3.   FARMASÖTİK FORMU

Film kaplı tablet.

Bir yüzünde “GSIâ€�, diğer yüzünde ise “7977â€� damgası bulunan yaklaşık 20 mm x 9 mm

boyutunda, sarı renkte, kapsül şeklinde, film kaplı tablet.

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

SOVALDI yetişkinlerde ve 12 yaşından 18 yaşına kadar olan adölesanlarda kronik hepatit C (KHC) tedavisi için diğer tıbbi ürünlerle kombinasyon halinde endikedir (bkz. Bölüm 4.2, 4.4 ve 5.1).

Hepatit C virüsü (HCV) genotipine özgü aktivite için, bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

SOVALDI tedavisi, KHC'li hastaların yönetiminde deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalı ve izlenmelidir.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

SOVALDI'nin yetişkinlerde ve 12 yaşından 18 yaşına kadar olan adölesanlarda önerilen dozu günde bir kez yemekle oral yoldan alınan 400 mg'lık bir tablettir (bkz. Bölüm 5.2).

SOVALDI, diğer tıbbi ürünlerle kombinasyon halinde kullanılmalıdır. SOVALDI monoterapisi önerilmemektedir (bkz. Bölüm 5.1). Ayrıca SOVALDI ile kombinasyon halinde kullanılan tıbbi ürünlerin Kısa Ürün Bilgisi'ne bakınız. SOVALDI kombinasyon tedavisi için birlikte uygulanması önerilen tıbbi ürünler ve tedavi süresi Tablo 1'de sunulmaktadır.

Tablo 1: SOVALDI kombinasyon tedavisi ile tedavi edilen yetişkinler ve 12 yaş ve üzeri

adölesan hastalar için birlikte uygulanması önerilen tıbbi ürün(ler) ve tedavi süresi

Hasta popülasyonu*	Tedavi	Süre
Genotip 1, 4, 5 veya 6 KHC hastaları	SOVALDI + ribavirin + peginterferon alfa	12 hafta
	SOVALDI + ribavirin Sadece peginterferon alfa tedavisi için uygun olmayan ya da intoleransı olan hastalarda kullanım için (bkz. Bölüm 4.4)	24 hafta
Yetişkin ve 12 yaş ve üzeri adölesan genotip 2 KHC hastaları	SOVALDI + ribavirin	12 hafta
Yetişkin genotip 3 KHC hastaları	SOVALDI + ribavirin+ peginterferon alfa	12 hafta
	SOVALDI + ribavirin	24 hafta
Yetişkin hastalar ve 12 yaş ve üzeri genotip 3 KHC hastaları	SOVALDI + ribavirin	24 hafta
Karaciğer transplantasyonu bekleyen yetişkin KHC hastaları	SOVALDI + ribavirin	Karaciğer transplantasyonuna kadar

* İnsan immün yetmezlik virüsü (HIV) ile ko-enfekte olan hastaları içerir.

Daha önce tedavi görmüş HCV genotip 1 enfeksiyon hastaları için SOVALDI, ribavirin ve

peginterferon alfa kombinasyonuna dair veri yoktur (bkz. Bölüm 4.4).

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin madde

Bağırsakta güçlü P-glikoprotein (P-pg) indükleyici olan tıbbi ürünlerle (karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifampisin ve sarı kantaron) birlikte kullanım, sofosbuvirin plazma konsantrasyonlarını anlamlı bir şekilde düşürecektir ve bu durum SOVALDI'nin etkililiğinin azalması ile sonuçlanabilir (bkz. Bölüm 4.5).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Genel

SOVALDI'nin monoterapi olarak uygulanması önerilmez ve hepatit C enfeksiyonunun tedavisine yönelik diğer tıbbi ürünlerle kombinasyon halinde reçete edilmesi gerekir. SOVALDI ile kombinasyon halinde kullanılan diğer ajanlar tamamen kesilirse, SOVALDI'nin de kesilmesi gerekir (bkz. Bölüm 4.2). SOVALDI ile tedaviye başlamadan önce birlikte reçete edilen ilaçlar için Kısa Ürün Bilgisine bakınız.

Şiddetli bradikardi ve kalp bloğu

Sofosbuvir içeren tedavi rejimleri amiodaron ile kombinasyon halinde kullanıldığında, hayatı tehdit edici şiddetli bradikardi ve kalp bloğu vakaları gözlemlenmiştir. Bradikardi genellikle saatler ila günler içinde ortaya çıkmış; ancak, çoğunlukla HCV tedavisine başlandıktan sonra 2 haftaya kadar olmak üzere, olayın daha uzun bir süre sonra başladığı vakalar da gözlemlenmiştir.

SOVALDI kullanan hastalarda amiodaron yalnızca, diğer alternatif anti-aritmik tedaviler tolere edilemediğinde veya kontrendike olduğunda kullanılmalıdır.

Amiodaronun eş zamanlı kullanımının gerekli görülmesi halinde, eş zamanlı uygulamanın ilk 48 saati boyunca hastaların yatarak tedavi koşullarında kardiyak izleme alınmaları önerilir; ardından, tedavinin en az ilk 2 haftası süresince olmak üzere, kalp atım hızı günlük olarak ayakta tedavi koşullarında veya kendi kendine takip yoluyla izlenmelidir.

Amiodaronun yarı ömrünün uzun olması nedeniyle, son birkaç ay içinde amiodaronu bırakmış ve SOVALDI kullanmaya başlayacak olan hastalar için de yukarıda açıklanan şekilde kardiyak izlem yapılmalıdır..

Yakın zamanda veya eş zamanlı olarak amiodaron kullanan tüm hastalar, bradikardi ve kalp bloğunun semptomları açısından uyarılmalı ve bu tip belirtileri olduğu takdirde acil tıbbi yardım almaları gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir.

HCV/HBV (hepatit B virüsü) koenfeksiyonu

Direkt etkili antiviral ajanlarla tedavi sırasında ya da sonrasında bazıları ölümcül olan Hepatit B virüsü (HBV) reaktivasyonu olguları bildirilmiştir. Tedaviye başlamadan önce tüm hastalarda HBV taraması yapılmalıdır. HBV/HCV koenfekte hastalar, HBV reaktivasyonu açısından risk altındadır ve bu nedenle mevcut klinik kılavuzlara uygun olarak izlenmeli ve yönetilmelidir.

Tedavi görmüş HCV genotip 1, 4, 5 veya 6 enfeksiyonlu hastalar

SOVALDI tedavi görmüş genotip 1, 4, 5 ve 6 enfeksiyonlu hastalarda yapılan bir Faz 3 çalışmasında incelenmemiştir. Dolayısıyla bu popülasyonda optimum tedavi süresi belirlenmemiştir (ayrıca bkz. Bölüm 4.2. ve 5.1).

Bu hastaların, özellikle geçmişte interferon tabanlı tedavilere düşük yanıt oranlarıyla ilişkilendirilen bir ya da daha fazla faktörün bulunduğu alt grupların (ilerlemiş fibroz/siroz, yüksek başlangıç viral konsantrasyonları, siyah ırk, IL28B CC harici genotip) sofosbuvir, peginterferon alfa ve ribavirin ile tedavi edilmesi ve tedavi süresinin 12 haftayı geçebileceği ve 24 haftaya kadar potansiyel olarak uzatılabileceği dikkate alınmalıdır.

HCV genotip 5 ya da 6 enfeksiyonu olan hastaların tedavisi

HCV Genotip 5 ve 6 enfeksiyonu olan hastalarda SOVALDI kullanımını destekleyen klinik veriler çok sınırlıdır (bkz. Bölüm 5.1).

HCV genotip 1, 4, 5 ve 6 enfeksiyonu için interferonsuz tedavi

SOVALDI ile HCV genotip 1, 4, 5 ve 6 için interferonsuz rejimler Faz 3 çalışmalarda araştırılmamıştır (bkz. Bölüm 5.1). Optimum rejim ve tedavi süresi belirlenmemiştir. Bu rejimler sadece interferon tedavisi için uygun olmayan ya da intoleransı olan ve acil tedavi ihtiyacı duyan hastalarda kullanılmalıdır.

HCV'ye karşı doğrudan etkili diğer antivirallerle birlikte uygulama

SOVALDI ancak mevcut verilere göre faydasının risklere ağır bastığı değerlendirilirse diğer doğrudan etkili antiviral ajanlarla birlikte kullanılmalıdır. SOVALDI ve telaprevir ya da boseprevirin birlikte uygulanmasını destekleyen hiçbir veri yoktur. Böyle bir birlikte uygulama önerilmez (ayrıca bkz. Bölüm 4.5).

Gebelik ve ribavirin ile eş zamanlı kullanım

SOVALDI ribavirin veya peginterferon alfa/ribavirin ile kombinasyon halinde kullanıldığında çocuk doğurma potansiyeli olan kadınların ve erkek partnerlerinin tedavi sırasında ve tedaviden sonra bir süre için ribavirin Kısa Ürün Bilgisinde önerildiği şekilde etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmaları gerekir. Ek bilgi için ribavirin Kısa Ürün Bilgisine bakınız.

Orta güçlü P-gp indükleyicilerle kullanım

Bağırsakta orta güçlü P-gp indükleyici tıbbi ürünler (örn. modafinil, okskarbazepin ve rifapentin), sofosbuvirin plazma konsantrasyonlarını düşürerek SOVALDI'nin terapötik etkisinde azalmaya neden olabilir. Bu tür tıbbi ürünlerin SOVALDI ile birlikte kullanılması önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.5).

Diyabetik hastalarda kullanım

Diyabetikler, HCV doğrudan etkili antiviral tedaviye başladıktan sonra potansiyel olarak semptomatik hipoglisemi ile sonuçlanan iyileşmiş glukoz kontrolü yaşayabilir. Doğrudan etkili antiviral tedavisine başlayan diyabetik hastaların glukoz düzeyleri, özellikle ilk 3 ayda ve diyabetik ilaçların değiştirilmesi gerektiğinde yakından izlenmelidir. Doğrudan etkili antiviral tedavisine başlandığında, hastanın diyabet tedavisinden sorumlu olan doktor bilgilendirilmelidir.

Böbrek yetmezliği

SOVALDI'nin hemodiyaliz gerektiren şiddetli böbrek yetmezliği (eGFR

< 30 mL/dak/1,73 m2) olan ve SEBH'li hastalarda güvenlilik verileri sınırlıdır. SOVALDI bu hastalarda diğer ilgili tedavi seçenekleri bulunmuyorsa, doz ayarlaması yapılmadan kullanılabilir (bkz. Bölüm 4.8, 5.1 ve 5.2). SOVALDI ribavirin veya peginterferon alfa/ribavirin ile kombinasyon halinde kullanıldığında CrCl < 50 mL/dak olan hastalar için ayrıca ribavirin Kısa Ürün Bilgisine bakınız (ayrıca bkz. Bölüm 5.2).

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Sofosbuvir, bir nükleotid ön ilaçtır. SOVALDI'nin oral uygulamasından sonra, sofosbuvir hızla absorbe edilir ve kapsamlı ilk geçişli hepatik ve bağırsak metabolizmasına tabi olur. Karboksilesteraz 1 gibi enzimlerle ve nükleotid kinazların katalize ettiği ardışık fosforilasyon adımlarıyla katalize olan hidrolitik ön ilaç yarılması, farmakolojik olarak etkin üridin nükleozid analog trifosfat oluşumuyla sonuçlanır. İlaçla ilgili materyal sistemik maruziyetinin

% 90'ından fazlasını oluşturan dolaşımdaki baskın inaktif metabolit olan GS-331007, aktif metabolitin oluşumuna paralel ve ardışık yolaklar ile oluşmaktadır. Ana sofosbuvir, ilaçla ilgili materyal sistemik maruziyetinin yaklaşık % 4'ünü oluşturur (bkz. Bölüm 5.2). Klinik farmakoloji çalışmalarında hem sofosbuvir hem de GS-331007 farmakokinetik analiz amacıyla izlenmiştir.

Sofosbuvir, ilaç taşıyıcı P-gp ve meme kanseri direnç proteininin (BCRP) substratıdır, ancak GS-331007 değildir.

Bağırsakta güçlü P-gp indükleyicileri olan tıbbi ürünler (karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifampisin ve sarı kantaron), sofosbuvir plazma konsantrasyonunu anlamlı bir şekilde düşürerek SOVALDI'nin terapötik etkisinde azalmaya neden olabilir, SOVALDI ile birlikte kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3). Bağırsakta orta güçlü P-gp indükleyicileri olan tıbbi ürünler (örn. modafinil, okskarbazepin ve rifapentin), sofosbuvir plazma konsantrasyonunu düşürerek SOVALDI'nin terapötik etkisinde azalmaya neden olabilir. SOVALDI ile bu tür tıbbi ürünlerin birlikte uygulanması önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4). SOVALDI'nin P-gp ve/veya BCRP'yi inhibe eden tıbbi ürünlerle birlikte uygulanması, GS-331007'nin plazma konsantrasyonunu yükseltmeden sofosbuvir plazma konsantrasyonunu artırabilir, buna bağlı olarak SOVALDI, P-gp ve/veya BCRP inhibitörleriyle birlikte uygulanabilir. Sofosbuvir ve GS-331007, P-gp ve BCRP'nin inhibitörleri değildir ve dolayısıyla bu taşıyıcıların substratları olan tıbbi ürünlerin maruziyetlerini artırmaları beklenmemektedir.

Sofosbuvirin intrasellüler metabolik aktivasyon yolağına, eş zamanlı tıbbi ürünlerin etkilenmesi muhtemel olmayan, genellikle düşük afiniteli ve yüksek kapasiteli hidrolaz ve nükleotid fosforilasyon yolakları aracılık eder (bkz. Bölüm 5.2).

Vitamin K antagonistleri ile tedavi edilen hastalar

Karaciğerde metabolize olan ilaçlar üzerinde DAA tedavisinin etkisi

Karaciğerde metabolize olan ilaçların farmakokinetiği (örneğin, kalsineurin inhibitörleri gibi immünosupresif ajanlar), HCV virüsünün temizlenmesiyle bağlantılı olarak DAA tedavisi süresince karaciğer fonksiyonlarındaki değişiklikten etkilenebilir.

Diğer etkileşimler:

SOVALDI'nin potansiyel eş zamanlı tıbbi ürünlerle birlikte kullanımı için ilaç etkileşim bilgileri, aşağıdaki Tablo 4'te özetlenmiştir (geometrik en küçük kareler ortalaması (GLSM) oranının % 90 güven aralığı (GA), önceden belirlenmiş eşdeğerlik sınırları dahilinde “↔â€�, üzerinde “↑â€� veya altındadır “↓â€�). Bu tablo geniş kapsamlı değildir.

Tablo 4: SOVALDI ve diğer tıbbi ürünler arasındaki etkileşimler

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün	İlaç düzeyleri üzerindeki etkileri. EAA, C, C için Ortalama Oran (% 90 güven aralığı)	SOVALDI ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler
ANALEPTİKLER
Modafinil	Etkileşim araştırılmamıştır. Beklenen: ↓ Sofosbuvir ↔ GS-331007 (P-gp'nin indüksiyonu)	SOVALDI'nin modafinil ile birlikte uygulanmasının sofosbuvir konsantrasyonunu düşürerek SOVALDI'nin terapötik etkisini azaltması beklenmektedir. Bu tür birlikte uygulama önerilmez.
ANTİARİTMİKLER
Amiodaron	AMIODARON VE	Amiodaronun sofosbuvir içeren bir rejimle birlikte
	SOFOSBUVIR	uygulanması ciddi semptomatik bradikardi ile
	KONSANTRASYONLARI	sonuçlanabilir.
	ÜZERINDEKI ETKISI	Sadece başka bir alternatifi yoksa kullanılmalıdır. Bu
	BILINMEMEKTEDIR.	tıbbi ürün SOVALDI ile birlikte uygulanırsa
		yakından izleme önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.4 ve
		4.8).
ANTİKOAGÜLANLAR
Vitamin K Antagonistleri	Etkileşim çalışılmamıştır.	Tüm K vitamini antagonistleriyle INR'nin yakın takibi tavsiye edilmektedir. Bunun nedeni, SOVALDI ile tedavi sırasında karaciğer fonksiyonunda değişikliklerin meydana gelmesidir.
ANTİKONVÜLSANLAR
Fenobarbital Fenitoin	Etkileşim araştırılmamıştır. Beklenen: ↓ Sofosbuvir ↔ GS-331007	SOVALDI, fenobarbital ve fenitoin ile birlikte kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).
	(P-gp'nin indüksiyonu)
Karbamazepin	Sofosbuvir ↓ C 0,52 (0,43, 0,62)	SOVALDI, karbamazepin ile birlikte kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).
	↓ AUC 0,52 (0,46, 0,59)
	C (NA)
	GS 331007
	↔ C 1,04 (0,97, 1,11)
	↔ AUC 0,99 (0,94, 1,04)
	C (NA)
	(P-gp'nin indüksiyonu)
Okskarbazepin	Etkileşim araştırılmamıştır. Beklenen: ↓ Sofosbuvir ↔ GS-331007 (P-gp'nin indüksiyonu)	SOVALDI'nin okskarbazepin ile birlikte uygulanmasının sofosbuvir konsantrasyonunu düşürerek SOVALDI'nin terapötik etkisini azaltması beklenmektedir. Bu tür birlikte uygulama önerilmez (bkz. Bölüm 4.4).
ANTİMİKOBAKTERİYELLER

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün	İlaç düzeyleri üzerindeki etkileri. EAA, C, C için Ortalama Oran (% 90 güven aralığı)	SOVALDI ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler
Rifampisin (600 mg tek doz)	Sofosbuvir ↓ C 0,23 (0,19 – 0,29) ↓ EAA 0,28 (0,24 – 0,32) C (NA)	SOVALDI, rifampisin ile birlikte kontraendikedir (bkz. Bölüm 4.3).
	GS-331007 ↔ C 1,23 (1,14 – 1,34) ↔ EAA 0,95 (0,88 – 1,03) C (NA)
	(P-gp'nin indüksiyonu)
Rifabutin	Sofosbuvir ↓ C 0,64 (0,53, 0,77)	Rifabutin ile birlikte kullanıldığında SOVALDI için doz ayarlaması gerekmez.
	↓ AUC 0,76 (0,3, 0,91)
	C (NA)
	GS 331007
	↔ C 1,15 (1,03, 1,27)
	↔ AUC 1,03 (0,95, 1,12)
	C (NA)
	(P-gp'nin indüksiyonu)
Rifapentin	Etkileşim araştırılmamıştır. Beklenen: ↓ Sofosbuvir ↔ GS-331007 (P-gp'nin indüksiyonu)	SOVALDI'nin rifapentin ile birlikte uygulanmasının sofosbuvir konsantrasyonunu düşürerek SOVALDI'nin terapötik etkisini azaltması beklenmektedir. Bu tür birlikte uygulama önerilmez (bkz. Bölüm 4.4).
BİTKİSEL TAKVİYELER
Sarı kantaron	Etkileşim araştırılmamıştır. Beklenen: ↓ Sofosbuvir ↔ GS-331007 (P-gp'nin indüksiyonu)	SOVALDI, sarı kantaron ile birlikte kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).
HCV ANTİVİRAL AJANLARI: HCV PROTEAZ İNHİBİTÖRLERİ
Boseprevir (BOC) Telaprevir (TPV)	Etkileşim araştırılmamıştır. Beklenen: ↑ Sofosbuvir (TPV) ↔ Sofosbuvir (BOC) ↔ GS-331007 (TPV veya BOC)	SOVALDI'nin boseprevir veya telaprevir ile birlikte uygulanmasına ilişkin olarak hiçbir ilaç-ilaç etkileşimi verisi yoktur.

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün	İlaç düzeyleri üzerindeki etkileri. EAA, C, C için Ortalama Oran (% 90 güven aralığı)	SOVALDI ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler
NARKOTİK ANALJEZİKLER
Metadon (Metadon idame tedavisi (30 - 130 mg/günlük))	R-metadon ↔ C 0,99 (0,85 – 1,16) ↔ EAA 1,01 (0,85 – 1,21) ↔ C 0,94 (0,77 – 1,14)	Sofosbuvir ile metadon eş zamanlı kullanıldığında sofosbuvir veya metadon için doz ayarlaması gerekli değildir.
	S-metadon ↔ C 0,95 (0,79 – 1,13) ↔ EAA 0,95 (0,77 – 1,17) ↔ C 0,95 (0,74 – 1,22)
	Sofosbuvir ↓ C 0,95 (0,68 – 1,33) ↑ EAA 1,30 (1,00 – 1,69) C (NA)
	GS-331007 ↓ C 0,73 (0,65 – 0,83) ↔ EAA 1,04 (0,89 – 1,22) C (NA)
İMMÜNOSÜPRESANLAR
Siklosporin (600 mg tek doz)	Siklosporin ↔ C 1,06 (0,94 – 1,18) ↔ EAA 0,98 (0,85 – 1,14) C (NA)	Birlikte uygulamasının başlangıcında sofosbuvir veya siklosporin için doz ayarlaması gerekli değildir. Daha sonra yakından izleme ve muhtemelen siklosporin için doz ayarlaması gerekebilir.
	Sofosbuvir ↑ C 2,54 (1,87 – 3,45) ↑ EAA 4,53 (3,26 – 6,30) C (NA)
	GS-331007 ↓ C 0,60 (0,53 – 0,69) ↔ EAA 1,04 (0,90 – 1,20) C (NA)
Takrolimus (5 mg tek doz)	Takrolimus ↓ C 0,73 (0,59 – 0,90) ↔ EAA 1,09 (0,84 – 1,40) C (NA)	Birlikte uygulamasının başlangıcında sofosbuvir ile takrolimus eş zamanlı kullanıldığında sofosbuvir veya takrolimus için doz ayarlaması gerekli değildir. Daha sonra yakından izleme ve muhtemelen takrolimus için doz ayarlaması gerekebilir.
	Sofosbuvir ↓ C 0,97 (0,65 – 1,43) ↑ EAA 1,13 (0,81 – 1,57) C (NA)
	GS-331007 ↔ C 0,97 (0,83 – 1,14) ↔ EAA 1,00 (0,87 – 1,13) C (NA)
		lge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys
HIV ANTİVİRAL AJANLARI: REVERS TRANSKRİPTAZ İNHİBİTÖRLERİ

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün	İlaç düzeyleri üzerindeki etkileri. EAA, C, C için Ortalama Oran (% 90 güven aralığı)	SOVALDI ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler
Efavirenz (Günde bir kez 600 mg)	Efavirenz ↔ C 0,95 (0,85 – 1,06) ↔ EAA 0,96 (0,91 – 1,03) ↔ C 0,96 (0,93 – 0,98) Sofosbuvir ↓ C 0,81 (0,60 – 1,10) ↔ EAA 0,94 (0,76 – 1,16) C (NA) GS-331007 ↓ C 0,77 (0,70 – 0,84) ↔ EAA 0,84 (0,76 – 0,92) C (NA)	Sofosbuvir ile efavirenz eş zamanlı kullanıldığında sofosbuvir veya efavirenz için doz ayarlaması gerekli değildir.
Emtrisitabin (Günde bir kez 200 mg)	Emtrisitabin ↔ C 0,97 (0,88 – 1,07) ↔ EAA 0,99 (0,94 – 1,05) ↔ C 1,04 (0,98 – 1,11) Sofosbuvir ↓ C 0,81 (0,60 – 1,10) ↔ EAA 0,94 (0,76 – 1,16) C (NA) GS-331007 ↓ C 0,77 (0,70 – 0,84) ↔ EAA 0,84 (0,76 – 0,92) C (NA)	Sofosbuvir ile emtrisitabin eş zamanlı kullanıldığında sofosbuvir veya emtrisitabin için doz ayarlaması gerekli değildir.
Tenofovir disoproksil (Günde bir kez 245 mg)	Tenofovir ↑ C 1,25 (1,08 – 1,45) ↔ EAA 0,98 (0,91 – 1,05) ↔ C 0,99 (0,91 – 1,07) Sofosbuvir ↓ C 0,81 (0,60 – 1,10) ↔ EAA 0,94 (0,76 – 1,16) C (NA) GS-331007 ↓ C 0,77 (0,70 – 0,84) ↔ EAA 0,84 (0,76 – 0,92) C (NA)	Sofosbuvir ile tenofovir disoproksil eş zamanlı kullanıldığında sofosbuvir veya tenofovir disoproksil için doz ayarlaması gerekli değildir.

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün	İlaç düzeyleri üzerindeki etkileri. EAA, C, C için Ortalama Oran (% 90 güven aralığı)	SOVALDI ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler
Rilpivirin (günde bir kez 25 mg)	Rilpivirin ↔ C 1,05 (0,97 – 1,15) ↔ EAA 1,06 (1,02 – 1,09) ↔ C 0,99 (0,94 – 1,04) Sofosbuvir ↑ C 1,21 (0,90 – 1,62) ↔ EAA 1,09 (0,94 – 1,27) C (NA) GS-331007 ↔ C 1,06 (0,99 – 1,14) ↔ EAA 1,01 (0,97 – 1,04) C (NA)	Sofosbuvir ile rilpivirin eş zamanlı kullanıldığında sofosbuvir veya rilpivirin için doz ayarlaması gerekli değildir.
HIV ANTİVİRAL AJANLARI: HIV PROTEAZ İNHİBİTÖRLERİ
Ritonavir takviyeli darunavir (günde bir kez 800/100 mg)	Darunavir ↔ C 0,97 (0,94 – 1,01) ↔ EAA 0,97 (0,94 – 1,00) ↔ C 0,86 (0,78 – 0,96) Sofosbuvir ↑ C 1,45 (1,10 – 1,92) ↑ EAA 1,34 (1,12 – 1,59) C (NA) GS-331007 ↔ C 0,97 (0,90 – 1,05) ↔ EAA 1,24 (1,18 – 1,30) C (NA)	Sofosbuvir ile darunavir eş zamanlı kullanıldığında sofosbuvir veya darunavir (ritonavir takviyeli) için doz ayarlaması gerekli değildir.
HIV ANTİVİRAL AJANLARI: İNTEGRAZ İNHİBİTÖRLERİ
Raltegravir (günde iki kez 400 mg)	Raltegravir ↓ C 0,57 (0,44 – 0,75) ↓ EAA 0,73 (0,59 – 0,91) ↔ C 0,95 (0,81 – 1,12) Sofosbuvir ↔ C 0,87 (0,71 – 1,08) ↔ EAA 0,95 (0,82 – 1,09) C (NA) GS-331007 ↔ C 1,09 (0,99 – 1,20) ↔ EAA 1,03 (0,97 – 1,08) C (NA)	Sofosbuvir ile raltegravir eş zamanlı kullanıldığında sofosbuvir veya raltegravir için doz ayarlaması gerekli değildir.
ORAL KONTRASEPTİFLER

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün	İlaç düzeyleri üzerindeki etkileri. EAA, C, C için Ortalama Oran (% 90 güven aralığı)	SOVALDI ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler
Norgestimat/etinil estradiol	Norgestromin ↔ C 1,06 (0,93 – 1,22) ↔ EAA 1,05 (0,92 – 1,20) C (NA) Norgestrel ↔ C 1,18 (0,99 – 1,41) ↔ EAA 1,19 (0,98 – 1,44) C (NA) Etinil estradiol ↔ C 1,14 (0,96 – 1,36) ↔ EAA 1,08 (0,93 – 1,25) C (NA)	Sofosbuvir ile norgestimat/etinil estradiol eş zamanlı kullanıldığında norgestimat/ etinil estradiol için doz ayarlaması gerekli değildir.

NA = yok/uygulanamaz

Birlikte uygulanan ilaç farmakokinetiğinin sofosbuvir ile/sofosbuvir olmadan ortalama oranı (% 90 CI) ve sofosbuvir ile GS-331007'nin birlikte uygulanan ilaçla birlikte/birlikte uygulanan ilaç olmadan ortalama oranı.

Etki yok = 1

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: B

PEG ve/veya ribavirin ile kombinasyon halinde kullanıldığında gebelik kategorisi: X

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Ribavirin veya peginterferon alfa/ribavirin ile kombinasyon halinde SOVALDI kullanıldığında, kadın hastalarda ve erkek hastaların kadın partnerlerinde gebelikten kaçınmak için azami özen gösterilmelidir. Ribavirine maruz bırakılan tüm hayvan türlerinde önemli teratojenik ve/veya embriyosidal etkiler görülmüştür (bkz. Bölüm 4.4). Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınların ve erkek partnerlerinin tedavi sırasında ve tedavinin sonlandırılmasının ardından bir süre için ribavirin Kısa Ürün Bilgisinde önerildiği şekilde etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmaları gerekir. Ek bilgi için ribavirin Kısa Ürün Bilgisine bakınız.

Gebelik dönemi

Sofosbuvirin gebelerde kullanımına ilişkin veri yoktur veya sınırlı miktarda (300'den az gebelik sonucu) veri vardır.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, üreme toksisitesi ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir.Sıçanlarda ve tavşanlarda test edilen en yüksek dozlarda fetal gelişim üzerinde hiçbir etki gözlemlenmemiştir. Ancak, önerilen klinik dozda insanlardaki maruziyete göre sıçanlarda sofosbuvir için elde edilen maruziyet marjlarını tam olarak tahmin etmek mümkün olmamıştır (bkz. Bölüm 5.3).

Önleyici bir tedbir olarak, gebelik sırasında SOVALDI kullanımından kaçınılması tercih edilir.

Ancak sofosbuvir ile birlikte ribavirin uygulanırsa, gebelik sırasında ribavirin kullanımıyla ilgili kontrendikasyonlar geçerlidir (ayrıca bkz. ribavirin Kısa Ürün Bilgisi).

Laktasyon dönemi

Sofosbuvir ve metabolitlerinin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.

Hayvanlarda mevcut farmakokinetik veriler, dolaşımdaki başlıca metabolitlerin süte geçtiğini göstermiştir (ayrıntılar için bkz. Bölüm 5.3).

Yenidoğanlar/bebekler üzerindeki risk göz ardı edilemez. Bu yüzden, SOVALDI emzirme sırasında kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

SOVALDI'nin fertilite üzerindeki etkisine ilişkin insan verileri bulunmamaktadır. Hayvan çalışmaları, fertilite üzerinde zararlı etkileri olduğunu göstermemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

SOVALDI araç ve makine kullanma yetisi üzerinde orta düzeyde etkilidir. Hastalar; peginterferon alfa ve ribavirin ile kombinasyon halinde sofosbuvir tedavisi sırasında yorgunluk, dikkat bozukluğu, baş dönmesi ve bulanık görmenin rapor edildiği konusunda bilgilendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

4.8. İstenmeyen etkiler

Yetişkinlerde güvenlilik profilinin özeti

Advers reaksiyonların değerlendirilmesi, beş Faz 3 klinik çalışmadan (kontrollü ve kontrolsüz) elde edilen havuzlanmış verileri temel alır.

SOVALDI peginterferon ile veya peginterferon olmadan, ribavirin ile kombinasyon halinde incelenmiştir. Bu bağlamda sofosbuvire özgü advers ilaç reaksiyonları tanımlanmamıştır. Sofosbuvir ve ribavirin veya sofosbuvir, ribavirin ve peginterferon alfa alan hastalarda meydana gelen en yaygın advers ilaç reaksiyonları yorgunluk, baş ağrısı, bulantı ve uykusuzluktur.

Advers reaksiyonların tablo halindeki özeti

Ribavirinle veya peginterferon alfa ve ribavirinle kombinasyon halinde sofosbuvir ile ilgili olarak aşağıdaki advers ilaç reaksiyonları tanımlanmıştır (Tablo 5). Advers reaksiyonlar vücut sistem organ sınıfı ve sıklığa göre aşağıda listelenmektedir. Sıklıklar aşağıdaki gibi tanımlanmaktadır: çok yaygın (≥ 1/10), yaygın (≥ 1/100 ila < 1/10), yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100), seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000), çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Tablo 5: Ribavirinle veya peginterferon alfa ve ribavirinle kombinasyon halinde sofosbuvir ile ilgili olarak tanımlanan advers ilaç reaksiyonları

Sıklık	SOF + RBV	SOF + PEG + RBV
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar:
Yaygın	nazofarenjit
Kan ve lenf sistemi hastalıkları:
Çok yaygın	hemoglobinde düşüş	anemi, nötropeni, lenfosit sayımında düşüş, trombosit sayımında düşüş
Yaygın	anemi
Metabolizma ve beslenme hastalıkları:
Çok yaygın		iştahta azalma
Yaygın		kilo kaybı
Psikiyatrik hastalıklar:
Çok yaygın	uykusuzluk	uykusuzluk
Yaygın	depresyon	depresyon, anksiyete, ajitasyon
Sinir sistemi hastalıkları:
Çok yaygın	baş ağrısı	baş dönmesi, baş ağrısı
Yaygın	dikkat bozukluğu	migren, bellek zayıflığı, dikkat bozukluğu
Göz hastalıkları:
Yaygın		bulanık görme
Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar:
Çok yaygın		dispne, öksürük
Yaygın	dispne, efor dispnesi, öksürük	efor dispnesi
Gastrointestinal hastalıklar:
Çok yaygın	bulantı	ishal, bulantı, kusma
Yaygın	karında rahatsızlık, kabızlık, dispepsi	kabızlık, ağız kuruluğu, gastroözofageal reflü
Hepatobiliyer hastalıklar:
Çok yaygın	kan bilirubininde artış	kan bilirubininde artış
Deri ve deri altı doku hastalıkları:
Çok yaygın		döküntü, pruritus
Yaygın	alopesi, kuru cilt, pruritus	alopesi, kuru cilt
Kas iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları:
Çok yaygın		artralji, miyalji
Yaygın	artralji, sırt ağrısı, kas spazmları, miyalji	sırt ağrısı, kas spazmları
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:
Çok yaygın	yorgunluk, sinirlilik	ürperme, yorgunluk, grip benzeri hastalık, sinirlilik, ağrı, pireksi
Yaygın	pireksi, asteni	göğüs ağrısı, asteni

a. SOF = sofosbuvir; b. RBV = ribavirin; c. PEG = peginterferon alfa.

Seçilen advers reaksiyonların tanımlanması

Kardiyak aritmiler

Sofosbuvir içeren tedavi rejimleri, kalp hızını düşüren başka tıbbi ürünlerle ve/veya amiodaron ile kombinasyon halinde kullanıldığında, şiddetli bradikardi ve kalp bloğu vakaları gözlemlenmiştir (bakınız Bölüm 4.4 ve 4.5).

Deri Hastalıkları

Sıklık bilinmiyor: Stevens-Johnson sendromu

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

HIV/HCV koenfeksiyonu

HCV/HIV koenfeksiyonlu yetişkin hastalarda sofosbuvir ve ribavirinin güvenlilik profili, Faz 3 klinik çalışmalarda sofosbuvir ve ribavirin ile tedavi edilen monoenfekte HCV'li hastalarda gözlemlenenle benzer niteliktedir (bkz. Bölüm 5.1).

Karaciğer transplantasyonu bekleyen hastalar

HCV enfeksiyonlu hastalarda karaciğer transplantasyonundan önce sofosbuvir ve ribavirinin güvenlilik profili, Faz 3 klinik çalışmalarda sofosbuvir ve ribavirin ile tedavi edilen hastalarda gözlemlenenle benzer niteliktedir (bkz. Bölüm 5.1).

Böbrek yetmezliği olan hastalar

Ledipasvir ile sabit doz kombinasyonunda sofosbuvir, açık etiketli bir çalışmada şiddetli böbrek yetmezliği ve genotip 1 KHC'li 18 hastaya 12 hafta uygulanmıştır (Çalışma 0154). Ledipasvir veya velpatasvir ile sabit doz kombinasyonunda sofosbuvirin güvenliliği diyaliz gerektiren SEBH'li 154 hastada çalışılmıştır (Çalışma 4062 ve Çalışma 4063). Bu durumda, sofosbuvir metaboliti GS-331007 maruziyeti, klinik öncesi çalışmalarda gözlemlenen advers reaksiyonların düzeyini geçmiş, 20 kat artmıştır. Bu sınırlı klinik güvenlilik veri serisinde, yan etki oranı ve ölümler, SEBH hastalarında beklenilenden açıkça daha fazla yükselmemiştir.

Karaciğer transplantasyonu yapılan yetişkinler

Kronik hepatit C olan karaciğer transplantasyonu yapılan yetişkinlerde sofosbuvir ve ribavirinin güvenlilik profili, Faz 3 klinik çalışmalarda sofosbuvir ve ribavirin ile tedavi edilen hastalarda gözlemlenenle benzer niteliktedir (bkz. Bölüm 5.1). Çalışma 0126'da, tedavi süresince hemoglobindeki düşüş, hemoglobinde < 10 g/dL'ye kadar düşüş yaşanma oranı

% 32,5 (13/40 hasta) ile çok yaygındır; bunlardan 1'inde < 8,5 g/dL'ye kadar düşüş olmuştur. 8 hasta (% 20) epoetin ve/veya bir kan ürünü almıştır. 5 hastada (% 12,5) advers olay nedeniyle çalışma ilacı erken bırakılmış, değiştirilmiş veya kesilmiştir.

Pediyatrik popülasyon

SOVALDI'nin12 yaşından 18 yaşına kadar olan adölesanlarda güvenliliği ve etkililiği, açık etiketli bir Faz 2 klinik çalışmasında 12 hafta (genotip 2 hastalar) SOVALDI ve ribavirin ve 24 hafta süreyle (genotip 3 hastaları) SOVALDI ile tedavi edilen 52 hastadan elde edilen verilere dayanmaktadır. Gözlenen advers reaksiyonlar, yetişkinlerin yer aldığı SOVALDI ve ribavirin klinik çalışmalarında gözlenenler ile tutarlı bulunmuştur (bakınız Tablo 5).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporların yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta:tufam@titck.gov.tr; tel: 0800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Sofosbuvirin belgelenen en yüksek dozu, 59 sağlıklı gönüllüye uygulanan tek bir supraterapötik sofosbuvir 1.200 mg dozudur. Söz konusu çalışmada bu doz düzeyinde olumsuz bir etki gözlenmemiştir ve advers reaksiyonlar, sıklık ve şiddet açısından plasebo ve sofosbuvir 400 mg tedavi gruplarında raporlananlara benzer niteliktedir. Daha yüksek dozların etkileri bilinmemektedir.

SOVALDI'nin doz aşımı için belirli bir antidot bulunmamaktadır. Doz aşımı meydana gelirse, toksisite kanıtı için hastanın izlenmesi gerekir. SOVALDI ile doz aşımı tedavisi, hastanın klinik durumunun gözlenmesinin yanı sıra yaşamsal bulguların izlenmesini de içeren genel destekleyici önlemlerden oluşmaktadır. Hemodiyaliz, dolaşımdaki baskın metabolit olan GS-331007'yi etkili bir şekilde ortadan kaldırabilir (% 53'lük bir ekstraksiyon oranıyla). 4 saatlik hemodiyaliz seansı, uygulanan dozun % 18'ini ortadan kaldırmıştır.




5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanılan antiviraller, direkt etkili antiviral, Hepatit C (HCV) enfeksiyonlarının tedavisinde kullanılan antiviraller

ATC kodu: J05AP08

Etki mekanizması

Sofosbuvir, viral replikasyon için vazgeçilmez olan HCV NS5B RNA'ya bağımlı RNA polimerazının pangenotipik bir inhibitörüdür. Sofosbuvir, intrasellüler metabolizmaya uğrayarak HCV RNA, NS5B polimerazı tarafından birleştirilebilen ve zincir sonlandırıcısı görevi gören, farmakolojik olarak aktif trifosfat üridin analoğunu (GS-461203) oluşturan bir nükleotid ön ilaçtır. Biyokimyasal miktar tayininde, 0,7 ila 2,6 mikroM aralığında % 50 inhibitör konsantrasyon (IC) değeriyle HCV 1b, 2a, 3a ve 4a genotipinden rekombinant NS5B'nin polimeraz aktivitesi GS-461203 tarafından inhibe edilmiştir. GS-461203 (sofosbuvirin etkin metaboliti) insan DNA ve RNA polimerazlarının inhibitörü veya mitokondriyal RNA polimeraz inhibitörü değildir.

Antiviral aktivite

HCV replikon miktar tayinlerinde, sofosbuvirin 1a, 1b, 2a, 3a ve 4a genotipinden tam uzunluktaki replikonlara göre etkili konsantrasyon (EC) sırasıyla 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 ve 0,04 mikroM ve 2b, 5a veya 6a genotipinden NS5B'yi kodlayan kimerik 1b replikonlarına göre etkili konsantrasyon (EC) değerleri 0,014 ila 0,11 mikroM aralığında yer almıştır. Klinik izolatlardan NS5B dizilerini kodlayan kimerik replikonlara göre sofosbuvir ortalama ± SD EC değeri genotip 1a için 0,068 ± 0,024 mikroM (n = 67), genotip 1b için 0,11 ± 0,029 mikroM (n = 29), genotip 2 için 0,035 ± 0,018 mikroM (n = 15) ve genotip 3a için 0,085 ± 0,034 mikroM'dir (n = 106). Bu miktar tayinlerinde, sofosbuvirin daha az yaygın olan genotip 4, 5 ve 6'ya karşı in vitro antiviral aktivitesi, genotip 1, 2 ve 3 için gözlemlenen ile benzer olmuştur.

% 40 insan serumunun varlığının sofosbuvirin anti-HCV aktivitesi üzerinde herhangi bir etkisi olmamıştır.

Direnç

Hücre kültüründe

Hücre kültüründe, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a ve 6a da dahil olmak üzere çok sayıda genotip için, sofosbuvire karşı duyarlılığı düşük HCV replikonları seçilmiştir. Sofosbuvire karşı düşük duyarlılık, incelenen tüm replikon genotiplerinde birincil NS5B substitüsyonu S282T ile ilişkilendirilmiştir. 8 genotipin replikonunda S282T substitüsyonunun bölge hedefli mutajenezi, sofosbuvire 2 ila 18 kat düşük duyarlılık sergilemiş ve replikasyonun viral kapasitesini, ilgili doğal türe kıyasla % 89 ila % 99 azaltmıştır. Biyokimyasal miktar tayinlerinde, S282T substitüsyonunu eksprese eden 1b, 2a, 3a ve 4a genotiplerinden elde edilen rekombinant NS5B polimerazı,ilgilidoğaltürlerekıyaslaGS -461203'e karşı düşük duyarlılık

Klinik çalışmalarda - Yetişkinler

Faz 3 çalışmalarda sofosbuvir alan 991 hastanın havuzlanmış analizinde, 226 hasta virolojik başarısızlık veya çalışma ilacının erken bırakılması ve HCV RNA değerlerinin > 1000 IU/ml olması nedeniyle, direnç analizi için uygun bulunmuştur. 226 hastadan 225'inde başlangıç sonrası NS5B dizileri bulunurken bu hastalardan 221'inde derin dizileme verileri (miktar tayini eşiği % 1) bulunmuştur. Bu hastaların hiç birinde derin dizileme veya popülasyon dizilemesi yoluyla, sofosbuvirle ilişkili direnç substitüsyon S282T saptanmamıştır. NS5B'de S282T sübstitüsyonu, bir Faz 2 çalışmada SOVALDI monoterapisi alan tek bir gönüllüde saptanmıştır. Bu gönüllü, başlangıçta < % 1 S282T barındırmış ve tedaviden 4 hafta sonra S282T (> % 99) geliştirmiştir. Bu da sofosbuvir EC değerinde 13,5 kat değişikliğe neden olmuş ve viral replikasyon kapasitesini azaltmıştır. S282T sübstitüsyonu, sonraki 8 haftada doğal tipe dönmüş ve tedaviden 12 hafta sonra artık derin dizilemeyle saptanamaz olmuştur.

Faz 3 klinik çalışmalarda çoklu genotip 3 HCV ile enfekte olmuş hastalardan alınan tedavi sonrası nüks numunelerinde iki NS5B substitüsyonu olan L159F ve V321A saptanmıştır. Bu substitüsyonların olduğu gönüllü izolatlarının sofosbuvir veya ribavirine fenotipik duyarlılığında hiçbir kayma saptanmamıştır. Ayrıca, kısmi tedavi yanıtı veren bir transplant öncesi gönüllüde derin dizilemeyle tedavi sırasında S282R ve L320F substitüsyonları saptanmıştır. Bu bulguların klinik önemi bilinmemektedir.

Başlangıç HCV polimorfizmlerinin tedavi sonucu üzerindeki etkisi

Yetişkin popülasyon

Faz 3 çalışmalardaki 1292 hasta için popülasyon dizilemesi yoluyla başlangıç NS5B dizileri elde edilmiştir ve başlangıç dizisi mevcut olan hiçbir gönüllüde S282T substitüsyonu saptanmamıştır. Başlangıç polimorfizmlerinin tedavi sonucu üzerindeki etkisinin değerlendirildiği bir analizde, başlangıçta herhangi bir HCV NS5B varyantının varlığı ile tedavi sonucu arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki gözlenmemiştir.

Pediyatrik popülasyon

Başlangıç NS5B sekansı Faz 2 çalışmasında 47 hastada elde edilmiştir. Bunlar arasında bir hastanın NS5B RAV substitüsyonu (F289L) olduğu bulunmuştur. Bu hasta KVY12'ye ulaşmıştır.

Çapraz direnç

Sofosbuvirle ilişkili direnç substitüsyonu S282T'yi eksprese eden HCV replikonları diğer anti- HCV ajanı sınıflarına tam olarak duyarlıdır. Sofosbuvir, diğer nükleozid inhibitörlerine dirençle ilişkili NS5B substitüsyonları L159F ve L320F'ye karşı aktivitesini korumuştur. Sofosbuvir, NS5B non-nükleozid inhibitörleri, NS3 proteaz inhibitörleri ve NS5A inhibitörleri gibi farklı etki mekanizmalarına sahip doğrudan etkili diğer antivirallere karşı direnç ile ilişkili substitüsyonlara karşı tam olarak aktiftir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Sofosbuvir'in etkililiği, genotip 1 ila 6 kronik hepatit C'si olan toplam 1.568 yetişkin hastada yapılan beş Faz 3 çalışmada değerlendirilmiştir. Bir çalışma daha önce tedavi görmemiş genotip 1, 4, 5 veya 6 kronik hepatit C hastalarında peginterferon alfa 2a ve ribavirin ile kombinasyon halinde yürütülmüş, diğer dört çalışma ise, biri tedavi görmemiş hastalarda, biri interferon intoleransı olan, uygun olmayan veya katılmak istemeyen hastalarda, biri ise daha önce interferon temelli bir rejimle tedavi görmüş hastalarda ve biri tedavi öncesi geçmişe ya da interferon alma yetisine bakılmaksızın tüm hastalarda olmak üzere, genotip 2 veya 3 kronik hepatit C'li hastalarda ribavirin ile kombinasyon halinde yürütülmüştür. Bu çalışmalara katılan hastaların siroz dahil olmaküzerekompansekaraciğerhastalıkları vardır. Sofosbuvir, günde

bölünmüş doz halinde günde 1.000-1.200 mg şeklinde uygulanmış ve peginterferon alfa 2a

dozu, uygun olan hallerde, haftada 180 microgram olarak belirlenmiştir. Tedavi süresi her çalışmada sabittir ve hastaların HCV RNA düzeylerine göre belirlenmemiştir (yanıta dayalı algoritma yoktur).

Plazma HCV RNA değerleri, High Pure System ile kullanıma yönelik COBAS TaqMan HCV testinin (versiyon 2.0) kullanıldığı klinik çalışmalarda ölçülmüştür. Miktar tayininin ölçüm alt limiti (LLOQ) 25 IU/mL'dir. Tüm çalışmalar için HCV tedavi oranını belirlemek üzere birincil sonlanım noktası kalıcı virolojik yanıttır (KVY) ve tedavi sona erdikten 12 hafta sonra LLOQ'nin altında HCV RNA olarak tanımlanmıştır (KVY12).

Genotip 1, 4, 5 ve 6 kronik hepatit C'li hastalarda yapılan klinik çalışmalar Daha önce tedavi görmemiş yetişkin hastalar - NEUTRINO (çalışma 110)

NEUTRINO, HCV genotip 1, 4, 5 veya 6 enfeksiyonu olan, daha önce tedavi görmemiş hastalarda peginterferon alfa 2a ve ribavirin ile kombinasyon halinde sofosbuvir ile yapılan 12 haftalık tedavinin değerlendirildiği açık etiketli, tek kollu bir çalışmadır.

Tedavi edilen hastaların (n = 327) medyan yaşı 54'tür (aralık: 19 ila 70); hastaların % 64'ü erkektir; % 79'u beyaz, % 17'si siyah; % 14'ü Hispanik veya Latin'dir; ortalama vücut kitle endeksi 29 kg/m2'dir (aralık: 18 ila 56 kg/m2); % 78'inin başlangıç HCV RNA düzeyi 6 log IU/mL'nin üzerindedir; % 17'sinde siroz, % 89'unda HCV genotip 1 ve % 11'inde HCV genotip 4, 5 veya 6 vardır. Tablo 6'da, sofosbuvir + peginterferon alfa + ribavirin tedavi grubu için yanıt oranları sunulmaktadır.

Tablo 6: NEUTRINO çalışmasındaki yanıt oranları

	SOF+PEG+RBV 12 hafta (n = 327)
Genel KVY12	% 91 (296/327)
KVY12 görülmeyen hastalarda sonuç
Tedavi sırasında virolojik başarısızlık	0/327
Nüks	% 9 (28/326)
Diğer	% 1 (3/327)

Nüks paydası, tedavi sırasındaki son değerlendirmelerinde HCV RNA düzeyi < LLOQ olan hastaların sayısıdır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Sofosbuvir, yaygın şekilde metabolize olan bir nükleotid ön ilaçtır. Aktif metabolit, hepatositlerde oluşur ve plazmada gözlenmez. Baskın (> % 90) metabolit olan GS 331007 inaktiftir. Aktif metabolitin oluşumuna giden sıralı ve paralel yolaklarda oluşur.

Emilim:

Sofosbuvirin ve dolaşımdaki baskın metaboliti GS-331007'nin farmakokinetik özellikleri sağlıklı yetişkin gönüllülerde ve kronik hepatit C'li hastalarda değerlendirilmiştir. Oral uygulamanın ardından sofosbuvir hızla absorbe edilmiş ve doz düzeyinden bağımsız olarak pik plazma konsantrasyonu dozsonrasıyaklaşık0,5-2.saattegözlenmiştir. GS-331007'nin pik

enfeksiyonlu hastalarda (n = 986) popülasyon farmakokinetik analizine göre, sofosbuvir ve GS-331007 için kararlı durum EAA değeri sırasıyla 1010 ng•sa/mL ve 7200 ng•sa/mL çıkmıştır. Sağlıklı gönüllülere kıyasla (n = 284), sofosbuvir ve GS-331007 EAA değerleri HCV enfekte hastalarda sırasıyla % 57 daha yüksek ve % 39 daha düşük çıkmıştır.

Gıdanın etkileri

Açlık koşullarına göre, standart bir yağ içeriği yüksek yiyecekle tek bir sofosbuvir dozunun uygulanması, sofosbuvirin absorpsiyon hızını yavaşlatmıştır. Sofosbuvirin absorpsiyon derecesi yaklaşık 1,8 kat artmış, pik konsantrasyon çok az etkilenmiştir. GS-331007'nin maruziyeti yüksek yağ içerikli öğün varlığında değişmemiştir.

Dağılım:

Sofosbuvir, organik anyon taşıyıcı polipeptid (OATP) 1B1 ya da 1B3, ve organik katyon taşıyıcı (OCT) 1 dahil olmak üzere hepatik taşıyıcılara yönelik bir substrat değildir. Aktif tübüler sekresyona tabi olmakla birlikte, GS-331007, organik anyon taşıyıcı (OAT) 1 ya da 3, OCT2, MRP2, P-gp, BCRP veya MATE1 dahil olmak üzere renal taşıyıcılara yönelik bir substrat değildir. Sofosbuvir ve GS 331007, ilaç taşıyıcıları olan P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 ve OCT1'in inhibitörleri değildir. GS 331007; OAT1, OCT2 ve MATE1'in inhibitörü değildir.

Sofosbuvir insan plazma proteinlerine (ex vivo veriler) yaklaşık % 85 oranında bağlanır ve bağlanma 1 mikrog/mL ila 20 mikrog/mL aralığında ilaç konsantrasyonundan bağımsızdır. GS-331007'nin proteine bağlanması insan plazmasında minimum düzeydedir. Sağlıklı gönüllülerde tek 400 mg [14C]-sofosbuvir dozundan sonra 14C-radyoaktivitesinin kan:plazma oranı yaklaşık 0,7 olmuştur.

Biyotransformasyon:

Sofosbuvir karaciğerde büyük ölçüde metabolize olarak farmakolojik olarak aktif nükleozid analog trifosfat GS-461203'ü oluşturur. Metabolik aktivasyon yolağı, insan katepsin A (CatA) veya karboksilesteraz 1 (CES1) ile katalize olan karboksil ester kısmının ardışık hidrolizini ve histidin triad nükleotid bağlayan protein 1 (HINT1) tarafından fosforamidat bölünmeyi içerir ve ardından pirimidin nükleotid biyosentez yolağı tarafından fosforilasyon oluşur. Defosforilasyon, etkili bir şekilde yeniden fosforile edilemeyen ve in vitro anti-HCV aktivitesi olmayan nükleozid metabolit GS-331007'nin oluşmasıyla sonuçlanır. Sofosbuvir ve GS- 331007; UGT1A1 veya CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ve

CYP2D6 enzimlerinin substratı veya inhibitörü değildir.

Tek 400 mg oral [14C]-sofosbuvir dozundan sonra, sofosbuvir ve GS-331007 ilaçla ilgili materyalin sistemik maruziyetinin sırasıyla yaklaşık % 4 ve > % 90'ını oluşturmuştur (sofosbuvir ve metabolitlerinin moleküler ağırlıkla düzeltilmiş EAA toplamı).

Eliminasyon:

Tek 400 mg oral [14C]-SOF dozunun ardından, dozun ortalama toplam geri kazanımı % 92'den yüksektir, yaklaşık % 80, % 14 ve % 2,5'i sırasıyla idrar, dışkı ve dışarı verilen havada geri kazanılmıştır. İdrarda geri kazanılan sofosbuvir dozunun çoğu (% 78) GS-331007 şeklindedir,

% 3,5'i sofosbuvir olarak geri kazanılmıştır. Bu veriler, büyük bölümü aktif biçimde salgılanan GS-331007 için ana eliminasyon yolağının renal klirens olduğunu göstermektedir. Sofosbuvir ve GS-331007'nin medyan terminal yarı ömrü sırasıyla 0,4 ve 27 saattir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Sofosbuvir ve primer metaboliti GS-331007'nin doz doğrusallığı sağlıklı aç gönüllülerde değerlendirilmiştir. Sofosbuvir ve GS-331007'nin EAA düzeyleri 200 ila 400 mg doz aralığında yaklaşık olarak dozla orantılıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet ve ırk

Sofosbuvir ve GS-331007 için cinsiyete veya ırka bağlı klinik olarak anlamlı farmakokinetik farklılıklar tanımlanmamıştır.

Yaşlılar

HCV ile enfekte hastalarda popülasyon farmakokinetik analizi, analiz edilen yaş aralığı dahilinde (19 ila 75 yaş) yaşın sofosbuvir ve GS-331007'ye maruziyet üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmadığını göstermiştir. Sofosbuvir klinik çalışmalarında 65 yaş ve üzeri 65 hasta yer almıştır. 65 yaş üzeri hastalarda gözlenen yanıt oranları tedavi grupları arasında genç hastalarda gözlenenle benzerdir.

Böbrek yetmezliği

Sofosbuvir ve GS-331007 maruziyetleri üzerinde, normal böbrek fonksiyonuna sahip gönüllülerde karşılaştırıldığında böbrek yetmezliğinin (BY) değişken derecelerinin etkisinin özeti aşağıdaki metinde tanımlandığı gibi, Tablo 23'te sunulmaktadır.

Tablo 23: Sofosbuvir ve GS-331007 maruziyeti üzerinde (AUC) Normal Böbrek Fonksiyonlu Gönüllülere kıyasla Böbrek Yetmezliğinin Değişik Derecelerinin Etkisi

	HCV-Negatif Gönüllüler					HCV Enfekte Gönüllüler
	Hafif derece BY (eGFR ≥ 50 ve < 80 mL/dak/1,73 m)	Orta derece BY (eGFR ≥ 30 ve < 50 mL/dak/1,73 m)	Şiddetli derece BY (eGFR < 30 mL/dak/1,7 3m)	Diyaliz Gerektiren SEBH		Şiddetli BY (eGFR < 30 mL/dak/1,7 3m)	Diyaliz Gerektiren SEBH
				Diyalizden 1 saat önce doz alımı	Diyalizden 1 saat sonra doz alımı
Sofosbuvir	1,6 kat↑	2,1 kat↑	2,7 kat↑	1,3 kat↑	1,6 kat↑	~2 kat↑	1,9 kat↑
GS- 331007	1,6 kat↑	1,9 kat↑	5,5 kat↑	≥ 10 kat↑	≥ 20 kat↑	~7 kat↑	21 kat↑

Sofosbuvirin farmakokinetiği böbrek fonksiyonu normal olan (eGFR > 80 mL/dak/1.73 m2)

yetişkin hastalara göre hafif (eGFR ≥ 50 ve < 80 mL/dak/1,73 m2), orta (eGFR ≥ 30 ve

< 50 mL/dak/1,73 m2), şiddetli (eGFR < 30 mL/dak/1,73 m2) böbrek yetmezliği olan HCV negatif yetişkin hastalarda ve hemodiyaliz gerektiren SEBH olan hastalarda tek 400 mg sofosbuvir dozunun ardından araştırılmıştır. GS- 331007, yaklaşık % 53'lük bir ekstraksiyon katsayısıyla hemodiyalizle etkili şekilde uzaklaştırılmıştır. 400 mg'lık tek bir sofosbuvir dozu sonrasında 4 saatlik bir hemodiyalizle uygulanan sofosbuvir dozunun % 18'i uzaklaştırılmıştır.

24 hafta ribavirin ile birlikte 200 mg sofosbuvir (n=10) veya ribavirin ile birlikte 400 mg sofosbuvir (n=10) veya 12 hafta 90/400 mg ledipasvir/sofosbuvir (n=18) ile tedavi edilen şiddetli böbrek yetmezliği bulunan HCV enfekte yetişkin hastalarda, sofosbuvir ve GS- 331007'nin farmakokinetiği, şiddetli böbrek yetmezliği bulunan HCV negatif yetişkin hastalarda gözlenen ile tutarlıdır.

Sofosbuvir ve GS-331007'nin farmakokinetiği, 8, 12 veya 24 hafta ledipasvir/sofosbuvir ile tedavi edilen HCV ile enfekte, diyaliz gerektiren SEBH'li hastalarda (n=94) veya 12 hafta sofosbuvir/velpatasvir ile tedavi edilen yetişkin hastalarda (n = 59) araştırılmış ve ledipasvir/sofosbuvir ve sofosbuvir/velpatasvir ile yapılan Faz 2/3 çalışmalarda böbrek yetmezliği olmayan hastalarla karşılaştırılmıştır (bkz. Bölüm 4.4).

Karaciğer yetmezliği

Sofosbuvirin farmakokinetiği orta ila şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf B ve C) olan HCV-enfekte yetişkin hastalarda 7 günlük 400 mg sofosbuvir dozlamasının ardından incelenmiştir. Böbrek fonksiyonu normal olan hastalara kıyasla orta ve şiddetli böbrek yetmezliğinde sırasıyla sofosbuvir EAA % 126 ve % 143 daha yüksek bulunmuştur, GS-331007 EAA ise % 18 ve % 9 daha yüksektir. HCV-enfekte yetişkin hastalarda popülasyon farmakokinetik analizi, sirozun sofosbuvir ve GS-331007'ye maruziyet üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmadığını göstermiştir. Hafif, orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalar için sofosbuvir doz ayarlaması önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.2).

Pediyatrik popülasyon

12 yaşından 18 yaşına kadar olan adölesanlarda sofosbuvir ve GS-331007 maruziyeti, sofosbuvir (400mg) uygulamasını takiben Faz 2/3 çalışmalarında yetişkinlerden elde edilenlere benzerdi. Sofosbuvir ve GS-221007'nin farmakokinetikleri 12 yaşın altındaki pediyatrik hastalarda belirlenmemiştir (bkz. Bbölüm 4.2).

Farmakokinetik/farmakodinamik ilişkiler

Hızlı virolojik yanıt açısından etkililiğin sofosbuvirin yanı sıra GS 331007'ye maruziyetle ilişkili olduğu gösterilmiştir. Ancak bu iki maddenin de 400 mg terapötik dozda etkililik (KVY12) için genel bir temsili belirteç olduğu kanıtlanmamıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçanlarda ve köpeklerde yürütülen tekrarlı doz toksikolojisi çalışmalarında, 1:1 diastereomerik karışımın yüksek dozları karaciğer (köpekler) ve kalpte (sıçanlar) advers etkilere ve gastrointestinal reaksiyonlara (köpekler) neden olmuştur. Kemirgen çalışmalarında, muhtemelen yüksek esteraz aktivitesi nedeniyle, sofosbuvire maruziyet saptanamamıştır; ancak advers dozda majör metabolit olan GS 331007'ye maruziyet, 400 mg sofosbuvir dozundaki klinik maruziyetten 29 kat (sıçanlar) ve 123 kat (köpekler) daha yüksektir. Klinik maruziyetten 9 kat (sıçanlar) ve 27 kat (köpekler) yüksek maruziyetlerde kronik toksisite çalışmalarında karaciğer veya kalp bulguları gözlenmemiştir.

Sofosbuvir, bakteriyel mutajenisite, insan periferik kan lenfositlerinin kullanıldığı kromozom aberasyon testi dahil bir dizi in vitro ve in vivo miktar tayininde ve in vivo fare mikronükleus miktar tayininde genotoksik bulunmamıştır.

Farelerde ve sıçanlarda karsinojenisite çalışmalarında farelerde 600 mg/kg/gün ve sıçanlarda 750 mg/kg/güne kadar dozlarda uygulanan sofosbuvirde herhangi bir karsinojenisite potansiyeli görülmemiştir. Bu çalışmalarda GS 331007'ye maruziyet, 400 mg sofosbuvir dozunda klinik maruziyetten 30 kat (fareler) ve 15 kat (sıçanlar) daha yüksektir.

Sofosbuvir sıçanlarda embriyofetal viabilitesi veya fertilitesi üzerinde hiçbir etki göstermemiştir ve sıçan ve tavşan gelişim çalışmalarında teratojenik bulunmamıştır. Sıçanlarda yavruların davranışı, üremesi veya gelişimi üzerinde hiçbir advers etki rapor edilmemiştir. Tavşan çalışmalarında sofosbuvire maruziyet, beklenen klinik maruziyetten 9 kat yüksektir. Sıçan çalışmalarında sofosbuviremaruziyetsaptanamamıştır fakat majör insan metabolitine

yüksektir.

Sofosbuvirden elde edilen materyal, gebe sıçanlarda plasentaya ve emziren sıçanlarda süte aktarılmıştır.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği:

Mannitol (E421)

Mikrokristalin selüloz (E460(i)) Kroskarmelloz sodyum Kolloidal silikon dioksit (E551) Magnezyum stearat (E470b)‌

Kaplama maddesi:

Polivinil alkol (E1203) Titanyum dioksit (E171) Makrogol 3350 (E1521) Talk (E553b)‌

Sarı demir oksit (E172)

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3. Raf ömrü

60 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25ºC'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

SOVALDI tablet, polipropilen çocuk emniyetli kapağı bulunan ve bir silika jel desikan ve polyester sarmalla birlikte 28 film kaplı tablet içeren yüksek yoğunluklu polietilen (HDPE) şişeler içinde tedarik edilir.

Şu ambalaj boyutları bulunmaktadır: 1 şişe 28 film kaplı tablet içeren kutular ve 84 (28'lik 3 şişe) film kaplı tablet içeren kutular. Tüm ambalaj boyutları piyasaya sürülmemiş olabilir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmayan tüm tıbbi ürün veya atık maddeler “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliğiâ€� ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleriâ€� uyarınca imha edilmelidir.

Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.

Asperger Sendromu Asperger sendromu, otistik gurubun bir bölümü olan bir özürdür. Bu genelde, gurubun daha ”yüksek” tarafında yer aldığı düşünülen kişilere uygun bir tanıdır.

İLAÇ EŞDEĞERLERİ

Eşdeğer İlaç Adı	Barkodu	İlaç Fiyatı
Eşdeğer bir ilaç bulunamadı

	Ağız Kanseri Ağız kanserinin en yaygın türleri, dudak, dil, dişetidir. Nadiren yanak içi veya damak bölgelerini de içine alır.
	Deri Kanseri Deri kanseri çok rastlanan bir hastalıktır. Üç ana türü bulunur ;genelde kemirici ülser olarak bilinen bazal hücreli karsinom, yassı hücreli karsinom ve kötü huylu tümör.
	Dış Gebelik Dış gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sık görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dışına yerleşirse, oluşan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, ağrıya ve kanamalara sebep olur.