4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

SPİNRAZA, 5q Spinal Musküler Atrofi tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

SPİNRAZA tedavisi sadece spinal müsküler atrofi (SMA) tedavisinin yönetiminde tecrübeli bir

doktor tarafından başlatılmalıdır.

Tedavi kararı, SPİNRAZA ile tedavinin potansiyel risklerine karşılık tedavinin birey için beklenen faydalarının bir uzman tarafından bireye özgü değerlendirmesine dayanmalıdır. SPİNRAZA'nın çalışılmadığı doğumda şiddetli hipotonisi ve solunum yetmezliği olan hastalar, ciddi SMN protein eksikliği nedeniyle klinik olarak anlamlı bir fayda sağlamayabilir.

Pozoloji:

SPİNRAZA, lomber ponksiyon ile intratekal kullanım içindir. Önerilen doz her uygulama için 12 mg (5 ml)'dır.

SPİNRAZA tedavisi, teşhisten sonra mümkün olan en erken sürede 0, 14, 28 ve 63. günlerdeki

4 yükleme dozuyla başlatılmalıdır. Bunun sonrasında, her 4 ayda bir idame dozu uygulanmalıdır.

Tedavinin süresi

Bu tıbbi ürünün uzun süreli etkililiği ile ilgili bilgi mevcut değildir. Tedavinin sürdürülmesi ihtiyacı düzenli olarak gözden geçirilmeli ve hastanın klinik durumuna ve tedaviye yanıtına bağlı olarak bireysel olarak değerlendirilmelidir.

Kaçırılan ve geciken dozlar

Eğer bir yükleme dozu kaçırıldı veya geciktiyse; SPİNRAZA, dozlar arasında en az 14 gün olacak şekilde mümkün olan en kısa sürede uygulanmalı ve reçete edilen sıklıkta dozlamaya devam edilmelidir. Eğer bir idame dozu kaçırıldı veya geciktiyse; SPİNRAZA, mümkün olan en kısa sürede uygulanmalı ve her 4 ayda bir dozlamaya devam edilmelidir.

Uygulama şekli:

Tedavi, lomber ponksiyon uygulamalarında deneyimli sağlık meslek mensupları tarafından uygulanmalıdır.

SPİNRAZA, spinal anestezi iğnesi kullanılarak 1 ila 3 dakika boyunca intratekal bolus enjeksiyon ile uygulanır. Enjeksiyon, cildin enfeksiyon veya inflamasyon belirtileri olan bölgelerine yapılmamalıdır. SPİNRAZA uygulamasından önce enjekte edilecek SPİNRAZA hacmine eşdeğer hacimde boyun omurilik sıvısının (BOS) alınması önerilmektedir.

SPİNRAZA uygulaması için hastanın klinik durumuna göre sedasyon gerekebilir. Özellikle daha küçük hastalarda ve skolyozlu hastalarda ultrason (veya diğer görüntüleme teknikleri) rehberliğinde, SPİNRAZA'nın intratekal uygulaması düşünülebilir. SPİNRAZA'nın hazırlanmasında ve uygulanmasında aseptik teknikler kullanılmalıdır; kullanım talimatları için bkz. bölüm 6.6.

Özel popülasyonlara ilişkin bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

SPİNRAZA, böbrek yetmezliği olan hastalarda çalışılmamıştır. Böbrek yetmezliği olan hastalarda güvenlilik ve etkililiği saptanmamıştır ve bu hastalar yakından takip edilmelidir.

Karaciğer yetmezliği:

SPİNRAZA, karaciğer yetmezliği olan hastalarda çalışılmamıştır. SPİNRAZA, karaciğerde sitokrom P450 enzim sistemi ile metabolize edilmez, bu nedenle karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması yapılması gerekli değildir (bkz. bölüm 4.5 ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklar için ayrı bir doz ayarlaması yoktur.

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş üstündeki hastalarda veri bulunmamaktadır.

4.3. Kontrendikasyonlar

Her 5 ml flakon, 12 mg nusinersene eşdeğer nusinersen sodyum içerir. Her ml 2,4 mg nusinersen içerir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Lomber ponksiyon prosedürü

Lomber ponksiyon prosedürünün bir parçası olarak advers reaksiyonların ortaya çıkma riski vardır (örneğin; baş ağrısı, sırt ağrısı, kusma. bkz. bölüm 4.8). Bu uygulama yönteminin potansiyel zorlukları çok küçük hastalarda ve skolyozu olanlarda görülmektedir. SPİNRAZA'nın intratekal uygulamasına yardımcı olmak için ultrason veya diğer görüntüleme tekniklerinin kullanımı doktorun takdirine bağlı olarak düşünülebilir.

Trombositopeni ve koagülasyon anomalileri

Subkütan veya intravenöz olarak uygulanan diğer antisens oligonükleotidlerin uygulanmasından sonra akut ciddi trombositopeni dahil trombositopeni ve koagülasyon anomalileri gözlenmiştir. Eğer klinik olarak gerekliyse, SPİNRAZA uygulamasından önce platelet ve koagülasyon laboratuvar testlerinin yapılması önerilmektedir.

Renal toksisite

Subkütan ve intravenöz uygulanan diğer antisens oligonükleotidlerin uygulanmasından sonra

renal toksisite gözlenmiştir. Eğer klinik olarak gerekliyse, idrar protein testlerinin (tercihen sabah ilk idrar örneği kullanılarak) yapılması önerilmektedir. İdrar proteinin inatçı artışı için

ileri değerlendirmeler düşünülmelidir.

Hidrosefali:

Pazarlama sonrası raporlarda menenjit veya nusinersen ile tedavi edilen hastalarda kanama ile ilişkili olmayan komunikan hidrosefali bildirilmiştir. Bazı hastalar ventriküloperitoneal şant ile implante edildi. Bilinç kaybı olan hastalarda, hidrosefali için bir değerlendirme düşünülmelidir. Ventriküloperitoneal şantı olan hastalarda nusinersen tedavisinin yararları ve riskleri halen bilinmemektedir ve tedavinin sürdürülmesi dikkatle değerlendirilmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır. İn vitro çalışmalar, nusinersenin CYP450 aracılı metabolizmanın indükleyicisi ya da inhibitörü olmadığını göstermiştir. İn vitro çalışmalar, plazma proteinlerine bağlanmak için yarışma ya da taşıyıcılarla yarışma veya inhibisyonu nedeniyle nusinersen ile etkileşme olasılığının düşük olduğunu göstermiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır. Pediyatrik popülasyon:‌

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: B

Hayvanlardaki toksisite çalışmalarında; üreme organları, erkek veya dişi fertilitesi veya embriyo-fetal gelişim üzerine hiçbir etki gözlenmemiştir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

SPİNRAZA için, gebeliklerde maruz kalmaya iliskin klinik veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalısmalar, gebelik / embriyonal / fetal gelisim / doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir (bkz. kısım 5.3).

Gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.

Gebelik dönemi:

SPİNRAZA'nın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yetersiz/sınırlı veri mevcuttur.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, üreme toksisitesi ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir. (bkz. bölüm 5.3).

Tedbir amaçlı olarak, gebelik süresince SPİNRAZA kullanımından kaçınılması daha uygundur.

Laktasyon dönemi:

Nusinersen veya metabolitlerin'in insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Yenidoğan/ infant açısından bir risk olduğu göz ardı edilemez. Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da SPİNRAZA tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişki karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve SPİNRAZA tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite:

Hayvanlardaki toksisite çalışmalarında, erkek ya da dişi fertilitesi üzerine herhangi bir etki gözlenmemiştir (bkz. bölüm 5.3). İnsan fertilitesi üzerine potansiyel etkileri hakkında veri yoktur.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

SPİNRAZA'nın araç ve makine kullanımı üzerine etkisi yoktur ya da önemsizdir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

SPİNRAZA'nın güvenlilik değerlendirmesi, SMA'lı yenidoğanlarda ve çocuklarda (CS7) bir Faz 2 çalışmasına ve SMA genetik tanısı almış pre-semptomatik yenidoğanlar (CS5) ve SMA'lı yenidoğanlarda ve çocuklarda dahil açık etiketli çalışmalar ile birlikte SMA'lı yenidoğan (CS3B) ve çocuklarla (CS4) yapılan iki Faz 3 klinik çalışmaya dayanmaktadır. CS11 çalışması, infantilleri ve CS3B, CS4 ve CS12 çalışmalarını tamamlamış olanlar da dahil olmak üzere geç başlangıçlı hastaları kaydetmiştir. En fazla 5 yıla kadar SPİNRAZA alan 346 hastanın 258 tanesi en az 1 yıl tedavi görmüştür.

Advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi

İstenmeyen etkiler, Tablo 2'de MedDRA Sistem Organ Sınıfı ve sıklık kategorilerine göre listelenmiştir. Sıklıklar tüm dereceleri temel almaktadır ve istenmeyen etkiler aşağıdaki sıklık derecesine göre listelenmiştir:

Çok yaygın (≥ 1/10); yaygın (≥ 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (≥ 1/1.000 ila < 1/100);

seyrek (≥ 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000); bilinmeyen (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Tablo 1: CS4 (geç başlangıçlı SMA) çalışmasında, SPİNRAZA ile tedavi edilen hastalarda sham kontrol grubuna göre %5 daha yüksek olan lomber ponksiyon prosedürü ile ilişkili advers reaksiyon insidans oranları

MedDRA Sistem Organ Sınıfı	MedDRA tercih edilen terim	SPİNRAZA Sıklık Kategorisi, n=84
Sinir sistemi hastalıkları	Baş ağrısı*	Çok yaygın
Gastrointestinal hastalıklar	Kusma*	Çok yaygın
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları	Sırt Ağrısı*	Çok yaygın

Pazarlama sonrası deneyim

Spinraza'nın onay sonrası kullanımı sırasında advers reaksiyonlar tespit edilmiştir. Lomber ponksiyon prosedürü ile Spinraza uygulanan hastalar arasında, menenjit gibi ciddi enfeksiyonlar gözlenmiştir. Komunikan hidrosefali, aseptik menenjit ve aşırı duyarlılık (örneğin anjiyoödem, ürtiker ve döküntü) da rapor edilmiştir. Bu reaksiyonların sıklığı, reaksiyonlar pazarlama sonrası verilerden raporlandığı için bilinmemektedir.

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımlanması

Lomber ponksiyon ile SPİNRAZA uygulamasıyla ilişkili advers reaksiyonlar gözlenmiştir. Bunların büyük bir kısmı prosedürden sonraki 72 saat içinde rapor edilmiştir. Bu olayların insidansı ve şiddeti, lomber ponksiyon ile meydana gelmesi beklenen olaylarla uyumluydu. SPİNRAZA'nın klinik çalışmalarında, ciddi enfeksiyonlar gibi lomber ponksiyonun hiçbir ciddi komplikasyonu gözlenmemiştir.

SPİNRAZA'ya maruz kalan yenidoğan popülasyonunda, lomber ponksiyonla yaygın bir şekilde ilişkili olan bazı advers olaylar (örn., baş ağrısı ve sırt ağrısı) bu yaş grubunun sınırlı sözlü iletişimi nedeniyle değerlendirilememiştir.

İmmunojenesite

Nusinersene immunojenik yanıtı, anti-ilaç antikorları (ADA) için başlangıç plazma örnekleri ve başlangıç sonrası plazma örnekleri bulunan 346 hastada belirlenmiştir. Genel olarak, 4 tanesi geçici, 5 tanesi kalıcı ve 6 hastada ise veri kesilmesi sırasında geçici veya kalıcı olarak sınıflandırılamamış şekilde 15 hasta (%4) genelde ADA pozitif olarak sınıflandırılarak ADA insidansı düşüktür. ADA'lı hstaların sayısı düşük olduğu için immunojenesitenin güvenlik üzerindeki etkisi resmi olarak analiz edilememiştir. Oysaki, tedavi ile ortaya çıkan ADA-pozitif durumlar için tekil veriler gözden geçirilmiştir ve ilgilenilen hiçbir AE tanımlanmamıştır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonların raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalarda, advers reaksiyonlar ile ilişkili hiçbir doz aşımı bildirilmemiştir.

Doz aşımı durumunda, bir sağlık profesyoneline danışılması ve hastanın klinik durumunun yakından izlenmesini kapsayan destekleyici tıbbi bakım sağlanmalıdır.

Eğer flakon açılmamışsa ve çözelti kullanılmamışsa, tekrar buzdolabına koyulmalıdır (bkz. BölümSaklamaya yönelik özel tedbirler tedbirler)

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.

Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.