SOMAVERT 15 mg 30 flakon Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer ön hipofiz lobu hormonları ve analogları ATC kodu: H01AX01

Etki mekanizması

Pegvisomant genetik olarak büyüme hormonu reseptör antagonistine modifiye edilen insan büyüme hormonu analoğudur. Pegvisomant, hücre yüzeylerinde büyüme hormonu reseptörlerine bağlanır ve buralarda büyüme hormonunun bağlanmasını engeller ve böylece hücre içi büyüme hormonu sinyal iletimini bozar. Pegvisomant, GH reseptörü için oldukça seçicidir ve prolaktin dahil diğer sitokin reseptörleriyle, çapraz reaksiyon vermez.

Farmakodinamik etkiler

Pegvisomant ile büyüme hormonunun etkisinin inhibisyonu, insülin benzeri büyüme faktörü-I (IGF-I)' in, ayrıca büyüme hormonuna duyarlı serbest IGF-I, IGF bağlayan protein-3 (IGFBP- 3) ve aside dayanıksız IGF-I alt-ünitesi (ALS) gibi diğer serum proteinlerinin konsantrasyonlarında azalma ile sonuçlanır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Akromegalik hastalar (n=112) plasebo ve pegvisomantın karşılaştırıldığı 12 haftalık, randomize, çift kör, çok merkezli bir çalışmada tedavi edilmişlerdir. SOMAVERT tedavisi uygulanan grupta ortalama IGF-I (p<0,0001), serbest IGF-I (p<0,05), IGFBP-3 (p<0,05) ve ALS'de (p<0,05) başlangıçtan sonraki tüm vizitlerde doz bağımlı bir şekilde, istatistiksel olarak anlamlı düşüşler görülmüştür. Çalışma sonunda (12. hafta) plasebo, 10 mg/gün, 15 mg/gün ya da 20 mg/gün SOMAVERT ile tedavi edilen deneklerin sırasıyla %9,7, %38,5,

%75 ve %82 kadarında serum IGF-I normalleşmiştir.

Plasebo ile karşılaştırılan tüm doz gruplarında toplam bulgu ve belirti skorlarındaki iyileşme açısından plasebodan (p<0,05) istatistiksel olarak anlamlı farklılıklar gözlemlenmiştir.

38 akromegalik denekten oluşan bir grup, her gün pegvisomant dozunun uygulandığı en az 12 ay (ortalama=55 hafta) boyunca uzun dönemli, açık etiketli, doz titrasyonlu bir kohort çalışmada izlenmiştir. Bu kohorttaki ortalama IGF-I konsantrasyonu pegvisomant ile 917 ng/mL'den 299 ng/mL'ye düşerken %92 kadarında normal (yaşa uygun) IGF-I konsantrasyonu sağlanmıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Derialtına uygulamayı takiben pegvisomant emilimi uzun ve yavaştır, doruk serum pegvisomant konsantrasyonlarına, genellikle uygulamadan 33 ila 77 saat sonrasına kadar ulaşılamaz. Derialtına uygulanan dozun ortalama emilimi intravenöz uygulanan doza göre

%57'dir.

Dağılım:

Pegvisomantın görünür dağılımhacmigöreceliolarakküçüktü r (7-12 L).

Biyotransformasyon:

Pegvisomant metabolizması çalışılmamıştır.

Eliminasyon:

Çoklu dozları takiben pegvisomantın ortalama toplam vücut sistemik klirensinin, 10 ila 20 mg/gün arasında değişen subkutan dozlar için 28 ml / saat olduğu tahmin edilmektedir. Pegvisomatın renal klirensi göz ardı edilebilir ve toplam vücut kliresinin %1'inden az olarak hesaplanmıştır. Pegvisomant tekli ya da çoklu dozların ardından genel olarak tahmini 74-172 saat aralığındaki ortalama yarılanma ömrü ile, serumdan yavaşça elimine edilebilir.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Derialtına tek doz pegvisomant uygulamasından sonra 10, 15, 20 mg'lık artan dozlarda doğrusallık gözlenmemiştir. Popülasyon farmakokinetiği çalışmalarında kararlı halde yaklaşık olarak lineer farmakokinetik gözlemlenmiştir. İki uzun dönemli çalışmada 10-15-20 mg günlük doz alan 145 hastadan elde edilen verilere göre ortalama pegvisomant serum konsantrasyonları (±SD) sırasıyla 8.800 ± 6.300ng/mL, 13.200 ± 8.000 ng/mL, 15.600 ±

10.300 ng/mL olarak saptanmıştır.

Pegvisomant farmakokinetiği normal sağlıklı gönüllüler ve akromegali hastalarında benzerdir ancak zayıf kişilere nazaran daha ağır olan kişilerde pegvisomantın toplam vücut klirensi daha yüksek olmaya meyillidir; dolayısıyla daha yüksek dozda pegvisomant gerekebilir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçan ve maymunlarda tekrarlanan doz toksisitesi çalışmalarına dayanılarak klinik dışı veriler insanlar için herhangi bir özel risk göstermemiştir. Bununla birlikte, maymunlardaki belirgin farmakolojik yanıttan ötürü, terapötik dozlar alan hastalarda erişilenden daha yüksek sistemik maruziyetler çalışılmamıştır. Tavşanlardaki bir segment II testi (deney hayvanları üzerinde yapılan bir teratojenite testidir) dışında başka herhangi bir üreme toksisite çalışması gerçekleştirilmemiştir.

Günlük 30 mg doz uygulanan iki uzun dönemli çalışmadaki, ortalama plazma konsantrasyonlarına dayanarak insan maruziyetinin üç katına eşit maruziyet düzeylerinde yapılan sıçan karsinojenite çalışmalarında, erkeklerde enjeksiyon bölgelerinde fibrozis ve histiositik inflamasyon ile ilişkili malign fibröz histiositoma gözlemlenmiştir. İnsanlar için bu yanıtın önemi şu an için bilinmemektedir. Enjeksiyon bölgesi tümörlerinin insidansındaki artış büyük olasılıkla irritasyon ve sıçanın tekrarlayan subkutan enjeksiyona karşı geliştirdiği aşırı duyarlılıktan dolayı görülmüştür.

Hamile tavşanlarda 1,3 ve 10 mg/kg/gün SOMAVERT dozları subkutan uygulanarak erken embryonik gelişim ve embryo- fetal gelişim çalışmaları gerçekleştirilmiştir. Organogenez sırasında SOMAVERT uygulaması ile ilişkili teratojenik etkilere dair herhangi bir kanıtına rastlanmamıştır. 10 mg/kg/gün dozunda (vücut yüzey alanı baz alınarak hesaplandığında insana uygulanan maksimum terapötik dozun 6 katı) her iki çalışmada da implantasyon sonrası kayıp insidansında artış görülmüştür. Herhangi bir fertilite çalışması yapılmamıştır.

Doğum Sonrası Depresyonu Doğum sonrası depresyonu, doğumdan sonra her on kadından biri tarafından tecrübe edilen stresli bir durumdur.

Aşırı Alkol Kullanımı, Alkolizm Alkol bağımlılığı, alkol kullanımı ve alkol sorunları arasındaki farkı açıklamak güçtür. Örneğin, geçmişte alkol kullanmış olan bir kimsenin mutlaka alkol bağımlısı olması gerekmez.