4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

SOVALDI yetişkinlerde ve 12 yaşından 18 yaşına kadar olan adölesanlarda kronik hepatit C (KHC) tedavisi için diğer tıbbi ürünlerle kombinasyon halinde endikedir (bkz. Bölüm 4.2, 4.4 ve 5.1).

Hepatit C virüsü (HCV) genotipine özgü aktivite için, bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

SOVALDI tedavisi, KHC'li hastaların yönetiminde deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalı ve izlenmelidir.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

SOVALDI'nin yetişkinlerde ve 12 yaşından 18 yaşına kadar olan adölesanlarda önerilen dozu günde bir kez yemekle oral yoldan alınan 400 mg'lık bir tablettir (bkz. Bölüm 5.2).

SOVALDI, diğer tıbbi ürünlerle kombinasyon halinde kullanılmalıdır. SOVALDI monoterapisi önerilmemektedir (bkz. Bölüm 5.1). Ayrıca SOVALDI ile kombinasyon halinde kullanılan tıbbi ürünlerin Kısa Ürün Bilgisi'ne bakınız. SOVALDI kombinasyon tedavisi için birlikte uygulanması önerilen tıbbi ürünler ve tedavi süresi Tablo 1'de sunulmaktadır.

Tablo 1: SOVALDI kombinasyon tedavisi ile tedavi edilen yetişkinler ve 12 yaş ve üzeri

adölesan hastalar için birlikte uygulanması önerilen tıbbi ürün(ler) ve tedavi süresi

Hasta popülasyonu*	Tedavi	Süre
Genotip 1, 4, 5 veya 6 KHC hastaları	SOVALDI + ribavirin + peginterferon alfa	12 hafta
	SOVALDI + ribavirin Sadece peginterferon alfa tedavisi için uygun olmayan ya da intoleransı olan hastalarda kullanım için (bkz. Bölüm 4.4)	24 hafta
Yetişkin ve 12 yaş ve üzeri adölesan genotip 2 KHC hastaları	SOVALDI + ribavirin	12 hafta
Yetişkin genotip 3 KHC hastaları	SOVALDI + ribavirin+ peginterferon alfa	12 hafta
	SOVALDI + ribavirin	24 hafta
Yetişkin hastalar ve 12 yaş ve üzeri genotip 3 KHC hastaları	SOVALDI + ribavirin	24 hafta
Karaciğer transplantasyonu bekleyen yetişkin KHC hastaları	SOVALDI + ribavirin	Karaciğer transplantasyonuna kadar

* İnsan immün yetmezlik virüsü (HIV) ile ko-enfekte olan hastaları içerir.

Daha önce tedavi görmüş HCV genotip 1 enfeksiyon hastaları için SOVALDI, ribavirin ve

peginterferon alfa kombinasyonuna dair veri yoktur (bkz. Bölüm 4.4).

4.3. Kontrendikasyonlar

Bağırsakta güçlü P-glikoprotein (P-pg) indükleyici olan tıbbi ürünlerle (karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifampisin ve sarı kantaron) birlikte kullanım, sofosbuvirin plazma konsantrasyonlarını anlamlı bir şekilde düşürecektir ve bu durum SOVALDI'nin etkililiğinin azalması ile sonuçlanabilir (bkz. Bölüm 4.5).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Genel

SOVALDI'nin monoterapi olarak uygulanması önerilmez ve hepatit C enfeksiyonunun tedavisine yönelik diğer tıbbi ürünlerle kombinasyon halinde reçete edilmesi gerekir. SOVALDI ile kombinasyon halinde kullanılan diğer ajanlar tamamen kesilirse, SOVALDI'nin de kesilmesi gerekir (bkz. Bölüm 4.2). SOVALDI ile tedaviye başlamadan önce birlikte reçete edilen ilaçlar için Kısa Ürün Bilgisine bakınız.

Şiddetli bradikardi ve kalp bloğu

Sofosbuvir içeren tedavi rejimleri amiodaron ile kombinasyon halinde kullanıldığında, hayatı tehdit edici şiddetli bradikardi ve kalp bloğu vakaları gözlemlenmiştir. Bradikardi genellikle saatler ila günler içinde ortaya çıkmış; ancak, çoğunlukla HCV tedavisine başlandıktan sonra 2 haftaya kadar olmak üzere, olayın daha uzun bir süre sonra başladığı vakalar da gözlemlenmiştir.

SOVALDI kullanan hastalarda amiodaron yalnızca, diğer alternatif anti-aritmik tedaviler tolere edilemediğinde veya kontrendike olduğunda kullanılmalıdır.

Amiodaronun eş zamanlı kullanımının gerekli görülmesi halinde, eş zamanlı uygulamanın ilk 48 saati boyunca hastaların yatarak tedavi koşullarında kardiyak izleme alınmaları önerilir; ardından, tedavinin en az ilk 2 haftası süresince olmak üzere, kalp atım hızı günlük olarak ayakta tedavi koşullarında veya kendi kendine takip yoluyla izlenmelidir.

Amiodaronun yarı ömrünün uzun olması nedeniyle, son birkaç ay içinde amiodaronu bırakmış ve SOVALDI kullanmaya başlayacak olan hastalar için de yukarıda açıklanan şekilde kardiyak izlem yapılmalıdır..

Yakın zamanda veya eş zamanlı olarak amiodaron kullanan tüm hastalar, bradikardi ve kalp bloğunun semptomları açısından uyarılmalı ve bu tip belirtileri olduğu takdirde acil tıbbi yardım almaları gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir.

HCV/HBV (hepatit B virüsü) koenfeksiyonu

Direkt etkili antiviral ajanlarla tedavi sırasında ya da sonrasında bazıları ölümcül olan Hepatit B virüsü (HBV) reaktivasyonu olguları bildirilmiştir. Tedaviye başlamadan önce tüm hastalarda HBV taraması yapılmalıdır. HBV/HCV koenfekte hastalar, HBV reaktivasyonu açısından risk altındadır ve bu nedenle mevcut klinik kılavuzlara uygun olarak izlenmeli ve yönetilmelidir.

Tedavi görmüş HCV genotip 1, 4, 5 veya 6 enfeksiyonlu hastalar

SOVALDI tedavi görmüş genotip 1, 4, 5 ve 6 enfeksiyonlu hastalarda yapılan bir Faz 3 çalışmasında incelenmemiştir. Dolayısıyla bu popülasyonda optimum tedavi süresi belirlenmemiştir (ayrıca bkz. Bölüm 4.2. ve 5.1).

Bu hastaların, özellikle geçmişte interferon tabanlı tedavilere düşük yanıt oranlarıyla ilişkilendirilen bir ya da daha fazla faktörün bulunduğu alt grupların (ilerlemiş fibroz/siroz, yüksek başlangıç viral konsantrasyonları, siyah ırk, IL28B CC harici genotip) sofosbuvir, peginterferon alfa ve ribavirin ile tedavi edilmesi ve tedavi süresinin 12 haftayı geçebileceği ve 24 haftaya kadar potansiyel olarak uzatılabileceği dikkate alınmalıdır.

HCV genotip 5 ya da 6 enfeksiyonu olan hastaların tedavisi

HCV Genotip 5 ve 6 enfeksiyonu olan hastalarda SOVALDI kullanımını destekleyen klinik veriler çok sınırlıdır (bkz. Bölüm 5.1).

HCV genotip 1, 4, 5 ve 6 enfeksiyonu için interferonsuz tedavi

SOVALDI ile HCV genotip 1, 4, 5 ve 6 için interferonsuz rejimler Faz 3 çalışmalarda araştırılmamıştır (bkz. Bölüm 5.1). Optimum rejim ve tedavi süresi belirlenmemiştir. Bu rejimler sadece interferon tedavisi için uygun olmayan ya da intoleransı olan ve acil tedavi ihtiyacı duyan hastalarda kullanılmalıdır.

HCV'ye karşı doğrudan etkili diğer antivirallerle birlikte uygulama

SOVALDI ancak mevcut verilere göre faydasının risklere ağır bastığı değerlendirilirse diğer doğrudan etkili antiviral ajanlarla birlikte kullanılmalıdır. SOVALDI ve telaprevir ya da boseprevirin birlikte uygulanmasını destekleyen hiçbir veri yoktur. Böyle bir birlikte uygulama önerilmez (ayrıca bkz. Bölüm 4.5).

Gebelik ve ribavirin ile eş zamanlı kullanım

SOVALDI ribavirin veya peginterferon alfa/ribavirin ile kombinasyon halinde kullanıldığında çocuk doğurma potansiyeli olan kadınların ve erkek partnerlerinin tedavi sırasında ve tedaviden sonra bir süre için ribavirin Kısa Ürün Bilgisinde önerildiği şekilde etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmaları gerekir. Ek bilgi için ribavirin Kısa Ürün Bilgisine bakınız.

Orta güçlü P-gp indükleyicilerle kullanım

Bağırsakta orta güçlü P-gp indükleyici tıbbi ürünler (örn. modafinil, okskarbazepin ve rifapentin), sofosbuvirin plazma konsantrasyonlarını düşürerek SOVALDI'nin terapötik etkisinde azalmaya neden olabilir. Bu tür tıbbi ürünlerin SOVALDI ile birlikte kullanılması önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.5).

Diyabetik hastalarda kullanım

Diyabetikler, HCV doğrudan etkili antiviral tedaviye başladıktan sonra potansiyel olarak semptomatik hipoglisemi ile sonuçlanan iyileşmiş glukoz kontrolü yaşayabilir. Doğrudan etkili antiviral tedavisine başlayan diyabetik hastaların glukoz düzeyleri, özellikle ilk 3 ayda ve diyabetik ilaçların değiştirilmesi gerektiğinde yakından izlenmelidir. Doğrudan etkili antiviral tedavisine başlandığında, hastanın diyabet tedavisinden sorumlu olan doktor bilgilendirilmelidir.

Böbrek yetmezliği

SOVALDI'nin hemodiyaliz gerektiren şiddetli böbrek yetmezliği (eGFR

< 30 mL/dak/1,73 m2) olan ve SEBH'li hastalarda güvenlilik verileri sınırlıdır. SOVALDI bu hastalarda diğer ilgili tedavi seçenekleri bulunmuyorsa, doz ayarlaması yapılmadan kullanılabilir (bkz. Bölüm 4.8, 5.1 ve 5.2). SOVALDI ribavirin veya peginterferon alfa/ribavirin ile kombinasyon halinde kullanıldığında CrCl < 50 mL/dak olan hastalar için ayrıca ribavirin Kısa Ürün Bilgisine bakınız (ayrıca bkz. Bölüm 5.2).

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Sofosbuvir, bir nükleotid ön ilaçtır. SOVALDI'nin oral uygulamasından sonra, sofosbuvir hızla absorbe edilir ve kapsamlı ilk geçişli hepatik ve bağırsak metabolizmasına tabi olur. Karboksilesteraz 1 gibi enzimlerle ve nükleotid kinazların katalize ettiği ardışık fosforilasyon adımlarıyla katalize olan hidrolitik ön ilaç yarılması, farmakolojik olarak etkin üridin nükleozid analog trifosfat oluşumuyla sonuçlanır. İlaçla ilgili materyal sistemik maruziyetinin

% 90'ından fazlasını oluşturan dolaşımdaki baskın inaktif metabolit olan GS-331007, aktif metabolitin oluşumuna paralel ve ardışık yolaklar ile oluşmaktadır. Ana sofosbuvir, ilaçla ilgili materyal sistemik maruziyetinin yaklaşık % 4'ünü oluşturur (bkz. Bölüm 5.2). Klinik farmakoloji çalışmalarında hem sofosbuvir hem de GS-331007 farmakokinetik analiz amacıyla izlenmiştir.

Sofosbuvir, ilaç taşıyıcı P-gp ve meme kanseri direnç proteininin (BCRP) substratıdır, ancak GS-331007 değildir.

Bağırsakta güçlü P-gp indükleyicileri olan tıbbi ürünler (karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifampisin ve sarı kantaron), sofosbuvir plazma konsantrasyonunu anlamlı bir şekilde düşürerek SOVALDI'nin terapötik etkisinde azalmaya neden olabilir, SOVALDI ile birlikte kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3). Bağırsakta orta güçlü P-gp indükleyicileri olan tıbbi ürünler (örn. modafinil, okskarbazepin ve rifapentin), sofosbuvir plazma konsantrasyonunu düşürerek SOVALDI'nin terapötik etkisinde azalmaya neden olabilir. SOVALDI ile bu tür tıbbi ürünlerin birlikte uygulanması önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4). SOVALDI'nin P-gp ve/veya BCRP'yi inhibe eden tıbbi ürünlerle birlikte uygulanması, GS-331007'nin plazma konsantrasyonunu yükseltmeden sofosbuvir plazma konsantrasyonunu artırabilir, buna bağlı olarak SOVALDI, P-gp ve/veya BCRP inhibitörleriyle birlikte uygulanabilir. Sofosbuvir ve GS-331007, P-gp ve BCRP'nin inhibitörleri değildir ve dolayısıyla bu taşıyıcıların substratları olan tıbbi ürünlerin maruziyetlerini artırmaları beklenmemektedir.

Sofosbuvirin intrasellüler metabolik aktivasyon yolağına, eş zamanlı tıbbi ürünlerin etkilenmesi muhtemel olmayan, genellikle düşük afiniteli ve yüksek kapasiteli hidrolaz ve nükleotid fosforilasyon yolakları aracılık eder (bkz. Bölüm 5.2).

Vitamin K antagonistleri ile tedavi edilen hastalar

Karaciğerde metabolize olan ilaçlar üzerinde DAA tedavisinin etkisi

Karaciğerde metabolize olan ilaçların farmakokinetiği (örneğin, kalsineurin inhibitörleri gibi immünosupresif ajanlar), HCV virüsünün temizlenmesiyle bağlantılı olarak DAA tedavisi süresince karaciğer fonksiyonlarındaki değişiklikten etkilenebilir.

Diğer etkileşimler:

SOVALDI'nin potansiyel eş zamanlı tıbbi ürünlerle birlikte kullanımı için ilaç etkileşim bilgileri, aşağıdaki Tablo 4'te özetlenmiştir (geometrik en küçük kareler ortalaması (GLSM) oranının % 90 güven aralığı (GA), önceden belirlenmiş eşdeğerlik sınırları dahilinde “↔â€�, üzerinde “↑â€� veya altındadır “↓â€�). Bu tablo geniş kapsamlı değildir.

Tablo 4: SOVALDI ve diğer tıbbi ürünler arasındaki etkileşimler

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün	İlaç düzeyleri üzerindeki etkileri. EAA, C, C için Ortalama Oran (% 90 güven aralığı)	SOVALDI ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler
ANALEPTİKLER
Modafinil	Etkileşim araştırılmamıştır. Beklenen: ↓ Sofosbuvir ↔ GS-331007 (P-gp'nin indüksiyonu)	SOVALDI'nin modafinil ile birlikte uygulanmasının sofosbuvir konsantrasyonunu düşürerek SOVALDI'nin terapötik etkisini azaltması beklenmektedir. Bu tür birlikte uygulama önerilmez.
ANTİARİTMİKLER
Amiodaron	AMIODARON VE	Amiodaronun sofosbuvir içeren bir rejimle birlikte
	SOFOSBUVIR	uygulanması ciddi semptomatik bradikardi ile
	KONSANTRASYONLARI	sonuçlanabilir.
	ÜZERINDEKI ETKISI	Sadece başka bir alternatifi yoksa kullanılmalıdır. Bu
	BILINMEMEKTEDIR.	tıbbi ürün SOVALDI ile birlikte uygulanırsa
		yakından izleme önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.4 ve
		4.8).
ANTİKOAGÜLANLAR
Vitamin K Antagonistleri	Etkileşim çalışılmamıştır.	Tüm K vitamini antagonistleriyle INR'nin yakın takibi tavsiye edilmektedir. Bunun nedeni, SOVALDI ile tedavi sırasında karaciğer fonksiyonunda değişikliklerin meydana gelmesidir.
ANTİKONVÜLSANLAR
Fenobarbital Fenitoin	Etkileşim araştırılmamıştır. Beklenen: ↓ Sofosbuvir ↔ GS-331007	SOVALDI, fenobarbital ve fenitoin ile birlikte kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).
	(P-gp'nin indüksiyonu)
Karbamazepin	Sofosbuvir ↓ C 0,52 (0,43, 0,62)	SOVALDI, karbamazepin ile birlikte kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).
	↓ AUC 0,52 (0,46, 0,59)
	C (NA)
	GS 331007
	↔ C 1,04 (0,97, 1,11)
	↔ AUC 0,99 (0,94, 1,04)
	C (NA)
	(P-gp'nin indüksiyonu)
Okskarbazepin	Etkileşim araştırılmamıştır. Beklenen: ↓ Sofosbuvir ↔ GS-331007 (P-gp'nin indüksiyonu)	SOVALDI'nin okskarbazepin ile birlikte uygulanmasının sofosbuvir konsantrasyonunu düşürerek SOVALDI'nin terapötik etkisini azaltması beklenmektedir. Bu tür birlikte uygulama önerilmez (bkz. Bölüm 4.4).
ANTİMİKOBAKTERİYELLER

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün	İlaç düzeyleri üzerindeki etkileri. EAA, C, C için Ortalama Oran (% 90 güven aralığı)	SOVALDI ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler
Rifampisin (600 mg tek doz)	Sofosbuvir ↓ C 0,23 (0,19 – 0,29) ↓ EAA 0,28 (0,24 – 0,32) C (NA)	SOVALDI, rifampisin ile birlikte kontraendikedir (bkz. Bölüm 4.3).
	GS-331007 ↔ C 1,23 (1,14 – 1,34) ↔ EAA 0,95 (0,88 – 1,03) C (NA)
	(P-gp'nin indüksiyonu)
Rifabutin	Sofosbuvir ↓ C 0,64 (0,53, 0,77)	Rifabutin ile birlikte kullanıldığında SOVALDI için doz ayarlaması gerekmez.
	↓ AUC 0,76 (0,3, 0,91)
	C (NA)
	GS 331007
	↔ C 1,15 (1,03, 1,27)
	↔ AUC 1,03 (0,95, 1,12)
	C (NA)
	(P-gp'nin indüksiyonu)
Rifapentin	Etkileşim araştırılmamıştır. Beklenen: ↓ Sofosbuvir ↔ GS-331007 (P-gp'nin indüksiyonu)	SOVALDI'nin rifapentin ile birlikte uygulanmasının sofosbuvir konsantrasyonunu düşürerek SOVALDI'nin terapötik etkisini azaltması beklenmektedir. Bu tür birlikte uygulama önerilmez (bkz. Bölüm 4.4).
BİTKİSEL TAKVİYELER
Sarı kantaron	Etkileşim araştırılmamıştır. Beklenen: ↓ Sofosbuvir ↔ GS-331007 (P-gp'nin indüksiyonu)	SOVALDI, sarı kantaron ile birlikte kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).
HCV ANTİVİRAL AJANLARI: HCV PROTEAZ İNHİBİTÖRLERİ
Boseprevir (BOC) Telaprevir (TPV)	Etkileşim araştırılmamıştır. Beklenen: ↑ Sofosbuvir (TPV) ↔ Sofosbuvir (BOC) ↔ GS-331007 (TPV veya BOC)	SOVALDI'nin boseprevir veya telaprevir ile birlikte uygulanmasına ilişkin olarak hiçbir ilaç-ilaç etkileşimi verisi yoktur.

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün	İlaç düzeyleri üzerindeki etkileri. EAA, C, C için Ortalama Oran (% 90 güven aralığı)	SOVALDI ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler
NARKOTİK ANALJEZİKLER
Metadon (Metadon idame tedavisi (30 - 130 mg/günlük))	R-metadon ↔ C 0,99 (0,85 – 1,16) ↔ EAA 1,01 (0,85 – 1,21) ↔ C 0,94 (0,77 – 1,14)	Sofosbuvir ile metadon eş zamanlı kullanıldığında sofosbuvir veya metadon için doz ayarlaması gerekli değildir.
	S-metadon ↔ C 0,95 (0,79 – 1,13) ↔ EAA 0,95 (0,77 – 1,17) ↔ C 0,95 (0,74 – 1,22)
	Sofosbuvir ↓ C 0,95 (0,68 – 1,33) ↑ EAA 1,30 (1,00 – 1,69) C (NA)
	GS-331007 ↓ C 0,73 (0,65 – 0,83) ↔ EAA 1,04 (0,89 – 1,22) C (NA)
İMMÜNOSÜPRESANLAR
Siklosporin (600 mg tek doz)	Siklosporin ↔ C 1,06 (0,94 – 1,18) ↔ EAA 0,98 (0,85 – 1,14) C (NA)	Birlikte uygulamasının başlangıcında sofosbuvir veya siklosporin için doz ayarlaması gerekli değildir. Daha sonra yakından izleme ve muhtemelen siklosporin için doz ayarlaması gerekebilir.
	Sofosbuvir ↑ C 2,54 (1,87 – 3,45) ↑ EAA 4,53 (3,26 – 6,30) C (NA)
	GS-331007 ↓ C 0,60 (0,53 – 0,69) ↔ EAA 1,04 (0,90 – 1,20) C (NA)
Takrolimus (5 mg tek doz)	Takrolimus ↓ C 0,73 (0,59 – 0,90) ↔ EAA 1,09 (0,84 – 1,40) C (NA)	Birlikte uygulamasının başlangıcında sofosbuvir ile takrolimus eş zamanlı kullanıldığında sofosbuvir veya takrolimus için doz ayarlaması gerekli değildir. Daha sonra yakından izleme ve muhtemelen takrolimus için doz ayarlaması gerekebilir.
	Sofosbuvir ↓ C 0,97 (0,65 – 1,43) ↑ EAA 1,13 (0,81 – 1,57) C (NA)
	GS-331007 ↔ C 0,97 (0,83 – 1,14) ↔ EAA 1,00 (0,87 – 1,13) C (NA)
		lge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys
HIV ANTİVİRAL AJANLARI: REVERS TRANSKRİPTAZ İNHİBİTÖRLERİ

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün	İlaç düzeyleri üzerindeki etkileri. EAA, C, C için Ortalama Oran (% 90 güven aralığı)	SOVALDI ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler
Efavirenz (Günde bir kez 600 mg)	Efavirenz ↔ C 0,95 (0,85 – 1,06) ↔ EAA 0,96 (0,91 – 1,03) ↔ C 0,96 (0,93 – 0,98) Sofosbuvir ↓ C 0,81 (0,60 – 1,10) ↔ EAA 0,94 (0,76 – 1,16) C (NA) GS-331007 ↓ C 0,77 (0,70 – 0,84) ↔ EAA 0,84 (0,76 – 0,92) C (NA)	Sofosbuvir ile efavirenz eş zamanlı kullanıldığında sofosbuvir veya efavirenz için doz ayarlaması gerekli değildir.
Emtrisitabin (Günde bir kez 200 mg)	Emtrisitabin ↔ C 0,97 (0,88 – 1,07) ↔ EAA 0,99 (0,94 – 1,05) ↔ C 1,04 (0,98 – 1,11) Sofosbuvir ↓ C 0,81 (0,60 – 1,10) ↔ EAA 0,94 (0,76 – 1,16) C (NA) GS-331007 ↓ C 0,77 (0,70 – 0,84) ↔ EAA 0,84 (0,76 – 0,92) C (NA)	Sofosbuvir ile emtrisitabin eş zamanlı kullanıldığında sofosbuvir veya emtrisitabin için doz ayarlaması gerekli değildir.
Tenofovir disoproksil (Günde bir kez 245 mg)	Tenofovir ↑ C 1,25 (1,08 – 1,45) ↔ EAA 0,98 (0,91 – 1,05) ↔ C 0,99 (0,91 – 1,07) Sofosbuvir ↓ C 0,81 (0,60 – 1,10) ↔ EAA 0,94 (0,76 – 1,16) C (NA) GS-331007 ↓ C 0,77 (0,70 – 0,84) ↔ EAA 0,84 (0,76 – 0,92) C (NA)	Sofosbuvir ile tenofovir disoproksil eş zamanlı kullanıldığında sofosbuvir veya tenofovir disoproksil için doz ayarlaması gerekli değildir.

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün	İlaç düzeyleri üzerindeki etkileri. EAA, C, C için Ortalama Oran (% 90 güven aralığı)	SOVALDI ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler
Rilpivirin (günde bir kez 25 mg)	Rilpivirin ↔ C 1,05 (0,97 – 1,15) ↔ EAA 1,06 (1,02 – 1,09) ↔ C 0,99 (0,94 – 1,04) Sofosbuvir ↑ C 1,21 (0,90 – 1,62) ↔ EAA 1,09 (0,94 – 1,27) C (NA) GS-331007 ↔ C 1,06 (0,99 – 1,14) ↔ EAA 1,01 (0,97 – 1,04) C (NA)	Sofosbuvir ile rilpivirin eş zamanlı kullanıldığında sofosbuvir veya rilpivirin için doz ayarlaması gerekli değildir.
HIV ANTİVİRAL AJANLARI: HIV PROTEAZ İNHİBİTÖRLERİ
Ritonavir takviyeli darunavir (günde bir kez 800/100 mg)	Darunavir ↔ C 0,97 (0,94 – 1,01) ↔ EAA 0,97 (0,94 – 1,00) ↔ C 0,86 (0,78 – 0,96) Sofosbuvir ↑ C 1,45 (1,10 – 1,92) ↑ EAA 1,34 (1,12 – 1,59) C (NA) GS-331007 ↔ C 0,97 (0,90 – 1,05) ↔ EAA 1,24 (1,18 – 1,30) C (NA)	Sofosbuvir ile darunavir eş zamanlı kullanıldığında sofosbuvir veya darunavir (ritonavir takviyeli) için doz ayarlaması gerekli değildir.
HIV ANTİVİRAL AJANLARI: İNTEGRAZ İNHİBİTÖRLERİ
Raltegravir (günde iki kez 400 mg)	Raltegravir ↓ C 0,57 (0,44 – 0,75) ↓ EAA 0,73 (0,59 – 0,91) ↔ C 0,95 (0,81 – 1,12) Sofosbuvir ↔ C 0,87 (0,71 – 1,08) ↔ EAA 0,95 (0,82 – 1,09) C (NA) GS-331007 ↔ C 1,09 (0,99 – 1,20) ↔ EAA 1,03 (0,97 – 1,08) C (NA)	Sofosbuvir ile raltegravir eş zamanlı kullanıldığında sofosbuvir veya raltegravir için doz ayarlaması gerekli değildir.
ORAL KONTRASEPTİFLER

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün	İlaç düzeyleri üzerindeki etkileri. EAA, C, C için Ortalama Oran (% 90 güven aralığı)	SOVALDI ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler
Norgestimat/etinil estradiol	Norgestromin ↔ C 1,06 (0,93 – 1,22) ↔ EAA 1,05 (0,92 – 1,20) C (NA) Norgestrel ↔ C 1,18 (0,99 – 1,41) ↔ EAA 1,19 (0,98 – 1,44) C (NA) Etinil estradiol ↔ C 1,14 (0,96 – 1,36) ↔ EAA 1,08 (0,93 – 1,25) C (NA)	Sofosbuvir ile norgestimat/etinil estradiol eş zamanlı kullanıldığında norgestimat/ etinil estradiol için doz ayarlaması gerekli değildir.

NA = yok/uygulanamaz

Birlikte uygulanan ilaç farmakokinetiğinin sofosbuvir ile/sofosbuvir olmadan ortalama oranı (% 90 CI) ve sofosbuvir ile GS-331007'nin birlikte uygulanan ilaçla birlikte/birlikte uygulanan ilaç olmadan ortalama oranı.

Etki yok = 1

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: B

PEG ve/veya ribavirin ile kombinasyon halinde kullanıldığında gebelik kategorisi: X

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Ribavirin veya peginterferon alfa/ribavirin ile kombinasyon halinde SOVALDI kullanıldığında, kadın hastalarda ve erkek hastaların kadın partnerlerinde gebelikten kaçınmak için azami özen gösterilmelidir. Ribavirine maruz bırakılan tüm hayvan türlerinde önemli teratojenik ve/veya embriyosidal etkiler görülmüştür (bkz. Bölüm 4.4). Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınların ve erkek partnerlerinin tedavi sırasında ve tedavinin sonlandırılmasının ardından bir süre için ribavirin Kısa Ürün Bilgisinde önerildiği şekilde etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmaları gerekir. Ek bilgi için ribavirin Kısa Ürün Bilgisine bakınız.

Gebelik dönemi

Sofosbuvirin gebelerde kullanımına ilişkin veri yoktur veya sınırlı miktarda (300'den az gebelik sonucu) veri vardır.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, üreme toksisitesi ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir.Sıçanlarda ve tavşanlarda test edilen en yüksek dozlarda fetal gelişim üzerinde hiçbir etki gözlemlenmemiştir. Ancak, önerilen klinik dozda insanlardaki maruziyete göre sıçanlarda sofosbuvir için elde edilen maruziyet marjlarını tam olarak tahmin etmek mümkün olmamıştır (bkz. Bölüm 5.3).

Önleyici bir tedbir olarak, gebelik sırasında SOVALDI kullanımından kaçınılması tercih edilir.

Ancak sofosbuvir ile birlikte ribavirin uygulanırsa, gebelik sırasında ribavirin kullanımıyla ilgili kontrendikasyonlar geçerlidir (ayrıca bkz. ribavirin Kısa Ürün Bilgisi).

Laktasyon dönemi

Sofosbuvir ve metabolitlerinin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.

Hayvanlarda mevcut farmakokinetik veriler, dolaşımdaki başlıca metabolitlerin süte geçtiğini göstermiştir (ayrıntılar için bkz. Bölüm 5.3).

Yenidoğanlar/bebekler üzerindeki risk göz ardı edilemez. Bu yüzden, SOVALDI emzirme sırasında kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

SOVALDI'nin fertilite üzerindeki etkisine ilişkin insan verileri bulunmamaktadır. Hayvan çalışmaları, fertilite üzerinde zararlı etkileri olduğunu göstermemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

SOVALDI araç ve makine kullanma yetisi üzerinde orta düzeyde etkilidir. Hastalar; peginterferon alfa ve ribavirin ile kombinasyon halinde sofosbuvir tedavisi sırasında yorgunluk, dikkat bozukluğu, baş dönmesi ve bulanık görmenin rapor edildiği konusunda bilgilendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

4.8. İstenmeyen etkiler

Yetişkinlerde güvenlilik profilinin özeti

Advers reaksiyonların değerlendirilmesi, beş Faz 3 klinik çalışmadan (kontrollü ve kontrolsüz) elde edilen havuzlanmış verileri temel alır.

SOVALDI peginterferon ile veya peginterferon olmadan, ribavirin ile kombinasyon halinde incelenmiştir. Bu bağlamda sofosbuvire özgü advers ilaç reaksiyonları tanımlanmamıştır. Sofosbuvir ve ribavirin veya sofosbuvir, ribavirin ve peginterferon alfa alan hastalarda meydana gelen en yaygın advers ilaç reaksiyonları yorgunluk, baş ağrısı, bulantı ve uykusuzluktur.

Advers reaksiyonların tablo halindeki özeti

Ribavirinle veya peginterferon alfa ve ribavirinle kombinasyon halinde sofosbuvir ile ilgili olarak aşağıdaki advers ilaç reaksiyonları tanımlanmıştır (Tablo 5). Advers reaksiyonlar vücut sistem organ sınıfı ve sıklığa göre aşağıda listelenmektedir. Sıklıklar aşağıdaki gibi tanımlanmaktadır: çok yaygın (≥ 1/10), yaygın (≥ 1/100 ila < 1/10), yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100), seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000), çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Tablo 5: Ribavirinle veya peginterferon alfa ve ribavirinle kombinasyon halinde sofosbuvir ile ilgili olarak tanımlanan advers ilaç reaksiyonları

Sıklık	SOF + RBV	SOF + PEG + RBV
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar:
Yaygın	nazofarenjit
Kan ve lenf sistemi hastalıkları:
Çok yaygın	hemoglobinde düşüş	anemi, nötropeni, lenfosit sayımında düşüş, trombosit sayımında düşüş
Yaygın	anemi
Metabolizma ve beslenme hastalıkları:
Çok yaygın		iştahta azalma
Yaygın		kilo kaybı
Psikiyatrik hastalıklar:
Çok yaygın	uykusuzluk	uykusuzluk
Yaygın	depresyon	depresyon, anksiyete, ajitasyon
Sinir sistemi hastalıkları:
Çok yaygın	baş ağrısı	baş dönmesi, baş ağrısı
Yaygın	dikkat bozukluğu	migren, bellek zayıflığı, dikkat bozukluğu
Göz hastalıkları:
Yaygın		bulanık görme
Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar:
Çok yaygın		dispne, öksürük
Yaygın	dispne, efor dispnesi, öksürük	efor dispnesi
Gastrointestinal hastalıklar:
Çok yaygın	bulantı	ishal, bulantı, kusma
Yaygın	karında rahatsızlık, kabızlık, dispepsi	kabızlık, ağız kuruluğu, gastroözofageal reflü
Hepatobiliyer hastalıklar:
Çok yaygın	kan bilirubininde artış	kan bilirubininde artış
Deri ve deri altı doku hastalıkları:
Çok yaygın		döküntü, pruritus
Yaygın	alopesi, kuru cilt, pruritus	alopesi, kuru cilt
Kas iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları:
Çok yaygın		artralji, miyalji
Yaygın	artralji, sırt ağrısı, kas spazmları, miyalji	sırt ağrısı, kas spazmları
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:
Çok yaygın	yorgunluk, sinirlilik	ürperme, yorgunluk, grip benzeri hastalık, sinirlilik, ağrı, pireksi
Yaygın	pireksi, asteni	göğüs ağrısı, asteni

a. SOF = sofosbuvir; b. RBV = ribavirin; c. PEG = peginterferon alfa.

Seçilen advers reaksiyonların tanımlanması

Kardiyak aritmiler

Sofosbuvir içeren tedavi rejimleri, kalp hızını düşüren başka tıbbi ürünlerle ve/veya amiodaron ile kombinasyon halinde kullanıldığında, şiddetli bradikardi ve kalp bloğu vakaları gözlemlenmiştir (bakınız Bölüm 4.4 ve 4.5).

Deri Hastalıkları

Sıklık bilinmiyor: Stevens-Johnson sendromu

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

HIV/HCV koenfeksiyonu

HCV/HIV koenfeksiyonlu yetişkin hastalarda sofosbuvir ve ribavirinin güvenlilik profili, Faz 3 klinik çalışmalarda sofosbuvir ve ribavirin ile tedavi edilen monoenfekte HCV'li hastalarda gözlemlenenle benzer niteliktedir (bkz. Bölüm 5.1).

Karaciğer transplantasyonu bekleyen hastalar

HCV enfeksiyonlu hastalarda karaciğer transplantasyonundan önce sofosbuvir ve ribavirinin güvenlilik profili, Faz 3 klinik çalışmalarda sofosbuvir ve ribavirin ile tedavi edilen hastalarda gözlemlenenle benzer niteliktedir (bkz. Bölüm 5.1).

Böbrek yetmezliği olan hastalar

Ledipasvir ile sabit doz kombinasyonunda sofosbuvir, açık etiketli bir çalışmada şiddetli böbrek yetmezliği ve genotip 1 KHC'li 18 hastaya 12 hafta uygulanmıştır (Çalışma 0154). Ledipasvir veya velpatasvir ile sabit doz kombinasyonunda sofosbuvirin güvenliliği diyaliz gerektiren SEBH'li 154 hastada çalışılmıştır (Çalışma 4062 ve Çalışma 4063). Bu durumda, sofosbuvir metaboliti GS-331007 maruziyeti, klinik öncesi çalışmalarda gözlemlenen advers reaksiyonların düzeyini geçmiş, 20 kat artmıştır. Bu sınırlı klinik güvenlilik veri serisinde, yan etki oranı ve ölümler, SEBH hastalarında beklenilenden açıkça daha fazla yükselmemiştir.

Karaciğer transplantasyonu yapılan yetişkinler

Kronik hepatit C olan karaciğer transplantasyonu yapılan yetişkinlerde sofosbuvir ve ribavirinin güvenlilik profili, Faz 3 klinik çalışmalarda sofosbuvir ve ribavirin ile tedavi edilen hastalarda gözlemlenenle benzer niteliktedir (bkz. Bölüm 5.1). Çalışma 0126'da, tedavi süresince hemoglobindeki düşüş, hemoglobinde < 10 g/dL'ye kadar düşüş yaşanma oranı

% 32,5 (13/40 hasta) ile çok yaygındır; bunlardan 1'inde < 8,5 g/dL'ye kadar düşüş olmuştur. 8 hasta (% 20) epoetin ve/veya bir kan ürünü almıştır. 5 hastada (% 12,5) advers olay nedeniyle çalışma ilacı erken bırakılmış, değiştirilmiş veya kesilmiştir.

Pediyatrik popülasyon

SOVALDI'nin12 yaşından 18 yaşına kadar olan adölesanlarda güvenliliği ve etkililiği, açık etiketli bir Faz 2 klinik çalışmasında 12 hafta (genotip 2 hastalar) SOVALDI ve ribavirin ve 24 hafta süreyle (genotip 3 hastaları) SOVALDI ile tedavi edilen 52 hastadan elde edilen verilere dayanmaktadır. Gözlenen advers reaksiyonlar, yetişkinlerin yer aldığı SOVALDI ve ribavirin klinik çalışmalarında gözlenenler ile tutarlı bulunmuştur (bakınız Tablo 5).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporların yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta:tufam@titck.gov.tr; tel: 0800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Sofosbuvirin belgelenen en yüksek dozu, 59 sağlıklı gönüllüye uygulanan tek bir supraterapötik sofosbuvir 1.200 mg dozudur. Söz konusu çalışmada bu doz düzeyinde olumsuz bir etki gözlenmemiştir ve advers reaksiyonlar, sıklık ve şiddet açısından plasebo ve sofosbuvir 400 mg tedavi gruplarında raporlananlara benzer niteliktedir. Daha yüksek dozların etkileri bilinmemektedir.

SOVALDI'nin doz aşımı için belirli bir antidot bulunmamaktadır. Doz aşımı meydana gelirse, toksisite kanıtı için hastanın izlenmesi gerekir. SOVALDI ile doz aşımı tedavisi, hastanın klinik durumunun gözlenmesinin yanı sıra yaşamsal bulguların izlenmesini de içeren genel destekleyici önlemlerden oluşmaktadır. Hemodiyaliz, dolaşımdaki baskın metabolit olan GS-331007'yi etkili bir şekilde ortadan kaldırabilir (% 53'lük bir ekstraksiyon oranıyla). 4 saatlik hemodiyaliz seansı, uygulanan dozun % 18'ini ortadan kaldırmıştır.

Ağız Kanseri Ağız kanserinin en yaygın türleri, dudak, dil, dişetidir. Nadiren yanak içi veya damak bölgelerini de içine alır.

Doğum Sonrası Depresyonu Doğum sonrası depresyonu, doğumdan sonra her on kadından biri tarafından tecrübe edilen stresli bir durumdur.