SOMATOSTATIN EUMEDICA 3 mg IV inf. için liyofilize toz içeren flakon Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Hipotalamik hormon - büyüme önleyici hormon ATC Kodu: H01CB01

Doğal yolla oluşan somatostatin ilk olarak hayvanların hipotalamusundan izole edilen ve daha sonra tüm sindirim sistemi boyunca hem epitel hücrelerinde hem de sinir ağlarında bulunan 14 aminoasitten oluşmuş bir oligopeptiddir.

SOMATOSTATİN EUMEDICA doğal hormona benzer sentetik bir polipeptiddir. Somatostatin-14 beş tip somatostatinreseptörünün hepsine bağlanır.

Somatostatinin hem endokrin ve ekzokrin salgıların kontrolünde hem de gastrointestinal hareketliliğin düzenlenmesinde rolü bulunmaktadır. Farmakolojik dozlarda uygulandığında, Somatostatin gastrointestinal sekresyon ile birlikte gastrointestinal fonksiyonu ve hareketliliği de inhibe eder ve splanknik kan akışını azaltır.

Somatostatinin 250 jag’lık bolus enjeksiyonu, sirozlu hastalarda özofagus varis basıncında, sürekli infüzyonun neden olduğu söylenen düşüşten daha hızlı bir düşüşü indükler. Bu hastalarda Somatostatinin sürekli infüzyonu, özofagus varis basıncını düşürmede sürekli bir etki gösterir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Somatostatin, suda serbestçe çözünebilen bir bileşiktir. Kısa yanlanma ömürlü ve peptid yapısında olması nedeniyle somatostatin, sürekli intravenöz infüzyon olarak uygulanmalıdır. Kronik karaciğer hastalığı metabolik klerensi etkilemiyor gibi gözükse de, son dönem kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda klerens oranında, doza bağlı bir azalma gözlemlenmiştir, somatostatinin, hızlı, eşit güçteki bir yan ürün olan [des-Ala1]- somatostatine dönüştüğü bilinmektedir.

Emilim:

Somatostatin peptid yapıda olduğundan, sadece terapötik olarak, intravenöz yolla verilir, bundan dolayı emilim ve biyoyararlanımı % 100 olarak dikkate alınır. Sürekli infüzyonu takiben 15 dakika içinde plato düzeyine ulaşılır. Ortalama plato seviyeleri infüzyon hızına bağlıdır, ve önerilen dozda uygulandığında (250 (j,g/saat) 300-3000 pg/ml arasında değişir. Deri altı bolus enjeksiyonu takiben, ilacın uygulanmasından 5 dakika sonra CMAx’a ulaşılır ve aynı dozun intravenöz olarak verilmesine kıyasla, daha düşük plazma somatostatin düzeyleri elde edilir.

Dağılım :

İlacın plazmadan kaslar, deri ve barsak gibi yüksek kitleli dokulara geçişi hızlıdır. Yıkıma uğramamış somatostatin ekstravaskular depo bölgelerinden (muhtemel göreceli olarak proteolitik enzim içermeyen) plazmaya yavaşça salınır. Somatostatin plazma proteinlerine bağlanarak proteolitik yıkımdan kısmen korunur, bu durum somatostatin in radyoimmünolojik olarak tanınmasını engeller.

Bivotransformasvon :

Somatostatinin bir çok biyolojik tayin sistemlerinde (insülin, glukagon ve büyüme hormonu salımmınm inhibisyonu) ana bileşik ile eşit güçlü, benzer bir yan ürüne, [des-Ala1]-somatostatine hızla dönüştüğü bilinmektedir. Uygulamadan iki dakika sonra % 40 oranında [des-Ala1]- somatostatine dönüşüm meydana gelir.

Karaciğer, somatostatinin klerensinde majör bir organ olmadığı halde böbrek metabolik klerense dahil olabilir.

Eliminasyon :

Eksojen olarak uygulanmış somatostatin, sağlıklı deneklerde, yaklaşık 2 dakikalık (1.1-3.0 dakika) bir yarılanma ömrü ile, başlangıç değerine (10-35 pg/ml) ulaşana kadar, plazmadan hızla temizlenir. Bu koşullarda metabolik klerens hızı yaklaşık 2000 ml/dak.dır.

Klerens hızı, ne kompanse sirozlu hastalarda, ne de Tip-II diyabetlilerde değişmiştir. Son dönem kronik böbrek yetmezliğinde, klerens hızında doza bağlı bir azalma gözlemlenmiştir.

Vücuttan atılım ile ilgili veri bulunmamaktadır. Doğal yapıda bir peptid olduğundan, normal protein yıkımını takiben atıldığı düşünülmektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği

Şiddetli renal yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <10 ml/ dak) metabolik klerens azalmıştır ve kararlı durum plazma konsantrasyonu iki katına çıkmıştır.

Karaciğer yetmezliği

Kronik karaciğer hastalığının somatostatinin metabolik klerensini önemli şekilde etkilediği görülmemektedir.

Diabetes mellitus hastalığı

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite:

Farelerde intravenöz uygulama ile elde edilen ölümcül olmayan maksimum doz, erkek ve dişilerde 24 mg/kg’dır. Bu doz insanlarda 3.5 [j,g/kg’a karşılık gelen 0.25 mg SOMATOSTATİN EUMEDICA bolus enjeksiyon dozu ile karşılaştırıldığında farelerdeki ölümcül olmayan maksimum dozdan yaklaşık 10.000 kat daha azdır.

Dişi ve erkek sıçanlarda intravenöz uygulama ile elde edilen ölümcül olmayan maksimum doz 10 mg/kg’dır.

Hayatta kalan hayvanların (fare ve sıçanlar) iyileşmesi, uygulamadan 24 saat sonra tamamlanmıştır ve hiç gecikmiş ölüm gözlemlenmemiştir.

Subakut toksisite:

Sıçanlarda, SOMATOSTATİN EUMEDICA, 4 hafta boyunca sürekli intravenöz olarak uygulandığında, minimum toksisite gözlemlenmiştir. Erkek sıçanlarda, test edilen en yüksek doz olan 1.8 mg/kg/gün’de, gözlemlenen tek etki olan kısmen daha düşük kilo artışı sadece % 11 ’e ulaşılır. Dişi sıçanlarda 1.8 mg/kg/gün ’e kadar ve, dişi ve erkek sinomolgus maymunlannda 1.2 mg/kg/gün dozuna kadar bir etki görülmemiştir. Advers etki gözlenmeyen düzeylerde plazma konsantrasyonlan, insan terapötik plazma düzeylerinden 86-865 kat daha yüksektir.

Genotoksisite testleri

Bu testlerde, bileşik için, mutajenik yada klastojenik potansiyel gösterilmemiştir.

Reprodüktif çalışmalar

Bu çalışmalar, SOMATOSTATİN EUMEDICA’nın, hamile veya emziren kadınlara verilmesi amaçlanmadığından, yapılmamıştır. Somatostatin, gelişmekte olan sıçanlarda advers davranışsal etkiler gösterir. Sıçanlarda ve maymunlarda, 4 haftalık sürekli infüzyon sonrası, erkek ve dişi üreme organlarında advers etkiler görülmemiştir. Somatostatinin pitüiter gonadotropik hücreler ve överlere etkileri, literatürde 5 günlük bir çalışmada bildirilmiştir. 400 [j,g/kg/gün’lük subkutan dozun 5 gün uygulanmasından sonra LH- üreten hücrelerin inhibisyonu, follikulogenezin inhibisyonu ve atretik foliküllerin artışı gözlenmiştir.

Karsinojenite

SOMATOSTATİN EUMEDICA’nın uzun dönemlerde uygulanması amaçlanmadığından, karsinojenisite çalışmaları yapılmamıştır.

Yüksek Tansiyon Hipertansiyon sürekli anormal derecede yüksek olan kan basıncıdır. Tansiyon atardamarlarınızdaki kanın basıncıdır.

Doğum Sonrası Depresyonu Doğum sonrası depresyonu, doğumdan sonra her on kadından biri tarafından tecrübe edilen stresli bir durumdur.