5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Selektif serotonin geri alım inhibitörleri ATC kodu: N06A B03

Etki Mekanizması:

Fluoksetin bir selektif serotonin geri alım inhibitörüdür ve etki mekanizması muhtemelen bu özelliğinden kaynaklanmaktadır. Fluoksetin α-, α- ve ß-adrenerjik, serotonerjik, dopaminerjik, histaminerjik1, muskarinik ve GABA reseptörlerine neredeyse hiç afinite göstermez.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Majör depresyon: Majör depresyonlu hastalarda plasebo ve aktif kontrollü çalışmalar yürütülmüştür. Hamilton Depresyon Oranı Skalası (HAM-D) ile ölçüldüğünde SOULZAC'ın plasebodan belirgin ölçüde daha etkili olduğu görülmüştür. Bu çalışmalarda SOULZAC plaseboyla karşılaştırıldığında belirgin olarak daha yüksek oranda yanıt (HAM-D değerinde % 50 azalma ile tanımlanan) ve remisyon sağlamıştır.

Doz-cevap: Majör depresyon hastalarında sabit doz uygulanarak yapılan çalışmalarda önerilen dozdan fazla doz kullanıldığında etkililik bakımından avantaj sağlamaksızın düz bir doz-cevap eğrisi elde edilmiştir, ancak dozu artırmak bazı hastalara faydalı olabilir.

Obsesif-kompulsif bozukluk: Kısa dönem çalışmalarda (24 haftanın altında) fluoksetin plasebodan anlamlı ölçüde daha fazla etkililik göstermiştir. Terapötik etkili doz günde 20 mg'dır fakat daha yüksek dozlarda (günde 40-60 mg) yanıt oranında artış saptanmıştır. Uzun dönem çalışmalarda (üç kısa dönem uzun faz çalışması ve relaps önlem çalışmasında) etkililik görülmemiştir.

Bulimia nervoza: Kısa dönem çalışmalarda (16 haftanın altında) bulimia nervoza için DSM-III-R (Mental Bozuklukların Diyagnostik ve İstatistiksel Kılavuzu) kriterine uygun ayaktan tedavi gören hastalarda günde 60 mg uygulanan fluoksetin aşırı yeme ve kusma aktivitelerini azaltmada plasebodan anlamlı derecede etkili bulunmuştur. Ancak uzun dönem etkililik çalışmalarında sonuç alınamamıştır.

Pre-menstrüel disforik bozukluk (PMDB): Pre-Menstrüel Disforik Bozukluk (PMDB) diyagnostik kriteri DMS-IV'e uygun hastalarda iki plasebo kontrollü karşılaştırma çalışması düzenlenmiştir. Çalışmaya başkalarıyla iletişim kurma yetersizliği olan ve sosyal veya çalışma hayatında sorun yaşatan şiddette semptomları olan hastalar dahil edilmiştir. Oral kontraseptif kullanan hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir. 6 siklus süren günde 20 mg doz uygulanan ilk çalışmada birincil etkililik parametrelerinde (iritabilite, anksiyete ve disfori) düzelme sağlanmıştır. İkinci çalışmada periyodik 3 siklus için intermitent luteal faz dozlamasında (14 gün boyunca günde 20 mg) birincil etkinlik parametrelerinde düzelme görülmüştür (Ciddi Problemler Günlük Kaydı skoru). Ancak bu çalışmalardan tedavinin etkililik ve süresi üzerine bir sonuca varılamayabilir.

Pediyatrik Popülasyon:

Majör depresyon vakaları: Çocuklar ve ergenlerde (8 yaş ve üzeri) yapılan klinik çalışmalar plaseboyla paralel gerçekleştirilmiştir. SOULZAC, 20 mg dozda, 2 kısa süreli pivotal çalışmada plasebodan anlamlı olarak daha etkili olduğu Revize Edilmiş Çocukluk Depresyon Değerlendirme Ölçeği (Childhood Depression Rating Scale – Revised /CDRS-R)) toplam skoru ve Klinik Global Gelişmenin İzlenimi (Clinical Global Impression of Improvement (CGI-I) skorlarındaki azalma ile

Flouksetin çalışmalarında etkililik seçici hasta popülasyonunun (3-5 haftalık süre içinde spontan olarak iyileşen veya depresyonu önemli ölçüde ilgilenilmesine karşın devam eden) ilavesine bağlı olabilir. 9 haftadan sonraki güvenlilik ve etkililiğe ait sınırlı veri bulunmaktadır. Genelde, fluoksetinin etkililiği azdır. Cevap oranları (primer sonlanım noktası, CDRS-R skorlarında % 30 azalma olarak tanımlanır) 2 pivotal çalışmanın (% 58 fluoksetine karşı % 32 plasebo, p=0,013 ve

% 65 fluoksetine karşı % 54 plasebo, p=0,093) birisinde istatistiksel olarak farklılık göstermiştir. Bu iki çalışmada, başlangıçtan sonlanım noktasına kadar olan CDRS-R'deki ortalama mutlak değişiklikler fluoksetin için 20 iken plasebo için 11 (p=0,002) ve fluoksetin için 22 iken plasebo için 15 (p<0,001) olmuştur.

Büyüme üzerine etkisi, (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8): Bir klinik çalışmada 19 hafta boyunca flouksetin'le tedavi olan pediyatrik hastaların boy ölçülerinde plasebo ile tedavi olan hastalara oranla ortalama 1,1 cm kısalma (p=0,004) ve vücut ağırlığında 1,1 kg azalma (p=0,008) saptanmıştır.

Retrospektif eşleştirilmiş kontrollü gözlemsel bir çalışmada ortalama olarak 1,8 yıllık fluoksetine maruz kalma sonucu, fluoksetin ile tedavi edilen pediyatrik hastalarda boyda beklenen büyümede, eşleşmiş ve tedavi edilmemiş kontrollerle (0,0 cm, p=0.9673) kıyaslandığında hiçbir fark bulunmamıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler‌

Emilim: Fluoksetin oral uygulamadan sonra gastrointestinal sistemden yüksek oranda emilir. Biyoyararlanımı gıdalardan etkilenmez.

Dağılım: Fluoksetin plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır (yaklaşık % 95) ve yaygın dağılım gösterir (Dağılım Hacmi: 20-40 L/kg). Birkaç haftalık tedaviden sonra kararlı durum plazma konsantrasyonlarına ulaşılır. Uzun süreli tedavideki kararlı durum konsantrasyonları 4- 5 haftalık tedavideki konsantrasyonlara yakındır.

Biyotransformasyon: Fluoksetin karaciğerde ilk geçiş etkisi dolayısıyla doğrusal olmayan bir farmakokinetik profile sahiptir. Doruk plazma konsantrasyonlarına genellikle 6-8 saat içerisinde ulaşılır. Fluoksetin polimorfik CYP2D6 enzimleri tarafından yüksek oranda metabolize olur. Fluoksetin başlıca karaciğerde metabolize olarak demetilasyonla aktif metaboliti olan norfluoksetine (desmetilfluoksetine) dönüşür.

Eliminasyon: Fluoksetinin eliminasyon yarılanma ömrü 4-6 gün ve norfluoksetinin eliminasyon yarılanma ömrü 4-16 gündür. Bu uzun yarılanma ömrü tedavi kesildikten sonra da 5-6 hafta etkinin devam etmesini sağlar. Başlıca (yaklaşık % 60) böbreklerle atılır. Fluoksetin anne sütüne geçer.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum

Fluoksetin karaciğerde ilk geçiş etkisi dolayısıyla doğrusal olmayan bir farmakokinetik profile sahiptir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetersizliği: Hafif, orta ve ağır (anüri) böbrek yetmezliği olan hastalarda tek doz fluoksetin uygulandığında, kinetik parametreler sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında değişmemiştir. Ancak tekrarlanan uygulamalarda, kararlı durum plazma konsantrasyonlarında artış görülebilir.

Karaciğer yetersizliği: Karaciğer yetmezliği durumlarında (alkolik siroz), fluoksetin ve norfluoksetin yarılanma ömürleri sırasıyla 7 ve 12 güne uzamıştır. Dozun ya da doz sıklığının azaltılması düşünülmelidir.

Pediyatrik popülasyon: Çocuklardaki ortalama fluoksetin konsantrasyonu ergenlerde görülenlere göre yaklaşık iki katı, ortalama norfluoksetin konsantrasyonu ise 1,5 katı yüksektir. Kararlı plazma konsantrasyonları vücut ağırlığına bağlıdır ve daha düşük ağırlıklı çocuklarda daha yüksektir (bkz. Bölüm 4.2). Yetişkinlerde olduğu gibi, çoklu oral doz uygulamasını takiben fluoksetin ve nurfluoksetin geniş ölçüde birikmiştir; kararlı durum konsantrasyonları, günlük doz uygulamasının 3 ila 4 haftası içinde elde edilmiştir.

Geriyatrik popülasyon: Kinetik parametreler gençlerle karşılaştırıldığında sağlıklı yaşlılarda değişmemiştir.

Farmakokinetik/farmakodinamik özellikler

Veri bulunmamaktadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

İn vitro ya da hayvan çalışmalarında karsinojenite ya da mutajeniteye neden olduğuna dair bir kanıt bulunamamıştır.

Yetişkin hayvan çalışmaları:

2-jenerasyonlu sıçan üreme çalışmasında, fluoksetin sıçanların çiftleşme veya fertilitesinde hiçbir advers etki oluşturmamıştır, teratojenik değildir ve büyüme, gelişim veya yavru üreme parametreleri üzerinde bir etkisi olmamıştır. Diyetle verilen doz konsantrasyonları yaklaşık olarak 1,5, 3,9 ve 9,7 mg fluoksetin/kg vücut ağırlığına eşdeğerdir. Diyetlerinde üç ay boyunca günlük yaklaşık olarak 31 mg/kg'a eşdeğer dozda fluoksetinle tedavi edilen erkek farelerde, testis ağırlığında düşüş ve hipospermatogenez tespit edilmiştir. Ancak bu doz seviyeleri maksimum tolere edilen dozu (MTD) aştığı için anlamlı toksisite belirtileri gözlenmiştir.

Juvenil hayvan çalışmaları:

Sıçanlarda yapılan bir juvenil toksikoloji çalışmasında postnatal 21 ila 90. günlerde uygulanan

30 mg/kg/gün fluoksetin hidroklorür geri dönüşsüz testiküler dejenerasyon ve nekroz, epididimal epitelyal vakuolasyon, dişi üreme sisteminde immatürite, inaktivite ve doğurganlıkta azalmayla sonuçlanmıştır. Erkeklerde (10 ve 30 mg/kg/gün) ve dişilerde (30 mg/kg/gün) cinsel olgunlaşmada gecikmeler ortaya çıkmıştır. Bu bulguların insanlardaki anlamı bilinmemektedir.30 mg/kg uygulanan sıçanlarda kontrollerle karşılaştırıldığında femur boyunun azaldığı görülmüş, iskelet kası dejenerasyonu, nekrozu ve rejenerasyonu saptanmıştır. 10 mg/kg/gün ile hayvanlarda ulaşılan plazma düzeyleri, pediyatrik hastalarda genellikle

hastalarda genellikle ulaşılan düzeylerin yaklaşık olarak 0,04 ila 0,5 katı (fluoksetin) ve 0,3 ila 2,1 katı (norfluoksetin) olmuştur.

Juvenil farelerde yapılan bir çalışma serotonin taşıyıcısı inhibisyonunun kemik oluşumundaki ilerlemeyi önlediğini ortaya koymuştur. Bu bulgu klinik bulgularla destekleniyor gibi görünmektedir. Bu etkinin geri dönüşlü olduğu belirlenmemiştir.

Juvenil farelerle yapılan başka bir çalışma (postnatal 4 ila 21. günlerde tedavi edilmiştir), serotonin taşıyıcısı inhibisyonunun faredeki davranış üzerinde uzun süreli etkisinin olduğunu ortaya koymuştur. Bu bulgunun klinik anlamı belirlenmemiştir.

Travma Sonrası Bunalımı Travmatik bir olay, günlük olağan olayların dışında olan ve kişiyi derinden rahatsız eden bir olaydır.Birçok olay böyle bir etki gösterebilir.

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.