5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Hipotalamik hormon ATC kodu: H01CB01

Somatostatin, yapısı ve etkisi açısından doğal somatostatin ile özdeş olan bir sentetik tetradekapeptittir.

Somatostatinin terapötik dozajı, ağırlıklı olarak sindirim kanalının ekzo- ve endokrin sekretuvar fonksiyonları üzerindeki inhibe edici etkisine olduğu kadar, splanknik alana kan akışındaki bir azalmaya da dayanmaktadır.

Bilhassa, somatostatinin farmakolojik etkililiğinde aşağıdaki mekanizmalar yer almaktadır:

Üst gastrointestinal kanama için

Pentagastrin tarafından stimüle edilen bazal ve gastrik asit sekresyonunun inhibisyonu

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Somatostatinin intravenöz olarak infüze edilmesinin ardından, radyoimmünoassay ile aşağıdaki plazma yarılanma ömürleri hesaplanmıştır:

Sağlıklı yetişkinler 1,1-3,0 dakika

Kronik karaciğer hastalığı olan hastalar 1,2-4,8 dakika Böbrek yetmezliği olan hastalar 2,6-4,9 dakika

Somatostatinin son derece kısa plazma yarılanma ömründen dolayı, sürekli bir infüzyon olarak uygulanmalıdır.

Somatostatinin nerede ve nasıl elimine edildiği bilinmemektedir. Eliminasyon, neredeyse tamamen, plazmadaki, karaciğerdeki, ve böbreklerdeki endo- ve aminopeptidazlar tarafından gerçekleştirilir.

Emilim:

Somatostatin peptit yapıda olduğundan, sadece terapötik olarak, intravenöz yolla verilir, bundan dolayı emilim ve biyoyararlanımı % 100 olarak dikkate alınır. Sürekli infüzyonu takiben 15 dakika içinde plato düzeyine ulaşılır. Ortalama plato seviyeleri infüzyon hızına bağlıdır ve önerilen dozda saatte 0,250 mg olarak uygulandığında 300-3000 pg/ml arasında değişir. Deri altı bolus enjeksiyonu takiben, ilacın uygulanmasından 5 dakika sonra C'a ulaşılır ve aynı dozun intravenöz olarak verilmesine kıyasla, daha düşük plazma somatostatin düzeyleri elde edilir.

Dağılım:

İlacın plazmadan kaslar, deri ve bağırsak gibi dokulara geçişi hızlıdır. Yıkıma uğramamış somatostatin ekstravasküler depo bölgelerinden plazmaya yavaşça salınır. Somatostatin plazma proteinlerine bağlanarak proteolitik yıkımdan kısmen korunur, bu durum somatostatinin radyoimmünolojik olarak tanınmasını engeller.

Biyotransformasyon:

Somatostatinin birçok biyolojik tayin sistemlerinde (insülin, glukagon ve büyüme hormonu salımınım inhibisyonu) ana bileşik ile eşit güçlü, benzer bir yan ürüne, [des-Ala]- somatostatine hızla dönüştüğü bilinmektedir. Uygulamadan sadece iki dakika sonra % 40 oranında [des-Ala]-somatostatine dönüşüm meydana gelir.

Karaciğer, somatostatinin klerensinde önemli bir rol oynamamasına rağmen, böbrek metabolik klerense dahil olabilir.

Eliminasyon:

Eksojen olarak uygulanmış somatostatin, sağlıklı deneklerde, yaklaşık 2 dakikalık (1,1-3,0 dakika arası) bir yarılanma ömrü ile başlangıç değerine (10-35 pg/ml) ulaşana kadar, plazmadan hızla temizlenir. Bu koşullarda metabolik klerens hızı yaklaşık 2000 ml/dakikadır. Klerens hızı, ne kompanse sirozlu hastalarda, ne de Tip-II diyabetlilerde değişmiştir. Son dönem kronik böbrek yetmezliğinde, klerens hızında doza bağlı bir azalma gözlemlenmiştir.

Vücuttan atılım ile ilgili veri bulunmamaktadır. Doğal yapıda bir peptit olduğundan, normal protein yıkımını takiben atıldığı düşünülmektedir.

Doğrusallık /Doğrusal olmayan durum Veri yoktur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlı hastalarda farmakokinetiği:

Şiddetli böbrek yetmezliği bulunan yaşlı hastalarda ilaç dozunun ayarlanması gerekmektedir.

Karaciğer fonksiyon bozukluğunda farmakokinetiği:

Karaciğerde çok düşük miktarlarda metabolize olduğundan, karaciğer yetmezliğinde doz ayarlanmasına gerek yoktur.

Böbrek fonksiyon bozukluğunda farmakokinetiği:

Somatostatinin vücuttan atılım ile ilgili veri bulunmamaktadır. Doğal yapıda bir peptit olduğundan, normal protein yıkımını takiben atıldığı düşünülmektedir. Ancak böbrek fonksiyon bozukluğunda vücutta birikebilir. Bu nedenle böbrek yetersizliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekir (bkz. Bölüm 4.2).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite

LD50 (mg/kg vücut ağırlığı) Fareler 33 mg/kg vücut ağırlığı Sıçanlar 21 mg/kg vücut ağırlığı

Kronik toksisite

İntravenöz olarak 11 mikrogram, 33 mikrogram ve 100 mikrogram somatostatin/kg/vücut ağırlığı alan sıçanlardaki 5-günlük çalışmalarda, vücut ağırlığı üzerinde bir etki bulunmamıştır.

Sıçanlardaki ve tavşanlardaki subakut çalışmalar, anlamlı ve doz ile korele olan bulgular göstermemiştir. Köpeklerde, en yüksek doz grubundaki (28 gün boyunca 100 mikrogram/kg/saat i.v.) 4 hayvanda, fonksiyonel veya histomorfolojik değişiklikler olmaksızın gri lekeleri olan pankreas bulunmuştur.

Farklı hayvan türlerine ait (rodentler ve rodent olmayanlar) subkronik toksisiteye ilişkin çalışmalar, bileşiğe özgü toksik etkilere ilişkin kanıtlar ortaya koymamıştır.

Mutajenik ve tümörijenik potansiyel

Somatostatin, mutajenik etkileri açısından test edilmemiştir. Endojen bir madde olarak, terapötik konsantrasyonlarda somatostatinden, bu açıdan şüphe edilmemektedir. Hayvanlarda tümörijenik potansiyeline ilişkin uzun süreli çalışmalar yoktur.

Üreme toksisitesi

Somatostatin plasentayı geçer.

Somatostatin, üreme toksisitesi açısından yeterli şekilde araştırılmamıştır. Sıçanlardaki üreme toksisitesi tipik idi. Öte yandan, gösterilebilen hasar spesifik olmamakla birlikte, farelerde yapılan spesifik embriyo toksisite testlerinde kesin bir etki ekarte edilememiştir.

İnsanlarda gebelik ve laktasyon sırasında somatostatin kullanımına ilişkin deneyim yoktur.

Deri Kanseri Deri kanseri çok rastlanan bir hastalıktır. Üç ana türü bulunur ;genelde kemirici ülser olarak bilinen bazal hücreli karsinom, yassı hücreli karsinom ve kötü huylu tümör.

İnme İnme, beynin hasar görmesinin sonucudur. Bu hasar, beynin bir kısmındaki ya bir kanama ya da akut kan eksikliği nedeniyle o kısmın geçici ya da kalıcı olarak işlevini yapamamasına yol açar.