekleştirilen 26 haftalık bir toksisite çalışmasında, tedavi incelenmiş herhangi bir toksisite parametresini etkilememiştir. Çalışma sırasında hem dişi hem de erkek farelerde hemolitik aktivite etkili bir şekilde bloke edilmiştir.

C5 blokajının üreme açısından güvenliliğini değerlendirmek amacıyla kullanılan, Bbir surrogate terminal kompleman inhibitör antikorla fareler üzerinde yapılan üreme toksikolojisi çalışmalarında tedaviyle ilişkili belirgin etkiler ya da advers etkiler gözlenmemiştir. Bu çalışmalar fertilite ve erken embriyonik gelişim, gelişimsel toksisite ve pre- ve postnatal gelişim değerlendirmesini içermiştir.

Organogenez sırasında antikora maternal maruziyet meydana geldiğinde, yüksek antikor dozuna maruz kalmış (vücut ağırlığı karşılaştırmasına dayalı olarak insanda önerilen maksimum SOLIRIS® dozunun yaklaşık 4 katı) annelerin doğurduğu 230 yavrunun içinde iki retinal displazi vakası ve bir umbilikal herni vakası gözlenmiştir. Bununla birlikte, maruziyet fetal kaybı ya da neonatal ölümü artırmamıştır.

Hayvanlar üzerinde, eculizumabın genotoksik ve karsinojenik potansiyelini değerlendiren çalışmalar yürütülmemiştir.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum fosfat, monobazik Sodyum fosfat, dibazik

Sodyum klorür Polisorbat 80 Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Bu tibbi ürün, Bölüm 6.6'da belirtilenler dışında başka tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

30 ay

Seyreltildikten sonra, tıbbi ürün hemen kullanılmalıdır. Bununla birlikte kimyasal ve fiziksel olarak 2°C - 8°C'de 24 saat stabil kaldığı gösterilmiştir.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

2ºC - 8ºC arasında buzdolabında saklayınız.

Dondurmayınız.

Işıktan korumak için orijinal ambalajında saklayınız.

Orijinal ambalajındaki flakonlar yalnızca bir kez en fazla 3 günlük bir süre için buzdolabından çıkarılabilir. Bu sürenin sonunda ürün tekrar buzdolabına konulabilir. Tıbbi ürünün seyreltilmesinden sonraki saklama koşulları için Bölüm 6.3'e bakınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Bir tıpa (bütil, silikonize) ve bir contası (alüminyum) olan, flip-off kapaklı (polipropilen) bir flakon içinde (Tip I cam) 30 ml konsantre çözelti olarak temin edilmektedir.

Bir flakonluk ambalaj büyüklüğü.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliğiâ€� ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleriâ€�ne uygun olarak imha edilmelidir.

SOLIRIS® çözeltisi uygulanmadan önce partiküler madde ve renk değişimi açısından gözle

kontrol edilmelidir.

Hazırlanması ile ilgili talimatlar:

Sulandırarak hazırlama ve seyreltme, özellikle asepsiye dikkat edilerek, iyi uygulama

kurallarına uygun olarak gerçekleştirilmelidir.

Toplam SOLIRIS® miktarını steril bir enjektör kullanarak flakon(lar)dan çekiniz.

Önerilen dozu bir infüzyon torbasına transfer ediniz.

Seyreltici olarak Sodyum klorür 9 mg/ml (%0,9) enjeksiyonluk çözeltisi, sodyum klorür 4,5 mg/ml (%0,45) enjeksiyonluk çözeltisi ya da su içinde %5 dekstroz kullanıp infüzyon torbasına ekleyerek SOLIRIS®'in nihai konsantrasyonu 5 mg/ml olacak şekilde seyreltiniz.

5 mg/ml seyreltilmiş çözeltinin nihai hacmi, 300 mg dozlar için 60 ml, 600 mg dozlar için 120 ml, 900 mg dozlar için 180 ml ve 1200 mg dozlar için 240 ml'dir. Çözelti berrak ve renksiz olmalıdır.

Ürün ve seyrelticinin tam olarak karışması için seyreltilmiş çözeltiyi içeren infüzyon torbasını hafifçe karıştırınız.

Uygulamadan önce seyreltilmiş çözeltinin, ortamdaki havaya maruz bırakılarak oda sıcaklığına gelmesi sağlanmalıdır.

Ürün herhangi bir koruyucu içermediğinden, flakonda kullanılmadan kalmış ürün

atılmalıdır.

Aşırı Alkol Kullanımı, Alkolizm Alkol bağımlılığı, alkol kullanımı ve alkol sorunları arasındaki farkı açıklamak güçtür. Örneğin, geçmişte alkol kullanmış olan bir kimsenin mutlaka alkol bağımlısı olması gerekmez.

HIV ve Aids HIV, Human Immunodeficiency Virus’dür (İnsanlarda Bağışıklık Sistemini Bozan Virüsdür). Bu virüs AIDS hastalığına sebep olur.

İLAÇ EŞDEĞERLERİ

Eşdeğer İlaç Adı	Barkodu	İlaç Fiyatı
SOLIRIS	8680131470013	189,572.66TL
Diğer Eşdeğer İlaçlar

	Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.
	Deri Kanseri Deri kanseri çok rastlanan bir hastalıktır. Üç ana türü bulunur ;genelde kemirici ülser olarak bilinen bazal hücreli karsinom, yassı hücreli karsinom ve kötü huylu tümör.
	Tiroid Kanseri En sık görülen tiroid kanseri türü olan papiller tiroid kanseri, tüm tiroid kanserlerinin yaklaşık %70'ini oluşturur.